Газета «Новости медицины и фармации» 4 (354) 2011

Открыл работу симпозиума Dr. Martin Bechem — глава исследовательской группы по кардиологии и гематологии Bayer Schering Pharma. Он рассказал об основных достижениях компании в работе над созданием препаратов для лечения и профилактики патологии сердца и сосудов. Были представлены новые терапевтические стратегии, на которые направлены усилия компании в настоящее время. Это изучение эффективности ривароксабана в профилактике инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий, во вторичной профилактике острого коронарного синдрома, в лечении и профилактике тромбоза глубоких вен; изучение эффективности риоцигуата (растворимого стимулятора гуанилатциклазы) в лечении хронической тромбоэмболической легочной гипертензии и легочной артериальной гипертензии; создание и исследование молекул новых препаратов для применения на ранних этапах сердечной недостаточности, при анемии у пациентов с хронической патологией почек и при различных формах легочной гипертензии.

Атеротромбоз является ведущей причиной развития острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта, внезапной сердечной смерти и острой патологии периферических сосудов.

Под понятием «венозная тромбоэмболия» (ВТЭ) подразумевают тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В связи с этим ведется постоянный поиск эффективных антикоагулянтов с хорошим профилем безопасности.

Сравнительно недавно компания Bayer HealthCare вывела на мировой фармацевтический рынок пероральный антикоагулянт нового поколения ривароксабан. Несмотря на то что с момента создания препарата прошло всего несколько лет, он продемонстрировал свою эффективность и безопасность в крупных исследованиях и зарекомендовал себя как средство первой линии для лечения и профилактики широкого спектра острых и хронических заболеваний, развивающихся в результате атеротромбоза и венозной тромбоэмболии. Как отметил заведующий кафедрой кардиологии университета G. d’Annunzio (Италия) профессор Raffaele De Caterina, по статистике в странах Европейского союза зарегистрировано 640 000 случаев тромбоза глубоких вен и 383 000 случаев тромбоэмболии легочной артерии. При этом ВТЭ в этих странах является причиной более чем полумиллиона случаев смерти в год, что в два раза превышает число случаев смерти от СПИДа, рака груди, рака предстательной железы и смерти по причине дорожно-транспортных происшествий.

Число случаев развития посттромботического синдрома также высокое: он развивается у одной трети пациентов, перенесших ТГВ. В Европейском союзе посттромботический синдром ежегодно регистрируется у 600 000 пациентов. В тяжелых случаях он является причиной неизлечимых язв нижних конечностей, что может привести к ампутации.

В основе патофизиологии атеротромбоза, ТЭЛА и ТГВ лежат общие патогенетические факторы, которые обусловливают повышенную свертываемость крови и образование тромбов. Таким образом, при всех вышеперечисленных формах сосудистой патологии должна назначаться антикоагулянтная терапия. Сейчас в данном направлении ведутся разработки новых препаратов. В то время как классические антико­агулянты (гепарин и антагонисты витамина К) обладают неспецифическим действием, оказывая влияние на несколько факторов свертывания, действие новых антико­агулянтов более специфично. Кроме того, в недавних исследованиях подтверждена более высокая эффективность и безопасность новых антикоагулянтов.

О возможности смены парадигмы в лечении венозных тромбоэмболий благодаря появлению нового поколения антикоагулянтов рассказал профессор внутренней медицины, директор клиники сосудистой медицины, глава сосудистого центра в г. Дармштадте (Германия) Rupert Bauersachs. В настоящее время стандартное лечение ВТЭ заключается в парентеральном применении гепарина, низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса в остром периоде с последующим переходом на пер­оральный прием антагонистов витамина К. Однако такая схема имеет ряд негативных моментов: необходимость индивидуального подбора дозы при регулярном мониторинге МНО и тромбоцитов, наличие нежелательных фармакологических эффектов антагонистов витамина К, в том числе и высокой вероятности их отрицательного взаимодействия с пищей и другими лекарственными препаратами. Кроме того, достаточно трудно определить оптимальные сроки лечения антикоагулянтами. В руководствах по лечению ВТЭ указано, что длительность антикоагулянтной терапии должна составлять 3 месяца у пациентов с низким риском развития повторного тромбоза, в то время как у пациентов с идиопатической ВТЭ предполагается неопределенно длительное применение антикоагулянтов. При этом в ходе лечения постоянно приходится оценивать соотношение «риск : польза», а результаты такой оценки не всегда подтверждают превалирование последней.

