Газета «Новости медицины и фармации» 4 (354) 2011

Активацию центральных механизмов регуляции вызывают повышение или снижение артериального давления, общие изменения газового состава крови (гипоксия, гипероксия, гиперкапния), а также воздействия на организм человека различных физических и эмоциональных факторов (изменение температуры окружающей среды, болевое воздействие, страх, стресс и т.п.).

Изменение системного АД приводит к активации барорецепторов, расположенных в синокаротидной зоне и в дуге аорты. Сами рецепторы представляют собой механорецепторы, реагирующие на изменение АД по степени растяжения эластичных стенок артерий [16].

Импульсы, генерируемые барорецепторами каротидного синуса, проходят по нервам Геринга, которые затем присоединяются к языкоглоточному нерву перед входом в центральную нервную систему. Афферентные волокна от аортальных барорецепторов идут в центральную нервную систему в составе блуждающих нервов. Центральные регулирующие структуры находятся в продолговатом мозге — так называемом сосудодвигательном центре, а также в высшем корковом центре вегетативной регуляции — гипоталамусе. Именно там проходят процессы, которые фактически приводят к интеграции сенсорной информации и превращению ее в соответствующие симпатические и парасимпатические реакции. Результирующая сосудистая реакция на повышение системного АД характеризуется снижением тонуса симпатической нервной системы, на снижение АД — повышением тонуса симпатического отдела автономной нервной системы с развитием соответствующей по направленности сосудистой реакции — вазоконстрикции или вазодилатации. В их формировании принимают участие не только центры вегетативной нервной системы, но и рецепторы, проводящие пути и центральные чувствительные анализаторы, воспринимающие первичную информацию и передающие ее в гипоталамус, где и формируется вторичный сосудистый ответ [16].

Сосудистые реакции в результате реализации неврогенного механизма регуляции кровообращения имеют адаптивный характер. При длительном воздействии на указанные рецепторы, например постоянном повышении системного АД, в результате истощения или адаптации, артериальный барорецепторный рефлекс не может выполнять роль механизма долговременной регуляции величины АД.

Гуморальная регуляция сосудистого тонуса осуществляется путем выделения в кровь вазоактивных веществ, обладающих сосудосуживающим или сосудорасширяющим свойством. К сосудосуживающим веществам относятся гормоны мозгового вещества надпочечников — адреналин и норадреналин, а также задней доли гипофиза — вазопрессин. Адреналин и норадреналин сужают артерии и артериолы кожи, органов брюшной полости и легких, а вазопрессин действует преимущественно на артериолы и капилляры. Кроме того, гуморальным сосудосуживающими факторами являются серотонин, продуцируемый в слизистой оболочке кишечника и некоторых участках головного мозга, и ренин, продуцируемый в почках. К сосудорасширяющим веществам относятся медуллин, ряд простагландинов, брадикинин, ацетилхолин, гистамин и ряд других веществ [19, 28].

Важное значение имеют локальные механизмы регуляции тонуса различных сегментов артериального сосудистого русла. Все отделы артериальной сосудистой системы в покое обладают определенным базальным тонусом, являющимся собственным свойством гладкомышечных клеток сосудистой стенки. При изменении локального метаболизма или величины внутрипросветного давления активируются локальные механизмы компенсации, что приводит к развитию вазодилататорных или вазоконстрикторных реакций — в зависимости от направленности исходного воздействия.

К активации метаболического механизма компенсации приводят локальные изменения метаболизма, который реализуются в виде изменения артериолярного тонуса. Артериолы, регулирующие кровоток через данный орган, сами находятся в тканях этого органа. Таким образом, гладкая мускулатура артериол подвергается влиянию химического состава интерстициальной жидкости органа, который они снабжают. Концентрация различных веществ в интерстициальной жидкости отражает баланс между метаболической активностью ткани и ее крово­снабжением [16].

