Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (355) 2011 (тематический номер)

Микроорганизмы оказывают воздействие на организм различными факторами — известными и неизвестными. Когда они известны, их чаще всего называют факторами инвазивности, факторами вирулентности, токсическими факторами. И если их химическая структура и действие известны, тогда эти факторы можно конкретизировать. В таких случаях считают, что какой-то фактор является белковой или липидно-сахаридной молекулой, что это энзим, а по своему действию он является токсином (например, нейротропный токсин, гемолизин, энтеротоксин), что это фактор инвазивности или в функциональном отношении имеются два или больше патогенных фактора одновременно.

То есть большинство микроорганизмов воздействуют несколькими факторами одновременно, хотя они и не выражены в одинаковой степени. Некоторые особенности микроорганизмов, несмотря на то что они хорошо известны, с трудом можно оценить и считать факторами, принимающими участие в комплексе болезнетворных качеств микроорганизмов.

Совокупность известных и неизвестных болезнетворных факторов, которыми обладает живой микроорганизм, называется патогенностью. Степени проявления этих факторов называют вирулентностью, которая может варьировать между определенным максимумом и минимумом, когда микроорганизм перестает быть патогенным. В свою очередь, оба крайних положения могут быть стойкими или временными.

Патогенными могут считаться микроорганизмы, варьирующие между указанными выше границами, чаще всего ближе к верхней границе величин. Характерно то, что они могут вызывать заболевание при наличии хорошо выраженной устойчивости организма и передаются от человека к человеку, провоцируя тем самым эпидемический процесс.

Слабо патогенные микроорганизмы — это те, которым присущи качества патогенности, но они варьируют преимущественно около нижней границы величин. Вследствие этого они вызывают заболевания преимущественно при сниженных иммунологических возможностях макроорганизма в самом широком смысле этого слова. Они редко вызывают эпидемический процесс.

К слабо патогенным микроорганизмам относятся прежде всего микроорганизмы из состава резидентной (естественной, нормальной, постоянной) микрофлоры человека и некоторые микроорганизмы внешней среды, которые редко представляют опасность для здорового организма и в то же время не создают нормального иммунитета. Определение резидентной микрофлоры такими понятиями и синонимами, как нормальная, естественная и постоянная, не совсем соответствует содержанию, так как микрофлора, находящаяся в организме, никогда не является обязательно «нормальной», «естественной» или «постоянной». Часто встречается и случайная микрофлора, которая является переходящей. То есть при повторном последовательном исследовании она не выявляется. Резидентную микрофлору также называют оппортунистами, условно-патогенными микроорганизмами, подчеркивая тем самым то, что они могут стать причиной развития патологического процесса, когда в организме создаются неблагоприятные условия для защиты.

Такие неблагоприятные условия наблюдаются у больных, имеющих иммуносупрессию (СПИД, лимфогранулематоз, химиотерапия рака и др.); этиология пневмонии весьма экзотична. В этих условиях особого внимания заслуживает, например, простейшее Pneumocystiscarinii. К другим оппортунистическим микроорганизмам, которые следует иметь в виду при обследовании больных с нарушениями иммунной системы, относятся грибы (в особенности аспергилла, кандида, фикомицеты и криптококки), бактерии (такие как нокардия, легионелла, микоплазма и другая атипичная инфекция), некоторые вирусы (в частности, простого герпеса типа 1 и цитомегаловируса).

Рентгенографическое исследование и компьютерная томография органов грудной клетки в случае подозрения на эти микроорганизмы малоэффективны, и диагноз зависит от визуальной идентификации возбудителя в материале мазка или его выделения при посеве. Хотя мокроту необходимо исследовать, это может быть в большинстве случаев малопродуктивным. При обследовании больных пневмонией с иммуносупрессией требуются, как правило, более инвазивные диагностические процедуры, чем при обследовании больных с нормальной иммунной защитой. В этих клинических ситуациях очень ценными диагностическими приемами являются бронхоскопия или биопсия легкого с окраской и посевом соответствующего материала. Быстрая постановка этиологического диагноза у данного контингента больных чрезвычайно важна, поскольку большая часть таких инфекций может поддаться антимикробной терапии. Однако инфекционные заболевания дыхательных путей и других органов, вызванные слабо патогенными микроорганизмами, трудно поддаются лечению, если не устранены факторы, которые обусловливают вызванную ими инфекцию. Применение антибиотиков необходимо, но они не могут окончательно ликвидировать заболевание.