Ежегодно у 1–2 % пациентов, длительно принимающих антикоагулянтную терапию, имеют место тяжелые или фатальные кровотечения. Факторами риска развития таких кровотечений являются возраст пациента старше 65 лет, желудочно-кишечное кровотечение или инсульт в анамнезе, коморбидные факторы (инфаркт миокарда в анамнезе, гематокрит < 30 %, креатинин > 1,5 мг/дл, сахарный диабет). У пациентов, не имеющих факторов риска, вероятность развития тяжелых или фатальных кровотечений на протяжении 4 лет составляет 3 %, у пациентов, имеющих 1 или 2 из вышеперечисленных факторов риска, — 12 % и у пациентов, имеющих 3 или 4 фактора риска, вероятность составляет 53 %.

Исходя из вышеописанной ситуации, многие пациенты и врачи предпочитают избегать длительного применения антикоагулянтов при развитии идиопатической тромбоэмболии впервые, несмотря на высокий риск повторной ВТЭ, поэтому следует рассматривать возможность применения антикоагулянтов нового поколения, не обладающих побочными эффектами, характерными для классических гепаринов или антагонистов витамина К.

Ривароксабан является новым пероральным ингибитором фактора Xa свертывания крови с биодоступностью более 80 %, быстрым началом действия, периодом полувыведения 7–11 часов. Препарат имеет фиксированную дозу для приема один раз в сутки, при этом не требуется проведение мониторинга МНО.

Данные клинического исследования III фазы EINSTEIN-DVT, проводимого с участием пациентов с острым симптомным тромбозом глубоких вен, продемонстрировали такую же эффективность монотерапии ривароксабаном в профилактике рецидивов ВТЭ, как и при стандартной терапии (эноксапарин, антагонисты витамина К), при сопоставимом профиле безопасности. Таким образом, было установлено, что пероральный прием ривароксабана по 15 мг два раза в день на протяжении 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в сутки можно рекомендовать для неотложного и длительного лечения ВТЭ.

В последующем исследовании EINSTEIN-Extension оценивалась эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с плацебо для вторичной профилактики ВТЭ у пациентов, ранее принимавших антикоагулянтную терапию на протяжении 6 или 12 месяцев. Было установлено, что ривароксабан при его пероральном приеме в дозе 20 мг в сутки на протяжении 6 или 12 месяцев достоверно снижал риск рецидива ВТЭ на 82 % по сравнению с плацебо при низкой частоте кровотечений.

Таким образом, результаты этих исследований являются основой новой парадигмы в лечении ВТЭ. Удобство при­ема, благоприятное соотношение «риск : польза», отсутствие необходимости подбора дозы и мониторинга МНО дают ривароксабану возможность стать новым стандартом терапии ВТЭ, потеснив гепарин и антагонисты витамина К.

Роли новых антикоагулянтов в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий был посвящен доклад профессора Roland Veltkamp (Хайдельбергский университет, Германия). Фибрилляция предсердий является наиболее частой формой постоянных аритмий у взрослых. У людей в возрасте 60 лет и старше ее распространенность составляет 4 % и увеличивается до 9 % у пациентов в возрасте старше 80 лет. Фибрилляция предсердий является причиной по крайней мере 15–20 % случаев ишемического инсульта. Часто она является асимптомной, и установлено, что именно асимптомная фибрилляция предсердий ответственна за большинство случаев криптогенных инсультов.

В настоящее время средством профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий являются пероральные антикоагулянты. В крупных исследованиях (AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF) доказана достоверно высокая эффективность варфарина в первичной профилактике инсультов у больных с фибрилляцией предсердий по сравнению с Аспирином® и плацебо. В исследовании ACTIVE-W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) показано, что варфарин более эффективен, чем комбинация клопидогреля и Аспирина®, и остается препаратом первого ряда для профилактики инсульта и других тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий. Однако, как уже упоминал предыдущий докладчик, к сожалению, для классических антикоагулянтов характерны необходимость подбора дозы, контроль МНО и ряд нежелательных побочных эффектов, что снижает комплайенс и приводит к тому, что только 60 % пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих показания к длительному применению антикоагулянтов, принимают эти препараты.

Появление на фармацевтическом рынке новых пероральных антикоагулянтов, в частности ривароксабана, дает возможность проводить антикоагулянтную терапию без постоянного мониторинга МНО. В четырех крупных рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов с фибрилляцией предсердий в качестве первичных конечных точек выступают инсульт и системные тромбоэмболии.