Практически во всех сосудистых зонах недостаток кислорода снижает тонус артериол и вызывает расширение сосудов, в то время как высокое содержание О2 влечет за собой их сужение. Многие вещества, помимо кислорода, присутствующие в тканях, могут воздействовать на тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Например, увеличение скорости метаболизма в скелетной мышце при физической нагрузке приводит не только к снижению уровня кислорода в ткани, но и к повышению содержания СО2, Н+ и К. Во время физической нагрузки возрастает и осмолярность мышечной ткани. Все эти изменения химического состава крови приводят к расширению артериол. Кроме того, при повышении метаболической активности или снижении содержания кислорода из клеток многих тканей может высвобождаться аденозин — чрезвычайно активный сосудорасширяющий агент [19].

Важным локальным регуляторным звеном являются эндотелиальные клетки, которые покрывают всю внутреннюю поверхность сердечно-сосудистой системы. Эндотелиальные клетки продуцируют ряд факторов, влияющих на гладкомышечные клетки сосудистой стенки и вызывающих развитие разнонаправленных сосудистых реакций. Снижение тонуса гладкомышечных клеток вызывает эндотелиальный фактор релаксации — оксид азота (NO). Он образуется в эндотелиальных клетках из L-аргинина под действием эндотелиальной NO-синтазы, которая активируется при увеличении концентрации внутриклеточного Са2+. Ацетилхолин и некоторые другие вещества (включая брадикинин, вазоактивный кишечный пептид, субстанцию Р) стимулируют продукцию NO, так как их рецепторы на эндотелиоцитах управляют кальциевыми каналами. Одним из основных индукторов выработки NO является напряжение сдвига, возникающее при изменении уровня кровотока за счет активации чувствительных к растяжению кальциевых каналов. В физиологических условиях подобные реакции могут возникать при физической нагрузке [28].

Факторы, которые блокируют продукцию NO посредством торможения NO-синтазы, вызывают существенное увеличение сосудистого сопротивления в большинстве органов в состоянии покоя. Поэтому считается, что эндотелиальные клетки в норме всегда вырабатывают определенное количество NO, а это в сочетании с другими факторами имеет важное значение в обеспечении нормального результирующего тонуса артерий и артериол в организме [19]. Одним из наиболее мощных вазоконстрикторов, синтезируемых эндотелием, является эндотелин.

Еще одним способом локальной регуляции сосудистого тонуса является миогенный механизм. В 1902 г. W. Bayliss [35] сообщил о результатах эксперимента, который показал, что «мышечный слой артерий, как и другие гладкие мышцы, отвечает на растяжение сокращением» независимо от иннервации. Позднее В. Folkow [46] продемонстрировал сужение денервированного сосуда в ответ на повышение внутрипросветного давления. Выявленная реакция была названа эффектом Остроумова — Бейлисса. В соответствии с этим эффектом в ответ на снижение внутрипросветного давления происходит расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки и дилатация сосуда, повышение давления вызывает вазоконстрикцию. Механизм миогенной реакции недостаточно ясен, но чувствительные к растяжению ионные каналы в клетках гладкой мускулатуры артериол представляются наиболее вероятными участниками процесса.

Современные представления о регуляции мозгового кровообращения основываются на признании его автономии, наличии многозвеньевой системы регуляции, включая внечерепной уровень, а также системы ауторегуляции, действующей в определенных пределах, и множественности механизмов ее реализации. У здорового человека значения среднего системного АД, в пределах которых действуют механизмы ауторегуляции мозгового кровотока, составляют 50–70 и 150–170 мм рт.ст. соответственно при нормальном рН крови в диапазоне от 7,35 до 7,45 [8, 17, 36, 55].

