Газета «Новости медицины и фармации» 8(212) 2007

Раздел 7

Современные подходы к проведению гормонотерапии у больных раком молочной железы

Датой начала применения гормонотерапии в лечении РМЖ следует считать 1896 г., когда английский хирург George Beatson впервые осуществил удаление яичников при лечении распространенного РМЖ у пременопаузальной больной (В.М. Моисеенко и соавт., 1997; F. Modugno et al., 2005). Эволюционируя, гормональное лечение РМЖ развилось от простой овариэктомии к заместительной андрогенотерапии. Современные достижения в молекулярной и генетической онкологии обосновали применение антиэстрогенной терапии на основании определения экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER/PR) в опухоли, выявление роли трансформирующего фактора роста — альфа (TGFα), генов пролиферативной активности (HER-2/neu и Ki-67), экспрессии регулирующих белков р53 и др. (G.W. Sledge et al., 2000; F. Longo, G. Mansueto, 2004; G. Hudelist et al., 2005; R.D. Mass et al., 2005).

В настоящее время гормонотерапия, наряду с хирургическим, лучевым, химиотерапевтическим и другими известными методами лечения РМЖ, является одним из ключевых моментов в достижении максимального эффекта комплексной терапии. Довольно хорошо изучены механизмы действия гормональных препаратов. Выделены факторы прогноза гормоночувствительности, важнейшими из которых являются возраст больной, ее менструальный статус и уровень рецепторов стероидных гормонов в клетках опухоли (Э.С. Герштейн, Н.Э. Кушлинский, 1998; A. Tamborini, J.C. Ruiz, 2004; N. Sarvilinna et al., 2005). Доказано, что высокое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона является благоприятным прогностическим фактором течения РМЖ. У больных с высоким их количеством антиэстрогенная терапия позволяет достоверно увеличить показатели безрецидивной и общей выживаемости (F.D. Deamant et al., 1993; N.K. Raabe, R. Karesen, 1997; J.C. Stevenson, 2004; R.J. Norman, A.H. Maclennan, 2005). В последнее десятилетие молодая, но быстро развивающаяся наука иммуногистохимия (ИГХ) находит все более широкое применение в практической медицине. ИГХ рассматривает применение моно- или поликлональных антител на гистологических срезах ткани или клеточных препаратах с целью выявления топографии искомого антигена с помощью поэтапных обработок образцов соединительными реагентами с дальнейшей микроскопической визуализацией конечного продукта реакции. Наиболее современным высокочувствительным и высокоспецифическим методом является авидин (стрептавидин)-биотиново-иммунопероксидазный, основанный на высокой химической однородности авидина (стрептавидина) к биотину (S.M. Hsu et al., 1981; C. Sonora et al., 2005). Преимуществами его является практически полное отсутствие неспецифичного связывания и выявление даже «слабых» антигенов с помощью фиксации большего количества молекул пероксидазы.

Выбор вида гормонального лечения базируется, прежде всего, на его токсичности, а тенденции развития гормонотерапии отображают внедрение более простых и менее токсичных методов системного влияния. Так, ингибиторы ароматазы (летразол, экземестан) заменили адреналэктомию, аналоги рилизинг-гормонов (гозерилин) — овариэктомию, антиэстрогены (тамоксифен, торемифен) — применение эстрогенов в постменопаузе, а прогестины (провера, депо-провера) отчасти заменили андрогены (I.C. Henderson, M.J. Piccart-Gebhart, 2005; K. Jirstrom et al., 2005; C.X. Wang et al., 2005).

