Газета «Новости медицины и фармации» 8(212) 2007

Последние десятилетия ХХ века и первые годы XХI характеризуются значительным ростом частоты аллергических заболеваний. Распространенность аллергии напоминает эпидемию, за последние 25 лет количество этих заболеваний увеличилось в 3–4 раза, в разных странах мира ими страдают от 10 до 30 % населения. По данным КОМКОН Фарма-Украина «Мнение практикующих врачей», 22 % из опрошенных педиатров отметили встречаемость аллергических заболеваний в Украине. Большинство исследователей прогнозируют дальнейший рост числа аллергических заболеваний, в том числе и у детей, что диктует поиск новых путей решения проблемы, в частности применение новых лекарственных средств [2, 3]. Аллергические реакции могут проявляться во многих различных органах и в любых возрастных категориях. Аллергические заболевания имеют существенное влияние на эмоциональное и социальное состояние пациентов и их семей [6, 7].

В настоящее время термин «аллергия» используется для определения реакций повышенной чувствительности организма к веществам различной природы, инициированных иммунологическими механизмами [3]. Впервые этот термин был введен австрийским педиатром Пирке (Clemens von Pirquet) в 1906 г. Происходит этот термин от двух греческих слов: «allos» — иное и «ergon» — действие. Данное словосочетание означает измененный ответ организма человека, а именно — иммунный ответ, на воздействие различных веществ антигенной природы. На протяжении ХХ века проведено много популяционных исследований, прежде всего под руководством Schwartz (1952) и Schnider (1960), а также других, проведенных у младенцев с впервые выявленной экземой (1965, 1967), в ходе которых выяснена суть классического аллергического заболевания и тесная связь астмы, сенной лихорадки, круглогодичного ринита, атопического дерматита и пищевой аллергии у такой категории детей. Позже было выявлено, что чаще всего у лиц с атопическим дерматитом уровни сывороточного IgE повышены и увеличение уровня общего IgE связано с увеличением уровня специфических IgE против определенных аллергенов окружающей среды. Однако также было замечено, что у части пациентов с различными степенями тяжести атопического дерматита без сопутствующих респираторных форм аллергии уровни IgE могли оставаться в пределах нормы [6].

Аллергические реакции являются высокоспецифичными, а основой их являются иммунологические механизмы. Аллергия является наследственным заболеванием. Согласно научным достижениям последних десятилетий, существуют три категории генов, контролирующих проявление аллергических заболеваний (Burrows, 1989) [3].

Разнообразие проявлений аллергии требовало систематизации аллергических реакций, и в основу первых классификаций был положен фактор времени, т.е. скорость развития реакции после контакта с аллергеном. Все аллергические реакции по этому признаку можно условно разделить на 3 типа:

— немедленного типа, которые развиваются после контакта с аллергеном в период от нескольких минут (иногда секунд) до 6 часов;

— поздние, или отдаленные, — через 6–8 часов после контакта с аллергеном;

— замедленного типа — через 48–72 часа.

Однако эта классификация не отображает всего разнообразия механизмов развития и проявления аллергии. Наиболее признанной на современном этапе является классификация, предложенная в 1975 г. Gell и Coombs, которые выделили 4 типа аллергических реакций.

Первый тип — анафилактический (реагиновый), характеризующийся синтезом антител с особенной клеточной афинностью (гомоцитотропных). У человека первый тип аллергических реакций опосредуется IgE- и IgG-антителами. В развитии иммунной реакции принимают участие три типа главных клеток — Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги. IgE-антитела, которые вырабатываются в результате извращенного иммунного ответа, взаимодействуют с определенными рецепторами клеток-мишеней (например, мастоцитов и базофилов), фиксируются на их поверхности. Во время повторного контакта с аллергеном на поверхности клетки-мишени развивается специфическая реакция с дегрануляцией их и высвобождением биологически активных веществ — медиаторов аллергии (аминов, пептидогликанов, липидных метаболитов, ферментов, эйкозаноидов, цитокинов). По первому типу протекают анафилактический шок, поллиноз, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактические реакции на укус насекомых.