Верхний предел ауторегуляции мозгового кровотока определяется как уровень среднего гемодинамического АД, при превышении которого скорость мозгового кровотока начинает возрастать. У лиц с нормальным АД при повышении среднего АД выше 150–170 мм рт.ст. высокое перфузионное давление может преодолеть сопротивление мозговых артерий. Возникает так называемая силовая дилатация мозговых артерий, которая сопровождается резким возрастанием мозгового кровотока, отеком головного мозга и нарушением целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате отека мозга церебральный кровоток может вторично уменьшаться [5, 8, 18, 20].

В клинических исследованиях показано, что у человека критическая скорость мозгового кровотока, при которой появляется неврологическая симптоматика, составляет для серого вещества 15–29 мл/мин, т.е. примерно 30–40 % от нормы. У здорового человека при снижении среднего АД ниже 50–70 мм рт.ст. вазодилатация мозговых артерий оказывается недостаточной, чтобы поддерживать необходимую для удовлетворения метаболических потребностей головного мозга скорость мозгового кровотока. При этом доставка кислорода к головному мозгу может поддерживаться на достаточном уровне благодаря увеличению экстракции кислорода из крови тканью мозга. Однако если среднее АД падает ниже 30–40 мм рт.ст., повышение экстракции кислорода из крови тканью головного мозга перестает компенсировать снижение мозгового кровотока. В результате этого развивается кислородное голодание головного мозга, которое проявляется симптомами церебральной ишемии в виде гипервентиляции, головокружения, потери сознания и т.д.

При артериальной гипертензии (АГ) кривая ауторегуляции сдвигается вправо, так как сосуды головного мозга адаптируются к более высоким уровням системного АД. Этот феномен получил название адаптации ауторегуляции мозгового кровотока. У больных с нелеченой или плохо леченной АГ нижний предел ауторегуляции составляет 113,17 мм рт.ст., что достоверно выше, чем у больных без АГ [8, 21]. Смещение нижнего предела ауторегуляции вправо означает, что у лиц с АГ острая ишемия головного мозга возникает при более высоких значениях среднего системного АД. Клинически это проявляется тем, что у больных АГ признаки гипоперфузии головного мозга возникают при быстром снижении системного АД до такого уровня, который легко переносится больными без АГ. Так, симптомы церебральной ишемии у больных АГ появляются при снижении среднего системного АД до 65,10 мм рт.ст., а у больных без АГ — до 43,8 мм рт.ст. [2, 70, 71]. У больных АГ, получающих эффективную антигипертензивную терапию, нижний предел ауторегуляции значительно ниже, чем у плохо леченных больных, и составляет в среднем 96,17 мм рт.ст. [21]. Смещение нижнего предела ауторегуляции мозгового кровотока у больных АГ следует учитывать при лечении гипертонических кризов: чтобы избежать развития ишемии головного мозга, рекомендуется снижать высокое АД не более чем на 15–20 % от исходного уровня за 2–3 ч.

В обеспечении регуляторных реакций принимают участие все сегменты церебральной артериальной системы, начиная от магистральных артерий головы и кончая артериолярным руслом. Развивающиеся вазодилататорные или вазоконстрикторные реакции являются результатом сочетанного действия миогенного, неврогенного и метаболического механизмов ауторегуляции [16].

Регулирующая функция магистральных артерий головы не исчерпывается поддержанием оптимального уровня системного АД. Они активно участвуют в регуляции притока крови к виллизиеву кругу и к другим сосудам мозга путем изменения своего просвета. Анатомической основой механизма вазоконстрикторных реакций являются мощный мышечный слой и богатая иннервация, что характерно для прекраниальных отрезков сонных и позвоночных артерий. Сужение магистральных артерий головы происходит в ответ на снижении АД, а также при венозном застое и отеке головного мозга. Физиологический смысл этой реакции заключается в ограничении притока крови в сосудистую систему мозга. Расширение магистральных артерий возникает при падении АД. Регуляция притока крови к мозгу обеспечивается также участками магистральных артерий головы, расположенными в кавернозном и атлантозатылочном синусах. Повышение венозного давления в синусах служит сигналом к ограничению притока крови к мозгу в указанных участках сонных и позвоночных артерий. Важную роль в обеспечении равномерности кровотока играют физиологические изгибы магистральных артерий, которые ограничивают пульсовые и другие колебания АД [7].