В исследовании ROCKET AF — самом крупном двойном слепом исследовании по профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий — ривароксабан в суточной дозе 20 мг продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с варфарином в скорректированной дозе и обеспечил снижение относительного риска развития инсульта и системной тромбоэмболии без вовлечения ЦНС.

Таким образом, новые антикоагулянты являются более эффективными в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, чем стандартные пер­оральные антикоагулянты, и могут успешно их заменить. Ривароксабан зарегистрирован в Украине под брендовым названием Ксарелто. Применяется в дозе 10 мг 1 раз в сутки для профилактики тромбозов у пациентов после обширных ортопедических вмешательств на нижних конечностях.

В ходе работы симпозиума обсуждалась еще одна актуальная тема — первичная и вторичная профилактика острых сердечно-сосудистых событий и место Аспирина® в ней.

Первое рандомизированное исследование эффективности Аспирина® в профилактике сосудистой смертности было проведено в 1974 году. Исследовательскую группу возглавлял профессор Peter Elwood (медицинская школа при Кардиффском университете, Уэльс, Великобритания). С тех пор он руководил многими исследованиями применения, эффективности и безопасности этого препарата. На данном симпозиуме профессор Р. Elwood рассказывал, как правильно оценивать и интерпретировать результаты исследований. Свой доклад он построил на примерах из клинических исследований Аспирина®. Таким образом у участников симпозиума была возможность не только разобраться в терминологии описания клинических исследований, но и ознакомиться с полученными в них данными, полезными в клинической практике. Например, установлено, что применение низкодозированного Аспирина® снижает риск смерти от сердечно-сосудистого события на 33 %. Этот показатель трактуется как относительный риск.

В группе пациентов, которые недавно перенесли кардио­васкулярное событие, для спасения одной жизни необходимо пролечить Аспирином® 25 человек в течение года. В то же время в группе пациентов, перенесших кардиоваскулярное событие несколько лет назад, для спасения одной жизни необходимо пролечить Аспирином® 200 человек, а среди здоровых лиц без кардиоваскулярных событий в анамнезе этот показатель составит 1000 человек.

Директор отдела кардиологии, сосудистой медицины и оказания неотложной консервативной помощи профессор Harald Darius (Берлин, Германия) привел данные статистики по смертности от острого коронарного синдрома в странах Западной Европы. В Великобритании за период с 1990 по 2004 г.уровень смертности снизился с 210 случаев до 170 случаев на 100 000 человек в год; в Германии — с 225 до 140 случаев на 100 000 человек в год; в Нидерландах — со 190 до 70 случаев в год, во Франции — со 100 до 80 случаев. Таким образом, из года в год отмечается снижение этого показателя, в основном за счет оптимизации клинической диагностики и лечения с применением механической реперфузии коронарной артерии в сочетании с антитромботической терапией.

Стандартом лечения пациентов с острым коронарным синдромом является комбинированная антитромбоцитарная терапия: антиагрегантный эффект Аспирина® потенцируется ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов клопидогрелем.

В недавно завершившемся исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome — Thrombolysis In Myocardial Infarction 46) проводилась оценка эффективности и безопасности применения высокоспецифичного ингибитора Ха-фактора ривароксабана у пациентов с острым коронарным синдромом, принимавших только Аспирин® или Аспирин® в сочетании с клопидогрелем. Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смерти, инфаркта мио­карда, инсульта и тяжелого рецидива ишемии, потребовавшего реваскуляризации миокарда в течение 6 месяцев. В качестве главной вторичной конечной точки была выбрана комбинация смерти, инфаркта миокарда и инсульта в течение 6 месяцев.

Установлено, что применение ривароксабана в течение 6 месяцев способствовало снижению риска основных ишемических событий (смертность, инфаркт миокарда, инсульт и рецидивы ишемии, потребовавшие реваскуляризации мио­карда) и достоверно уменьшало частоту вторичной конечной точки (смертность, ИМ и инсульт) (рис. 1).

В настоящее время продолжается исследование способности ривароксабана в сочетании со стандартной терапией (Аспирин® + клопидогрель) снижать риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ATLAS-II (фаза III)). Оценивается два режима дозирования ривароксабана — 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки.