Второй тип — цитотоксический, характеризуется образованием антител иммуноглобулинов класса G (IgG₁, IgG₂, IgG₃) и IgM к первичным или вторичным компонентам клеточных мембран и обусловлен взаимодействием антител с фиксированными на мембранах собственных клеток антигенами. В результате того, что Fc-фрагменты на клетках остаются свободными, активируется система комплемента. В процессе активации последнего образуется цитотоксический комплекс, который атакует мембрану и повреждает клетку-мишень все с тем же последующим выбросом биологически активных веществ. При реализации этого типа реакций чаще всего могут развиваться медикаментозная аллергия, аллергические реакции на укусы насекомых и другие.

Третий тип аллергических реакций — иммунокомплексный, характеризуется образованием иммунных комплексов, которые состоят из иммуноглобулинов различных классов (IgG, IgM, IgA) и антигена. В отличие от двух предыдущих данный тип аллергической реакции не зависит от связывания антител на клетках. В этом случае растворимые антигены взаимодействуют с антителами в жидкостях с вовлечением в патологический процесс системы комплемента. Комплексы, связывающие иммуноглобулины классов G и M, активируют систему комплемента классическим путем, а комплексы, содержащие IgA, могут активировать систему комплемента альтернативным путем. Система комплемента, образовавшаяся в процессе активации, способствует высвобождению медиаторов из клеток-мишеней. В случае реализации данного типа аллергических реакций чаще поражаются органы, богатые капиллярами (кожа, легкие, почки), а также соединительная ткань. По третьему типу иммунологических реакций чаще развиваются сывороточная болезнь, медикаментозная аллергия, гломерулонефрит, аллергические реакции на укусы насекомых, земноводных и некоторых животных.

Четвертый тип аллергических реакций — клеточно-опосредованный, обусловлен взаимодействием антигена и сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которые несут на своей поверхности специфические рецепторы. Результатом такого взаимодействия является стимуляция Т-лимфоцита с последующим высвобождением из него лимфокинов, которые принимают участие в межклеточных взаимосвязях иммунных реакций и отвечают за развитие клинических проявлений аллергии замедленного типа. Аллергические антитела в этих реакциях участия не принимают. Этот тип аллергических реакций может развиваться после введения сульфаниламидов, алкалоидов, соединений металлов (золото, ртуть и т.п.), стрептомицина, местных анестетиков, антисептиков и т.д.

В конце 70-х годов был выделен пятый тип аллергических реакций (антирецепторный, стимулированный), основой которого, как и в случае I, II, III типов, является взаимодействие антигена с антителом. При данном типе аллергической реакции в процессе принимают участие антитела, направленные против различных компонентов клеточной поверхности, например против рецепторов физиологических медиаторов. Эти антитела чаще принадлежат к иммуноглобулинам класса G. По этому типу могут протекать бронхиальная астма, атопический дерматит, сахарный диабет и др. [3].

В развитии аллергических реакций всех типов можно выделить три стадии: иммунологическую (развивается после первичного контакта с аллергеном, характеризуется фиксацией IgE к специфическим аллергенам на поверхности мастоцитов и определяется как сенсибилизация); патохимическую (развивается после повторного контакта с аллергеном, характеризуется связыванием фиксированных на поверхности мастоцита специфических антител IgE, что приводит к активции клетки с ее последующей дегрануляцией, и специфической либерацией медиаторов); и патофизиологическую, которая является проявлением воздействия медиаторов, высвобождающихся в патохимическую стадию с развитием клинических симптомов, особенности которых зависят от вида медиаторов и шокового органа. Условно выделяют 2 группы медиаторов, выделяющихся из активированных мастоцитов и базофилов. Первую составляют вещества, синтезирующиеся в клетке до ее активации и связанные с гранулярным матриксом (амины — гистамин, серотонин). Во время активации клетки происходит высвобождение этих медиаторов из гранулярного материала в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция происходит в перид от нескольких секунд до 1 минуты. Вторую группу составляют продукты, которые образуются (преимущественно из липидных предшественников) во время активации клетки на протяжении 10–45 минут (эйкозаноиды — лейкотриены, простагландины), а также интерлейкины, макрофагальный белок воспаления 1-альфа, время выделения которых еще более отдалено (от 2 до 12 часов) [3].

На современном этапе к аллергии относятся как к системному заболеванию; идентифицированы многочисленные медиаторы воспаления. За раннюю стадию воспаления с клиническими проявлениями ответственны амины, и прежде всего — гистамин, тогда как цитокины запускают каскад процессов (рис. 1), являющихся центральными в поддержании хронического аллергического воспаления — основной определяющей хронического течения аллергических заболеваний [7].