У больных АГ по сравнению с лицами с нормальным АД вероятность развития инсульта больше в 3–7 раз, в 6 раз чаще возникает сердечная недостаточность, в 4 раза выше риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), в 2 раза — поражения периферических артерий [27, 30, 50]. Риск возникновения основных сердечно-сосудистых осложнений увеличивается приблизительно на 30– 40 % каждые 10 мм рт.ст. повышенного систолического артериального давления (САД) у больных разных возрастных групп и полов. При стойком повышении диастолического артериального давления (ДАД) на 5 мм рт.ст. риск мозгового инсульта увеличивается на 34 %, а инфаркта миокарда — на 21 %. При повышении ДАД на 10 мм рт.ст. риск возрастает соответственно до 56 и 37 %. Уровень ДАД, превышающий 80 мм рт.ст., достоверно связан с развитием 57 % случаев смерти от мозгового инсульта и около 24 % случаев смерти от ИБС. Существует достоверная позитивная корреляция между уровнем АД и общей смертностью: риск неуклонно возрастает по мере повышения АД [24].

Повышенное АД приводит к ускоренному развитию цереброваскулярных заболеваний и, как следствие, к формированию хронической ишемии головного мозга (по МКБ-10, рубрика 167.8) или острых нарушений мозгового кровообращения (по МКБ-10, рубрика 160) [30]. В то же время особую значимость имеет прямое действие артериальной гипертензии на молекулярные, биохимические и клеточные механизмы функционирования головного мозга, на микроциркуляторно-тканевые взаимоотношения. Установлено, что риск развития мозгового инсульта имеет линейную логарифмическую зависимость от уровней ДАД и САД [54, 56]. Достоверных различий в частоте выявления АГ при разных типах мозгового инсульта выявлено не было: при ишемическом инсульте — 92,3 %, при геморрагическом — 92,6 %.

Выраженное повреждающее действие оказывают предутренний подъем АД, высокие суточные градиенты АД и отсутствие ночного снижения АД, что во многом связывается с колебаниями сосудистого тонуса [5, 17, 23, 32, 36]. Связь между АД и опасностью развития цереброваскулярных нарушений может основываться не только на уровневом эффекте АД, но и на продолжительности течения АГ, другими словами — стаже заболевания [21, 22, 58]. Подтверждением сказанного являются данные о том, что большинство случаев инсульта были зарегистрированы у больных с пограничной или мягкой АГ. При этом польза от снижения АД отмечена у лиц как с повышенным, так и с нормальным АД. Поэтому, несмотря на то что более высокий уровень АД предполагает больший относительный риск развития инсульта, современные данные склоняют в пользу концепции о том, что длительное течение АГ для развития инсульта играет большую роль, чем одномоментное повышение АД [21].

Результаты исследований показывают, что медиаторы АГ, такие как ангиотензин II, могут влиять на риск заболевания мозговым инсультом независимо от уровня повышения АД. АГ и ее медиаторы оказывают значительное негативное влияние на молекулярные и клеточные процессы в ткани головного мозга, что приводит к развитию хронической церебральной ишемии [2, 48, 51]. Таким образом, АГ является важным регулируемым фактором риска развития цереброваскулярной патологии, оказывая значительное негативное действие как на мозговое кровообращение, так и на молекулярные и клеточные процессы в ткани головного мозга.