В последние годы сформулированы основные факторы чувствительности опухоли молочной железы к гормонотерапии: степень дифференцировки опухоли, гистологическая степень злокачественности, половой хроматин, рецепторы стероидных гормонов и прочие. Экспрессия PR может свидетельствовать о функциональной активности ER (T. Suzuki et al., 2005). Доказано, что опухоли молочной железы, положительные как по ER, так и по PR, как правило, реагируют на эндокринную терапию лучше, чем опухоли, отрицательные по PR или по обоим видам рецепторов. Определение рецепторов стероидных гормонов в значительной степени облегчает подбор больных для дальнейшей гормонотерапии. Прогностическая значимость этого параметра сохраняется независимо от вида гормонотерапии. В настоящее время ER и PR являются важнейшими параметрами, которые характеризуют гормоночувствительность клеток РМЖ. По разным литературным данным, общий процент положительных опухолей молочной железы по обоим видам рецепторов варьирует от 49,8 % до 82,3 % (Н.Н. Волченко и соавт., 1999; N.K. Raabe, R. Karesen, 1997; A. Brufsky et al., 2005).

По данным литературы, высокий уровень количества рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER+PR+) позволяет предположить высокую эффективность гормонотерапии у 73–79 % больных. Однако у 21–27 % больных этот вид лечения является неэффективным, несмотря на позитивность гормонального статуса опухоли. При отсутствии рецепторов стероидных гормонов в клетках РМЖ (ER–PR–) эффективность эндокринной терапии, то есть полный или частичный эффект, может наблюдаться у 6–11 % больных. Положительный лечебный эффект при противоположном количестве двух видов рецепторов отмечается у 25–31 % больных с ER+PR– опухолями и у 43–48 % больных с ER–PR+ опухолями, что также говорит о большей гормоночувствительности и более благоприятном характере прогестеронпозитивных новообразований молочной железы (В.Ф. Семиглазов и соавт., 1996; В.М. Моисеенко и соавт., 1997; A. Benedict, R.E. Brown, 2005).

Наряду с наличием рецепторов стероидных гормонов, наибольшую чувствительность к гормонотерапии имеют опухоли с высокой степенью гистологической дифференцировки. Однако вследствие гетерогенности клеточных линий даже среди этих высокодифференцированных раков может отмечаться разная гормоночувствительность как среди рецепторпозитивных, так и среди рецепторнегативных опухолей.

В целом при назначении гормонотерапии больным РМЖ наиболее часто учитываются такие параметры: состояние рецепторного статуса опухоли (наибольшая эффективность наблюдается при положительных опухолях), возраст и менструальный статус больной (для пременопаузальных и постменопаузальных больных применяются разные методы гормонотерапии), успешный ответ на гормонотерапию препаратами первой линии дает возможность предположить положительный ответ на гормонотерапию препаратами второй и следующих линий. При проведении гормональной терапии возможно развитие побочных эффектов: от тошноты, рвоты, отеков и метрорагий к гиперэстрогенемии, гиперкальциемии и других, вероятность возникновения которых очень вариабельна в зависимости от применяемых препаратов.

Эффективность гормонотерапии у больных пременопаузального возраста может достигать 62–70 % при неизвестном рецепторном статусе опухоли и до 73–81 % — при эстрогенпозитивных опухолях (В.П. Летягин и соавт., 1997; Н.И. Переводчикова, 1998; K.J. Pawlak et al., 2005). Сопоставление применения тамоксифена и овариэктомии по данным рандомизированных исследований у пременопаузальных больных не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни в их продолжительности, ни в выживаемости (C. Henderson, 1991).