Экономические затраты вследствие аллергии огромны. Аллергические заболевания обусловливают не только существенные дотации системы здравоохранения (прямые затраты), но и затраты общества вследствие снижения эффективности труда, увеличения количества невыходов на работу (непрямые затраты). Ежегодно стоимость лечения аллергического ринита и астмы для общества в таких развитых странах, как Швейцария, Германия, США, оценивается миллиардами долларов / евро [7]. Но неуклонный рост числа аллергических заболеваний вынуждает искать все новые пути борьбы с этим недугом.

В идеале противоаллергический препарат должен быть нацелен против системного аллергического каскада, демонстрируя широкую клиническую эффективность при многочисленных проявлениях аллергии, иметь лучшую клиническую эффективность в сравнении с имеющимися лекарственными препаратами без дополнительного снижения безопасности, а также оказывать положительное влияние на клинические параметры качества жизни больных [7].

Системная природа аллергии требует, чтобы лечение было направлено на широкий системный аллергический каскад. Много новых и экспериментальных средств терапии было разработано для воздействия на специфические воспалительные медиаторы аллергического каскада, а именно IgE, цитокины, интегрины, хемокины и нейрокинины. Однако первичными средствами, доступными ныне для лечения аллергии, остаются антагонисты Н₁-рецепторов, альфа- и бета-симпатомиметики, глюкокортикоиды (топические и системные). Маловероятно, что симпатомиметики нацелены на аллергический каскад или уменьшают хроническое аллергическое воспаление. Вероятнее всего, эти лекарственные средства действуют на конечные проявления аллергического воспаления: соответственно на бронхиальную реактивность и заложенность носа. Как стабилизаторы мастоцитов, так и глюкокортикоиды воздействуют путем угнетения аллергического каскада. Однако при этом глюкокортикоиды не являются селективными, они обладают мощным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием на весь организм, которое реализуется путем влияния на циркуляторную кинетику и функцию лейкоцитов, а также на воспалительные медиаторы. Это может привести к хорошо известным осложнениям глюкокортикоидной терапии [7].

История создания антигистаминных препаратов (АГП) — это история продолжительного и сложного научного поиска [1]. Более 60 лет антигистаминные препараты используются в терапии наиболее распространенных аллергических заболеваний [2].

Многочисленные исследования показали, что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз, кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н₁-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать [4].

Большинство используемых антигистаминных препаратов обладают рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. К ним относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры [4, 5].

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н₁-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Следовательно, Н₁-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции — предупреждают выброс новых порций гистамина [4, 5].

Одна из наиболее популярных классификаций антигистаминных препаратов — подразделение по времени создания: препараты I и II поколения и активные метаболиты препаратов II поколения.

АГП I поколения еще называют седативными из-за их высокой способности проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать сонливость. Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н₁-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые, серотониновые рецепторы. Они обратимо связываются с Н₁-рецепторами, что обусловливает использование высоких доз. К препаратам этой группы относятся: хлоропирамин (супрастин), дифенгидрамин, клемастин (тавегил), ципрогептадин (перитол), прометазин (пипольфен), квифенадин (фенкарол), гидроксизин (атаракс) и др.

Несмотря на свое выраженное антигистаминное действие, препараты этого поколения обладают целым рядом побочных эффектов, что значительно ограничивает возможность их применения. К наиболее нежелательным можно отнести следующие:

— высокая способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что способствует развитию сонливости, усиливающейся при сочетании с алкоголем и психотропными препаратами; редко вместо седации может возникать психомоторное возбуждение;

— атропиноподобное действие;

— кратковременность воздействия, что требует увеличения кратности приемов;

— высокая степень тахифилаксии, что требует смены препарата каждые 10 дней;

— потенцирование действия катехоламинов (колебания артериального давления);

— неполное связывание с Н₁-рецепторами, в связи с чем необходимы относительно высокие дозы;

— побочные эффекты АГП I поколения не позволяют достигать высоких концентраций в крови, достаточных для выраженной блокады Н₁-рецепторов.