Можно выделить следующие основные формы влияния АГ на церебральные сосуды: 1) формирование гипертонической микроангиопатии (small artery brain disease) [10, 11]; 2) аневризматизация (истончение) сосудистой стенки; 3) усугубление атеротромботического поражения артерий крупного калибра (large artery brain disease), дестабилизация атеросклеротических бляшек и формирование тромбоэмболов [11, 40, 44, 72]. Часто перечисленные патологические изменения развиваются параллельно. Таким образом, разделение гипертонических и атеросклеротических цереброваскулярных нарушений всегда достаточно условно, в большинстве случаев речь идет о смешанных формах дисциркуляторной энцефалопатии [3, 9, 10]. К нарушениям церебрального кровообращения, непосредственной причиной которых является АГ, относят кровоизлияния, развивающиеся вследствие разрыва измененной сосудистой стенки (спонтанные внутримозговые гематомы и суб­- арахноидальные кровоизлияния), а также некоторые варианты инфаркта мозга (прежде всего микроциркуляторные лакунарные инфаркты) [1, 5, 72]. Наряду с этим АГ приводит к развитию хронической церебральной ишемии, проявляющейся симптомами хронической гипертензивной энцефалопатии и сосудистой деменции.

К первичным деструктивным изменениям в церебральных сосудах при АГ относят плазматическое пропитывание сосудистой стенки [6]. При этом может наблюдаться набухание и гомогенизация одного субэндотелиального слоя, его утолщение. В более тяжелых случаях плазморрагии сопровождаются проникновением в стенку сосудов липидов и эритроцитов, фибриноидным некрозом стенки, что может приводить к образованию милиарных и расслаивающих аневризм. В подобные изменения иногда вовлекаются все оболочки сосуда [6]. Другими видами острых деструктивных процессов при АГ являются изолированный некроз и дистрофические изменения миоцитов в средней оболочке артерий, что может привести к гибели этой оболочки. При этом характерно развитие изменений в средней оболочке артерий при отсутствии признаков плазматического пропитывания оболочки и сохранности внутренней эластической мембраны [29].

Результатом массивных плазморрагий, приводящих к набуханию стенки с резким сужением или облитерацией просвета сосуда, является гипертонический стеноз. В бассейне стенозированного или облитерированного сосуда резко снижается кровоток, что приводит к развитию очаговой ишемии мозга и формированию малых глубинных (лакунарных) инфарктов или зон неполного некроза ткани мозга [6].

АГ изменяет способность эндотелиальных клеток высвобождать вазоактивные факторы и повышает сократительный тонус системных и церебральных артерий [43]. АГ также изменяет сосудисто-мозговую ауторегуляцию, которая является особенностью артериол головного мозга, позволяющей поддерживать мозговой кровоток и перфузионное давление в относительном постоянстве, несмотря на колебания системного АД в определенных пределах (обычно от 70 до 150 мм рт.ст.) [37]. Хроническая АГ смещает эти пределы в сторону более высокого давления, делая головной мозг более уязвимым к понижению перфузионного давления [37]. Эти структурные и функциональные изменения ведут к повышению чувствительности головного мозга и повреждениям ишемического характера. Например, в результате смещения пределов ауторегуляции и повышения эластичности сосудов падение перфузионного давления относительно диастолического в закупоренной артерии скорее всего приведет к значимому ухудшению мозгового кровотока.

Повреждение нервного аппарата клетки происходит рано и в большей степени, чем других структур сосудистой стенки. В результате денервации сосуда развиваются соответствующие функциональные нарушения, в частности повышение чувствительности к катехоламинам [6]. Разрыв стенки денервированных сосудов может стать источником массивного кровоизлияния в мозг.

При АГ в мозговых артериях наряду с функциональными нарушениями происходят структурные изменения, которые названы ремоделированием. Под термином «ремоделирование», пришедшим на смену понятиям гипертрофии левого желудочка и гипертрофии сосудистой стенки, подра­зумевается комплекс деструктивных, адаптивных и репаративных реакций, вовлекающих сосуды любого диаметра — как крупные экстра- и интракраниальные, так и более мелкие (до 500 мкм в диаметре) артерии и сосуды микроциркуляторного русла. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни, будучи, с одной стороны, осложнением АГ, а с другой — фактором ее прогрессирования, важным механизмом, ответственным за изменение сосудистого резерва и ауторегуляции церебрального кровотока, развитие атеросклероза [13, 21]. Влияя на отдельные звенья ремоделирования, возможно предотвратить многие осложнения атеросклероза, снизить риск развития цереброваскулярных заболеваний [1, 4, 5, 14].