Какова роль гормональных факторов в развитии РМЖ? Если учесть, что молочная железа является гормонозависимым органом, который находится под постоянным влиянием эстрогенов, то влияние всех сопутствующих факторов можно схематично объяснить следующим образом. Центром регуляции деятельности эндокринной системы является гипоталамус. Он продуцирует гормон, стимулирующий гипофиз. Под влиянием этого гормона гипофиз вырабатывает гонадотропин — гормон, активизирующий деятельность яичников, которые, в свою очередь, вырабатывают фолликулин, что вызывает пролиферативные процессы в эндометрии и молочных железах. Уровень фолликулина в крови находится под контролем гипоталамуса, порог возбуждения которого с возрастом все повышается и повышается. Благодаря этому концентрация эстрогенов в крови все увеличивается. В детском возрасте влияние эстрогенов проявляется в поведении девочек, их пристрастиях, увлечениях. Потом концентрация гормонов достигает уровня, достаточного для полового созревания. Формируются молочные железы, появляются вторичные половые признаки, начинается менструация. Пролиферативные процессы в молочных железах происходят не только в период их созревания, но и с каждым менструальным циклом и каждой беременностью (значение абортов). Однако порог возбуждения гипоталамуса продолжает повышаться, следствием чего является возрастающий с возрастом уровень эстрогенов в крови. У 35-летней женщины он уже в 3 раза выше, чем у 25-летней, а в 45 лет — в 6 раз выше. Влияние эстрогенов на молочные железы усиливается. Менструации прекращаются тогда, когда компенсаторные возможности яичников исчерпываются, после чего наступает их постепенная атрофия. Преемственный фактор объясняется врожденной способностью яичников к компенсации. Чем она выше, тем позднее наступает климакс и тем выше уровень эстрогенов в преклимактерическом периоде. Гормональное влияние на молочные железы (эндометрий) увеличивается еще и тем, что яичники на грани их «мощности» вырабатывают неклассические фенолстероиды. Попадающий в организм женщины при половом акте богатый андрогенами эякулят частично компенсирует концентрацию эстрогенов в крови (значение правильного применения контрацепции, сроков начала и интенсивности половой жизни). Снижение уровня фолликулина в период беременности и лактации объясняет значение этих факторов.

Возникновение РМЖ представляет собой многостадийный процесс, в котором есть фаза инициации (первичного изменения в преемственных структурах ядра клетки под влиянием химических, физических или биологических канцерогенных факторов) и фаза промоции (усиления), вызванная веществами, которые сами по себе не могут обусловливать возникновение опухоли, но имеют лишь усиливающее влияние на ее развитие. Относительно РМЖ такими промоторами наиболее часто являются стероидные гормоны — эстрогены, основным источником которых являются яичники в репродуктивном возрасте и надпочечники или жировая ткань в постменопаузе (в результате энзимной реакции ароматизации из андрогенов в эстрогены). Эстрогены могут поступать в организм извне: с пищей или при лечении разных заболеваний, а также в контрацептивах или при проведении так называемой заместительной терапии.

Определение термина «менопауза» при лечении рака молочной железы

Новая версия клинического пособия по лечению РМЖ National Comprehensive Cancer Nеtwоrк's (2005) содержит определение термина «менопауза», поскольку новые методы лечения с использованием ингибиторов ароматазы возможны только при полном прекращении синтеза гормонов яичниками. Профессор R. Carlson объясняет необходимость однозначного трактования термина тем, что в проведенных научных исследованиях авторами используются разные определения этого понятия, которые затрудняют анализ и сравнение данных. Критериями для определения менопаузы служат:

— предшествующее удаление яичников;

— возраст 60 лет и старше;

— возраст пациенток до 60 лет и отсутствие менструаций 12 и больше месяцев без проведения химиотерапии или гормонотерапии антиэстрогенами или аналогами ЛГ-РФ и случаи, когда содержимое ФСГ и ЛГ в плазме крови отвечает лабораторным нормам для менопаузы;

— возраст пациентки меньше 60 лет и она принимает антиэстрогены, а содержимое ФСГ и ЛГ в плазме крови отвечает лабораторным нормам для менопаузы;

— невозможно определить состояние менопаузы для пациенток, которые получают лечение аналогами ЛГ-РФ. Женщины в пременопаузе к началу адъювантного лечения не могут быть отнесены к менопаузальным на основании отсутствия менструаций, поскольку после отмены препаратов функция яичников восстанавливается. И хотя у ряда женщин на фоне химиотерапии прекращаются менструации, подчеркивает R. Carlson, «в их организме, как и прежде, может вырабатываться эстрадиол в количестве, превышающем уровень менопаузального состояния, что лишает смысла применение ингибиторов ароматазы».