В конце 70-х годов на фармацевтический рынок поступили АГП ІІ поколения, имеющие ряд преимуществ, в том числе высокое сродство с Н₁-рецепторами. Именно поэтому препараты этой группы в терапевтических дозах не оказывают антагонистического воздействия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и вследствие этого не дают многих побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения. В 1977 г. появились первые сообщения о терфенадине, в последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лоратадин, акривистин, эбастин, фексофенадин, дезлоратадин), которые оказывали выраженный антигистаминный эффект и не оказывали заметного центрального действия. Преимуществами препаратов этой группы являются:

— высокая специфичность и высокое сродство к Н₁-гистаминорецепторам;

— быстрое начало действия;

— большая продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов);

— отсутствие блокады других типов рецепторов;

— отсутствие проникновения через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;

— отсутствие тахифилаксии.

Однако выявлены нежелательные побочные эффекты у терфенадина и астемизола, проявляющиеся аритмогенной активностью, которая проявляется удлинением интервала QT, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстрасистолии («синдром пируэта»), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса [5].

В последние годы к широко используемым для лечения больных с респираторными формами аллергии, аллергическим конъюнктивитом, крапивницей и другими аллергодерматозами относятся цетиризин и лоратадин. В наших исследованиях хорошо зарекомендовали себя Лорано и Цетиризин Гексал («Гексал-АГ», Германия). Эти препараты действуют быстро и продолжительно, доступны по цене, хорошо переносятся больными, т.е. отвечают всем требованиям к современным препаратам. Хорошо зарекомендовали они себя и в профилактике обострений аллергических заболеваний на фоне быстрого наращивания дозы аллергенов при проведении специфической аллерговакцинации.

Цетиризин и Лорано отличаются от других АГП II поколения. Их антигистаминное действие проявляется уже через 30 мин после введения. Концентрация их в крови достигает максимума уже через 3–4 часа, и действие их сохраняется еще в течение нескольких часов, даже если концентрация в сыворотке низкая, вероятно, за счет действия активных метаболитов [5].

Цетиризин — активный метаболит гидроксизина, который уже поступает в организм в метаболически активной форме [5]. Длительное применение его не приводит к развитию толерантности. Воздействуя на клеточное звено аллергического каскада, цетиризин подавляет отсроченную реакцию аллергического ответа. Угнетение им выработки лейкотриенов обусловливает уменьшение аллергического воспаления в коже и слизистых [1, 4, 5]. Выпускается Цетиризин Гексал в таблетках по 10 мг и в сиропе 5 мг /5 мл. Разрешен для приема у детей старше 2 лет и взрослых. Противопоказаниями для его назначения являются индивидуальная непереносимость, беременность и лактация. Принимается 1 раз в сутки. При необходимости может применяться в течение 3–6 мес.

Лорано также является эффективным в лечении как респираторных, так и кожних форм аллергии. Преимущества этого АГП II поколения перед другими препаратами этой группы при аллергических ринитах и крапивницах доказаны в клинических испытаниях [5]. Препарат разрешен к применению у детей с 6 лет. Доза для взрослых и детей после 12 лет — 1 таблетка (10 мг) один раз в сутки; детям с 6 до 12 лет (с массой тела менее 30 кг) — 5 мг (1/2 таблетки) один раз в сутки. При острых реакциях назначается на протяжении 10–14 дней, для контроля за хроническим процессом может применяться в течение 3–6 мес.

Цетиризин Гексал и Лорано не оказывают кардиотоксического действия, не вызывают аритмий и изменений на ЭКГ. Они хорошо переносятся пациентами всех возрастных категорий, включая пожилых людей и детей [5].

Выводы

Научные, генетические, эпидемиологические и фармакоэкономические исследования изменили наше понимание аллергии. Определены новые направления исследований и новые возможности для лечения. Также изменились конечные точки эффективности противоаллергического лечения. В идеале новые противоаллергические препараты должны вмешиваться в системный аллергический воспалительный каскад, имея широкую клиническую эффективность при множественных аллергических заболеваниях, доказанную клиническую эффективность в сравнении с имеющимися препаратами и положительное влияние на измененное в результате болезни качество жизни.

В арсенале врача имеется достаточное количество АГП с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Для врача также необходимо помнить о безопасности антигистаминных средств.

С учетом доказанной эффективности и безопасности АГП II поколения Цетиризин Гексал и Лорано целесообразно использовать в комплексе патогенетической терапии респираторных и кожных форм аллергии.