По данным электронной и световой микроскопии морфологическими признаками ремоделирования церебральных сосудов являются уменьшение их просвета, увеличение мышечного слоя, уменьшение ядер эндотелиальных клеток и наличие адвентициальноподобных клеток в медиальном слое сосудистой стенки [2, 47]. В настоящее время расшифрован ряд механизмов развития процессов ремоделирования — адренергическая стимуляция гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов под влиянием тромбоцитарного ростового фактора, изменение активности матричных металлопротеинназ, влияние урокиназного активатора плазминогена [1].

Пролиферативные процессы влияют на эластичность и растяжимость сосудов, усугубляют проявления атеросклероза [45]. Изменения в стенке магистральных сосудов головы при АГ включают развитие дисфункции эндотелия, утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) прежде всего сонных артерий и, как следствие, прогрессирование атеросклероза и формирование атеротромбоза. Выявлена связь между типом ишемического мозгового инсульта, его локализацией, размером очага ишемического повреждения и индексом интима-медиа в сонных артериях [41, 65, 74].

Истончение стенки сосуда в результате изменения структуры базальной мембраны и коллагенового матрикса ведет к появлению микроаневризм и может являться причиной развития геморрагического мозгового инсульта [64]. В настоящее время данных о корреляционной связи между КИМ и риском развития геморрагического мозгового инсульта недостаточно; требуется проведение дополнительных исследований [75].

Длительное существование артериальной гипертензии включает основные механизмы развития хронического патологического (нейродегенеративного) процесса в ткани головного мозга: хроническое воспаление, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера и аутоиммунизацию организма к собственным нейроспецифическим белкам с последующим вторичным аутоиммунным повреждением головного мозга, митохондриальную дисфункцию и оксидантный стресс, дефицит трофических факторов и программированную клеточную смерть (апоптоз).

Известно, что у организма отсутствует иммунологическая толерантность к ткани головного мозга, поскольку гематоэнцефалический барьер защищает его от иммунного конфликта. Головной мозг может быть распознан иммунной системой организма как чужеродный объект в случае нарушения целостности ГЭБ за счет эндотелиальной и/или астроцитарной дисфункции. Особенностями структуры ГЭБ являются наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками, отсутствие фенестрированности, низкий уровень везикулярного транспорта через эндотелий капилляров. В патологических условиях проницаемость ГЭБ может повышаться по механизмам нарушения плотных контактов между эндотелиальными клетками или повышения активного транспорта через эндотелий [42]. Было показано, что нарушение ГЭБ является необходимым условием для реализации воспалительного процесса [52].

Доминирование воспалительно- аутоиммунного компонента приводит к диффузному поражению перивентрикулярного белого вещества головного мозга с характерными признаками на МРТ головного мозга в виде зон лейкоареоза, преимущественно лобной локализации. Такое повреждение влечет за собой функциональный разрыв префронтальных субкортикальных связей, играющих существенную роль в осуществлении психомоторных функций [66]. Недавно показано, что изменения в таламусе, преимущественно в его вентромедиальных ядрах, имеют наибольшую значимость в развитии у больных когнитивных расстройств [34].

Таким образом, у больных с хронической ишемией головного мозга на фоне АГ развивается генерализованная аутоиммунизация к структурным компонентам нервной ткани. Аутоиммунные процессы принимают участие в формировании «фонового» сосудистого повреждения головного мозга (энцефалопатии) и «подготавливают» церебральную ткань к развитию крупноочагового инфаркта в случае острого снижения мозгового кровотока [25].