Таким образом, современные методы и средства гормонотерапии должны быть включены в программы комплексного лечения РМЖ. Выбор адекватной схемы гормонотерапии у каждой конкретной больной должен базироваться на многих параметрах: возраст, менструальный статус, стадия заболевания, наличие и локализация метастазов, наличие и выраженность экспрессии рецепторов стероидных гормонов и др.

У всех больных РМЖ, вошедших в протокол данного исследования, программа комплексного лечения включала проведение гормональной терапии.

Начиная с 1999 года, нами вместе с сотрудниками центральной цитологической лаборатории Донецкого областного противоопухолевого центра был введен в клиническую практику метод иммуногистохимического определения гормонального статуса опухолей молочной железы. Данный метод основан на использовании меченого стрептавидин-биотина, конъюгированного с моноклональными антителами к рецепторам и ферменту пероксидазы хрена. Реакция выполнялась укомплектованным набором реактивов фирмы «Dako» (Дания) и «Новокастра» (Великобритания) и одновременно позволяла определять в каждой опухоли наличие рецепторов к эстрогену и прогестерону. Данный раздел исследования был выполнен при консультативном и методическом содействии врача-цитолога Т.Л. Скочиляс.

Для назначения адекватной современной эндокринной терапии и повышения ее эффективности гормоночувствительность опухолей молочной железы определяли иммуногистохимическим методом. Материал для исследования получали при выполнении толстоигольной трепан-биопсии опухолевого узла к началу специального лечения или интраоперационно. В работе использовали высокочувствительный стрептавидин-биотиново-иммунопероксидазный метод. Иммуногистохимические исследование выполняли в суровом соответствии с инструкциями по применению наборов реактивов фирм «Дако» (Дания) и «Новокастра» (Великобритания).

Поскольку рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) — исключительно ядерные антигены, при оценке иммуноферментной окраски учитывали только цветные реакции (от желтой до темно-коричневой окраски), расположенные в проекции ядер железистых клеток опухоли. Неспецифичное связывание, которое обнаруживалось в строме опухоли, изредка в лимфоидных клетках, а также в цитоплазме раковых клеток, не учитывали. Учет положительных реакций проводился по количеству отреагировавших клеток (в процентах к общему количеству злокачественно трансформированных клеток на площади гистологического препарата) и по интенсивности их иммуноокрашивания. Исследуемую опухоль считали отрицательной как по эстрогеновым, так и по прогестероновым рецепторам при выявлении специфической окраски менее чем в 10 % положительных клеток. Все другие варианты рассматривались как рецепторположительные. Степень выраженности рецепторов классифицировали на три группы:

— слабоположительная реакция — при наличии специфического связывания в 11–30 % опухолевых клеток;

— умеренноположительная — при наличии специфического связывания от 31 до 70 % опухолевых клеток;

— сильноположительная — при наличии специфического связывания от 71 до 100 % опухолевых клеток.

Число иммуноокрашенных клеток при микроскопии считали в 8 полях зрения или на 800 опухолевых клетках без учета разрушенных и некротизированных.

Изучение рецепторного статуса опухоли имеет первостепенное значение в индивидуализации программы адекватной гормонотерапии и формировании прогностических факторов течения опухолевого процесса.

В данном разделе представлены результаты изучения гормонального статуса опухолей у 179 больных РМЖ с сохраненной менструальной функцией. По данным литературы, подавляющее большинство опухолей молочной железы у женщин постменопаузального возраста (до 85 %) содержат рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (PR). В комплексной терапии РМЖ в этой группе пациенток высокую эффективность имеет прием антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, фарестон и др.). Для назначения адекватной антиэстрогенной терапии у женщин пременопаузального периода нами определялось наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевых клетках, что было показанием к выключению функции яичников.

У 103 (57,5 %) больных гормональный статус опухоли молочной железы определяли на материале, полученном при выполнении толстоигольной трепан-биопсии: в 100 случаях — из первичной опухоли и в 3 наблюдениях — из метастазов в подмышечные лимфатические узлы. У 62 (34,6 %) пациенток паллиативной группы с сохраненной менструальной функцией исследования проведены на операционном материале: в 55 случаях — из опухоли молочной железы, в 5 случаях — из подмышечных лимфатических узлов, в 2 случаях — из внутрикожных метастазов.