Доклад профессора J.M. Gaziano (Гарвардская медицинская школа, США) был посвящен эффективности Аспирина® при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых событий. Гипотеза о том, что анти­агрегантная терапия снижает кардиоваскулярный риск, проверялась в более чем 400 клинических исследованиях. Продемонстрировано, что Аспирин® в качестве средства вторичной профилактики снижает риск развития нефатального инфаркта миокарда на 34 %, риск развития нефатального инсульта — на 25 %, риск смерти от сосудистых событий — на 15 %, а общий риск — на 22 %. Таким образом, Аспирин® является одним из наиболее эффективных средств для вторичной профилактики острых сердечно-сосудистых событий. Также показана эффективность Аспирина® в первичной профилактике. У каждого пациента, перед тем как мы назначаем ему Аспирин® в качестве первичной или вторичной профилактики, нужно определять степень кардиоваскулярного риска и оценивать соотношение «риск : польза» Аспирина®, что настоятельно рекомендовано в большинстве современных руководств. Методику оценки степени риска сердечно-сосудистых событий и необходимости назначения Аспирина® в качестве первичной профилактики профессор J.M. Gaziano продемонстрировал на примере клинического случая. Пациент — мужчина 56 лет, не курит, без сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета в анамнезе. Из семейного анамнеза известно, что отец умер в возрасте 45 лет от инфаркта миокарда. При клиническом обследовании пациента выявлена контролируемая артериальная гипертензия (АД 144/89 мм рт. ст.). Индекс массы тела (ИМТ) составляет 28. Липидограмма: общий холестерин – 243 мг/дл, ЛПНП – 172 мг/дл, ЛПВП – 39 мг/дл, триглицериды – 158 мг/дл. Необходимо оценить наличие кардиоваскулярного риска и его степень у данного пациента и решить вопрос о назначении Аспирина® в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

Оценка кардиоваскулярного риска проводится с применением шкал (Фрамингемской, SCORE, шкалы риска Reynolds, шкалы Gaziano). В данном случае по Фрамингемской шкале (учитываются такие параметры, как возраст, уровни холестерина, липопротеидов и АД, никотиновый статус) пациент набрал 16 баллов, что свидетельствует о 25%-ном кардиоваскулярном риске. Пациенту показано назначение Аспирина® и устранение имеющихся у него факторов риска — гипертензии (гипотензивная терапия), гиперлипидемии (статины), изменение образа жизни, направленное на снижение ИМТ.

О том, что нового появилось в области исследования Аспирина®, рассказал профессор Carlo Patrono, заведующий кафедрой фармакологии медицинской школы при Католическом университете (Рим, Италия). Он акцентировал внимание на том, что абсолютная польза Аспирина® (показывает, сколько случаев сосудистых событий можно предотвратить при назначении препарата 1000 пациентам) в качестве средства профилактики прямо зависит от выраженности сердечно-сосудистого риска у каждого пациента. В настоящее время проводится четыре крупных исследования эффективности Аспирина® в качестве средства профилактики с участием 50 000 пациентов с промежуточным риском развития сердечно-сосудистых событий. Риск у этих пациентов обусловлен наличием сахарного диабета (ASCEND ACCEPT-D), пожилым возрастом (ASPREE) или группой факторов, не включающих сахарный диабет (ARRIVE).

Еще одной областью исследований Аспирина® в настоящее время является его изучение в качестве хемопревентивного средства. В исследованиях UK-TIA и BDAT показано, что Аспирин® в суточной дозе 300 мг способствует уменьшению частоты возникновения спорадического колоректального рака до 75 % за 10-летний период наблюдения.

Анализ результатов всех рандомизированных клинических исследований, в которых проводилось сравнение групп пациентов, принимавших и не принимавших Аспирин® на протяжении более четырех лет, показал, что Аспирин® уменьшал риск развития рака кишечника на 20 %, а у пациентов, принимавших препарат более 5 лет, — на 34 %. В результате долгосрочного последующего наблюдения за этими пациентами продемонстрировано, что 20-летний риск смерти от колоректального рака оставался на 20 % ниже у пациентов, принимавших Аспирин®. При этом показатели пользы Аспирина® прямо зависели от длительности его применения.

Таким образом, в настоящее время сформулирована парадигма успешного применения низкодозированного Аспирина® в качестве антиагреганта. Дальнейшие совместные усилия фармкомпании Bayer HealthCare и специалистов, занимающихся клиническими исследованиями, необходимо направить на понимание механизма действия Аспирина® как хемопревентивного средства, определение его оптимальной дозы и режима приема для достижения такого эффекта.

Подготовила Наталия Куприненко