Исследования A. Siren и соавт. [69] показали, что длительная АГ может вызывать активацию внутриклеточных молекул адгезии (intercellular adhesion molecule ICAM-1) на эндотелиальных клетках и периваскулярное накопление лейкоцитов в ткани мозга, что отражает своеобразную предрасположенность к нарушению микроциркуляции у больных с АГ.

Установлено, что при нарушениях микроциркуляции и ишемизации ткани головного мозга микроглия начинает продуцировать широкий спектр токсичных для ткани мозга соединений: провоспалительные цитокины, лиганды для глутаматного NMDA-рецепторного комплекса, протеазы, катепсин В, лизоцимы, эйкозаноиды (в том числе тромбоксан В2), супероксидный анион, нитроксид, и инициирует цитотоксическое действие астроцитов [33, 39, 49]. Анализ перечня соединений, синтезируемых микроглиальными клетками, свидетельствует об активном и согласованном с другими клеточными пулами участии активированной микроглии во всех основных процессах глутамат-кальциевого каскада, поддерживающем глутаматную эксайтотоксичность, активацию внутриклеточных ферментов, свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов. Однако наряду с этим микроглия выполняет и специализированные иммунные функции, индуцируя и поддерживая воспалительную реакцию в ткани головного мозга, что в конечном итоге ведет к отсроченным нейрональным потерям, изменениям микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [59].

Рассматривая взаимоотношения АГ и морфофункционального состояния головного мозга, следует выделить два аспекта: влияние АГ на состояние головного мозга и участие головного мозга в формировании АГ [1].

Известна роль высших вегетативных центров, локализованных в лимбико-ретикулярном комплексе, и симпатического отдела автономной нервной системы в развитии АГ. Однако ранее изучались преимущественно периферические механизмы влияния симпатической нервной системы на сократительную способность сосудов и миокарда, опосредуемые через систему аминергической нейротрансмиссии (катехоламины) и адренергические рецепторы. Расположение катехоламинергических нейронов в головном мозге в настоящее время уточняется.

Норадренергические нервные клетки находятся только в узкой переднелатеральной зоне покрышки продолговатого мозга и моста (А1–А7). Самая большая группа норадренергических клеток А6 расположена в области голубого пятна (ядра) и включает почти половину всех норадренергических клеток (около 1000). У взрослых голубое пятно включает нейромеланин-содержащие нервные клетки, формирующие темно-синюю полоску длиной около 1 см в верхней части моста у дна четвертого желудочка. Ядро простирается вверх, вплоть до нижних холмиков четверохолмия. Аксоны клеток голубого пятна многократно ветвятся, их адренергические окончания можно найти во многих отделах центральной нервной системы. Волокна, идущие от этих групп норадренергических нервных клеток, или поднимаются к среднему мозгу, или нисходят к спинному мозгу. Кроме того, норадренергические клетки имеют связи с мозжечком. Норадренергические нейроны имеют более обширные связи, чем дофаминергические. Близость норадренергических волокон к артериолам и капиллярам мозга объясняет их важную роль в регуляции мозгового кровотока. Считается, что нейроны голубого пятна принимают активное участие в процессах формирования памяти и обеспечении когнитивных функций, т.е. регулируют такие функции, как мышление, интегрирование, внимание, планирование, обучаемость, поведенческие реакции [53].

Адреналин (эпинефрин) — синтезирующие нейроны находятся только в продолговатом мозге, в узкой переднелатеральной области. Наибольшая группа клеток С1 лежит позади заднего оливного ядра, средняя группа клеток С2 — рядом с ядром одиночного пути и группа клеток С3 — непосредственно под перивентрикулярным серым веществом. Эфферентные пути от С1–С3 идут к заднему (дорсальному) ядру блуждающего нерва, ядру одиночного пути, голубому пятну, перивентрикулярному серому веществу моста и среднего мозга, гипоталамусу и паравентрикулярным ядрам. Физио­логические эксперименты показали, что группа клеток С1 является очень чувствительным вазопрессорным центром.