У 14 (7,8 %) пациенток исследование было выполнено на депарафинизированных срезах гистоблоков, полученных после оперативных вмешательств в медицинских учреждениях общелечебной сети или других онкологических учреждениях. Необходимо отметить, что исследование депарафинизированных срезов может привести к получению ложнонегативных результатов вследствие блокирования антигенной структуры ткани после использования белковоразрушающей формалиновой фиксации, а также к потере эстрогенрецепторов за счет их высокой термолабильности. Этот факт учитывался нами в работе с парафиновыми гистоблоками: использовался метод демаскировки антигенов рецепторов эстрогенов и прогестерона. С целью эпитопной реконструкции стероидных гормонов использовалась высокотемпературная обработка срезов в цитратном буфере.

Работа на криостатных срезах свежеполученной ткани опухоли дает минимальный процент ложноположительных результатов.

В 8 (4,5 %) наблюдениях при выполнении толстоигольной трепан-биопсии опухоли получено недостаточное количество материала для проведения иммунореакции в связи с наличием большого количества стромального компонента в ее ткани или выраженности симптомов вторичного лимфостаза. Количественную оценку рецепторов эстрогенов и прогестерона у этих больных проводили на операционном материале на замороженных образцах опухоли с помощью стрептавидин-биотиново-иммунопероксидазного метода. Полный цикл исследования у этих пациенток от момента забора материала до получения результатов составлял 90–100 минут. У 4 больных опухоль оказалась гормоноположительной, что было показанием к выполнению симультантной тубовариэктомии.

У 123 (68,7 %) пациенток при иммуногистохимическом исследовании опухолей выявлен положительный рецепторный статус, в связи с чем гормональный этап лечения был дополнен у них выполнением двусторонней тубовариэктомии. У 76 больных хирургическая абляция яичников осуществлялась одномоментно с радикальным вмешательством на молочной железе. У 47 пациенток двусторонняя тубовариэктомия выполнялась на разных этапах проведения комплексного лечения.

Гиперэкспрессия одного или обоих рецепторов стероидных гормонов выявлена нами почти у 75 % (134) обследованных больных. Все эти женщины имели потребность в разных видах гормонотерапии.

У большинства пациенток — 106 (59,2 %) — выявлена гиперэкспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER+PR+). Отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону (ER-PR-) диагностировано у каждой четвертой женщины (45–25,4 %).

Гиперэкспрессия рецепторов эстрогенов при отсутствии экспрессии рецепторов прогестерона (ER+PR-) выявлена у 18 (10,1 %) пациенток. Группа больных с эстрогенотрицательным и прогестеронположительным статусом опухоли (ER-PR+) оказалась наиболее немногочисленной — 10 (5,6 %) наблюдений. Данный вид оценки иммуногистохимической реакции объясняется «казуистическим» отсутствием рецепторов эстрогенов при наличии рецепторов прогестерона, так как именно синтез прогестерона в опухолевых клетках индуцируется эстрогенами, а их экспрессия может свидетельствовать о функциональной активности рецепторов эстрогенов.

На наш взгляд, интересным было изучение зависимости между наличием стероидных гормонов в опухолевых клетках и возрастом пациенток. С этой целью все обследованные пациентки были условно разделены нами на две возрастные группы: первая — 20–39 лет и вторая — 40–59 лет (табл. 1).

Количество рецепторположительных опухолей имеет тенденцию к росту с увеличением возраста пациенток. В нашем исследовании в возрастной группе до 40 лет положительные реакции на наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ER+PR+) отмечены у 45,2 % больных, а в возрастной группе свыше 40 лет — у 68,9 % пациенток (отличие статистически значимое, p < 0,001). Подобная тенденция прослеживалась и в группе больных с гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и отсутствием экспрессии рецепторов прогестерона (ER+PR–). В возрастной группе до 40 лет данный рецепторный статус отмечен в 5,5 % наблюдений, а в группе женщин свыше 40 лет — в 13,2 % случаев.

Иной характер носило распределение пациенток обеих групп с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов. С увеличением возраста прослеживалась тенденция к уменьшению удельного веса больных с наличием эстрогеновых и отсутствием прогестероновых рецепторов (ER–PR+). Данный вид опухолей выявлен у 9,6 % пациенток в возрастной группе до 40 лет и всего в 2,8 % наблюдений у пациенток свыше 40 лет.

Отсутствие рецепторов половых гормонов (ER–PR–) в клетках опухолей молочной железы является одним из основных неблагоприятных прогностических факторов у пациенток любой возрастной группы вследствие невозможности получения ответа на гормонотерапию. По нашим данным, эстроген- и прогестеронотрицательные опухоли выявлены в 39,7 % наблюдений у пациенток до 40 лет и лишь у 15,1 % больных, которым было свыше 40 лет. Выявленная закономерность учитывалась нами при формировании индивидуальной программы комплексного лечения больных, независимо от стадии заболевания. В этой группе основным моментом в получении ожидаемого эффекта является проведение полихимиотерапии.

Нами проведено сравнение частоты встречаемости любого из рецепторов стероидных гормонов в разных возрастных группах.

Если в группе пациенток до 40 лет эстрогенположительные опухоли встречались в 50,7 % (39,4 % < D < 61,9 %) случаев, то у пациенток, которым было более 40 лет, статистически значимо чаще — в 82,1 % (74,5 % < D < 88,6 %) наблюдений (p < 0,001).

Совсем иное распределение встречаемости наблюдалось при эстрогенотрицательных опухолях. Отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов у пациенток возрастной группы 20–39 лет отмечено нами в 49,3 % случаев, а в группе 40–59 лет статистически значимо реже — в 17,9 % наблюдений (p < 0,001).

Экспрессия в опухолевых клетках прогестеронрецепторов у пациенток в возрастной группе до 40 лет была идентичной экспрессии эстрогенрецепторов и составляла 54,8 %. У пациенток старшей возрастной группы прогестеронположительные опухоли встречались статистически значимо чаще — в 71,7 % случаев (p = 0,01).

Суммарно варианты опухолей молочной железы с отсутствием прогестеронрецепторов регистрировали у 45,2 % обследованных женщин в возрастной группе до 40 лет и в 28,3 % у больных возрастной группы 40–59 лет.

Если частота встречаемости любого из рецепторов у молодых пациенток имела более равномерное распределение, то у пациенток старшей возрастной группы она носила неравномерный характер.

Изученный контингент больных различался не только по наличию рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевых клетках, но и по выраженности их экспрессии, то есть по процентному составу иммунокомпетентных клеток.

Наиболее часто, в 28,5 % случаев эстрогенположительных опухолей, нами выявлен высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов — специфическая окраска была отмечена в 71–100 % опухолевых клеток. Немного реже, в 27,4 % наблюдений, специфическая окраска встречалась в 31–71 % эстрогенположительных опухолевых клеток. Опухоли со слабой экспрессией эстрогеновых рецепторов (11–30 % злокачественных клеток) встречались лишь в 13,9 % случаев. Эстрогенотрицательные опухоли, в которых специфическая окраска отмечена менее чем в 10 % клеток, зарегистрированы в 30,2 % наблюдений.

Полученные результаты исследования показали, что выраженность экспрессии прогестероновых рецепторов незначительно отличалась от экспрессии рецепторов эстрогенов. Максимальная частота встречаемости (35,8 %) приходилась на прогестеронотрицательные опухоли, в которых специфическая окраска отмечена менее чем в 10 % клеток.