Для катехоламинов описаны 4 главных типа рецепторов: a1, a2, b1 и b2. Они различаются по реакции на различные агонисты или антагонисты и по постсинаптическим эффектам. Рецепторы a1 управляют кальциевыми каналами при помощи вторичного мессенджера инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и при активации повышают внутриклеточную концентрацию ионов Ca2+. Рецепторы a2 ведут к уменьшению концентрации вторичного мессенджера цАМФ, что вызывает различные эффекты. Рецепторы b при помощи вторичного мессенджера цАМФ повышают проводимость мембран для ионов К+, генерируя тормозной постсинаптический потенциал.

Доказательства того, что стимуляция a2-адренергических рецепторов в гипоталамусе и области nucleus tractus solitarii (NTS) продолговатого мозга оказывает ингибирующий эффект на эфферентную симпатическую активность и приводит к вазодилатации, позволили предположить, что повышение АД может являться следствием пониженной чувствительности нейронов этих областей головного мозга или ослаблением синтеза в них норадреналина [15].

Экспериментальные работы последних лет установили участие молекулярных регуляторов, синтезируемых в нервной ткани, в том числе нейронального оксида азота, в реализации нейрогенных механизмов формирования АГ. Нейрональный оксид азота оказывает ингибирующее влияние на симпатическую активность как на центральном, так и на периферическом уровне. Внутрижелудочковое введение неселективного ингибитора синтеза оксида азота, блокирующего экспрессию нейрональной (nNOS) и эндотелиальной (eNOS) NO-синтазы, активирует симпатическую нервную систему, вызывая достоверное повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений [67]. Введение ингибиторов синтеза NO (L-NMMA, L-NAME) в область nucleus tractus solitarii, воспринимающего афферентные импульсы от баро- и хеморецепторов артерий, также вызывает повышение АД и частоты сердечных сокращений [38]. Таким образом, очевидно, что нейрональный NO непосредственно воздействует на NTS и тем самым снижает активность симпатической нервной системы.

Одним из независимых факторов риска развития эндотелиальной дисфункции в рамках АГ является возраст [16, 38]. Известно, что с возрастом активность симпатической нервной системы в ряде периферических органов, включая сердце, существенно увеличивается [68]. Таким образом, возраст-ассоциированная активация симпатической нервной системы может объяснять увеличение риска развития АГ при взрослении и старении.

Безусловно, патология головного мозга вследствие его ишемического, травматического, неопластического и других повреждений может изменять реализацию АД-регулирующих функций. Так, повреждение или дисфункция гипоталамуса и миндалевидных ядер может проявляться нарушением обмена серотонина и пролактина, изменением синтеза морфиноподобных нейропептидов, активацией образования эндотелина, вазопрессина и дигиталисподобного натрийуретического фактора в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах, что вносит существенный вклад в дисрегуляцию системного АД и формирование АГ. Изменения состояния норадренергических нейронов (А1–А2-групп) и адренергических нейронов (С1-группы), расположенных в латеральных отделах продолговатого мозга и являющихся чрезвычайно чувствительным вазопрессорным центром, также могут обусловить значительные колебания уровня АД. Установлено, что активация или торможение I1-имидазолиновых рецепторов, встроенных в мембраны этих нейронов, вызывает соответственно понижение или повышение системного АД [31]. Учитывая необходимость в оптимизации мозгового кровотока, обменных процессов в нервной ткани и защите нейронов от вредного воздействия у пациентов с АГ, помимо адекватной антигипертензивной терапии и коррекции факторов риска сердечно-сосудистой патологии, необходимым является применение препаратов, оптимизирующих мозговое кровообращение с улучшением метаболизма мозга. Обоснованным является выбор лека