Удельный вес пациенток с низким (от 11 до 30 %) и средним (от 31 до 70 %) уровнями экспрессии прогестероновых рецепторов отвечала таковой у пациенток с экспрессией рецепторов эстрогенов. Эти варианты встречаемости отмечены нами в 16,2 и 28,5 % случаев, соответственно. Частота встречаемости опухолей с высоким (от 71 до 100 % клеток) количеством рецепторов прогестерона была почти в 1,5 раза ниже, чем при оценке уровня экспрессии эстрогенрецепторов.

Нами также проведен анализ распределения больных в зависимости от интенсивности специфического иммуноокрашивания клеток опухоли (табл. 2).

Отсутствие реакции (–) на наличие эстрогеновых рецепторов выявлено в 14,5 % опухолей. Данный показатель для прогестероновых рецепторов составил 19,5 %. Слабоположительная (+), умеренноположительная (++) и сильноположительная (+++) окраска встречалась приблизительно одинаково часто как в эстроген-, так и прогестеронположительных опухолях — от 24,6 до 29,6 %.

При оценке специфического иммуноокрашивания нами также учитывался тот факт, что общий процент опухолей, которые не содержат оба вида рецепторов, всегда выше. Интенсивность иммунореакции отмечалась во всех положительных клетках, включая опухоли, которые содержат до 10 % отреагировавших клеток, но являются отрицательными.

На наш взгляд, довольно интересными оказались отдаленные результаты лечения больных, включенных в данное исследование, в зависимости от состояния рецепторного статуса опухоли. Наилучшие показатели трехлетней выживаемости отмечены нами у пациенток с рецепторположительными опухолями (ER+PR+) — 83,7 % (77,2 % < D < 89,3 %) и в группе больных с наличием рецепторов прогестерона и отсутствием рецепторов эстрогенов (ER–PR+) — 84,6 % (72,4 % < D < 95,2 %). Как и следовало ожидать, отсутствие ответа на эндокринную терапию в группе больных с рецепторотрицательными опухолями (ER–PR–) отразилось на их трехлетней выживаемости, которая составила 51,4 % (42,3 % < D < 60,3 %). Трехлетняя выживаемость у пациенток с отсутствием рецепторов прогестерона и наличием рецепторов эстрогенов (ER+PR–) составила 78,6 % (65,1 % < D < 89,5 %).

Таким образом, использование высокочувствительного иммуногистохимического стрептавидин-биотиново-иммунопероксидазного метода позволяет в полном объеме оценить гормональный статус опухолевых клеток у больных РМЖ для проведения современной адекватной гормонотерапии.

Широкое использование толстоигольной трепан-биопсии у пациенток с опухолями молочной железы позволяет в большинстве случаев определить рецепторный статус опухоли уже на этапе первичной верификации диагноза и выполнить при необходимости двустороннюю тубовариэктомию одновременно с хирургическим вмешательством на молочной железе.

Наибольшее количество пациенток 68,7 % (61,7 % < D < 75,3 %) с рецепторположительным статусом опухоли имеет возможность адекватного ответа на применяемую системную гормонотерапию, которая свидетельствует о более благоприятном прогнозе хода заболевания.

По нашим данным, количество рецепторположительных опухолей имеет тенденцию к росту с увеличением возраста пациенток. Отсутствие экспрессии стероидных гормонов, выявленное нами в 39,7 % наблюдений у пациенток возрастной группы до 40 лет, является одним из основных неблагоприятных прогностических факторов.

Интенсивность окраски иммунокомпетентных клеток в опухолях молочной железы прямо пропорциональна ожидаемому ответу на гормонотерапию.

Эндокринная терапия наиболее эффективна у больных с первичным РМЖ с высоким уровнем рецепторов стероидных гормонов — трехлетняя выживаемость в этой группе пациенток составила 83,7 % (77,2 % < D < 89,3 %).

При отсутствии рецепторов стероидных гормонов в клетках РМЖ (ER–PR–) эндокринная терапия эффективна лишь в 6–11 % случаев, а трехлетняя выживаемость в этой группе пациенток составляет 51,4 % (42,3 % < D < 60,3 %). Отличие в трехлетней выживаемости между этими группами статистически значимое на уровне p < 0,001.

Продолжение в следующем номере