К тому же антибиотики могут быть причиной устранения одних и внедрения других микроорганизмов. Устраняя чувствительные микроорганизмы, они создают условия для развития устойчивых, потенциально патогенных микроорганизмов. С точки зрения терапии антибиотиками больного, больничный персонал, родных больного и больничную среду необходимо рассматривать вместе. Их всех объединяет устойчивый возможный этиологический микроорганизм, обитающий одновременно у всех и повсюду.

И действительно, само понятие этиологии как учения неизмеримо шире какого-то отдельно взятого фактора (микроб, вирус, канцероген, радиация и т.п.) и даже группы факторов. Этиология — прежде всего учение о связях, о взаимосвязях, об отношениях реагента и реагирующего субстрата [1]. Так, связь и отношение многих лекарственных препаратов могут заключаться в угнетении воспалительных реакций и иммунной защиты, которая играет особенно существенную роль и при инфекциях, вызванных слабо патогенными микроорганизмами. Такую же роль играют и медицинские манипуляции, обследования и лечение изотопными и рентгеновскими лучами. Очень активные медикаменты и современная хирургия могут продлить жизнь многим людям с хроническими процессами, которые неизбежно погибли бы в молодом возрасте. Все они избавлены от опасности развития у них инфекционной патологии, однако могут быть подвержены риску инфекций, вызываемых их собственной резидентной микрофлорой. Кроме того, к ней присоединяются и так называемые госпитальные микроорганизмы, не представляющие собой большой опасности для здорового организма. То есть при отсутствии предрасполагающих факторов заболевание не в состоянии возникнуть, несмотря на то что микроорганизмы могут передаваться от человека человеку, а патогенные микроорганизмы и нормальная микрофлора могут иметь определенную «взаимовыгодную» связь. Эти и другие факторы нередко хорошо известны, но преодолеть их трудно.

Например, связь между патогенными микроорганизмами и нормальной микрофлорой лучше всего видна при так называемых микроорганизмах-двойниках. Это нормальные обитатели организма человека, относящиеся к одному семейству вместе с патогенными микроорганизмами, но не имеющие основных патогенных свойств последних. Большинству патогенных микроорганизмов человека соответствуют микроорганизмы нормальной микрофлоры. Микроорганизмы животных, вызывающие у человека заболевания (бруцеллез, туберкулез, сап, чуму и др.), не имеют соответствующих непатогенных представителей среди нормальной микрофлоры человека.

Что касается такого фактора, как нормальная резидентная микрофлора, то при многих заболеваниях она, как известно, принимает участие в качестве патогена. Сравнительно небольшое число таких заболеваний являются типичными патологическими единицами, как, например, бактериальный эндокардит, актиномикоз, кариес зубов, обыкновенное акне. Другие состояния представляют собой процессы инфекции с разнообразной характеристикой: инфекции дыхательных путей, бессимптомные уроинфекции, половых органов, пиелонефриты, нарушения функции кишечника, где все еще мало изучено их значение, но они проявляются клинически как стеаторея, пернициозоподобные анемии и другие состояния. Допускается участие микрофлоры и в некоторых дегенеративных процессах.

Другой инфекционный фактор, которому сравнительно мало уделяют внимания, — нормальная микрофлора у лиц с тяжелыми основными заболеваниями, такими как злокачественные новообразования, лейкемия, лимфогранулематоз, ретикулез, саркоидоз, эндокринные заболевания, иммунопатии. Клинические проявления, связанные с этой патологией инфекциями, объясняются преимущественно изменениями в развитии основного заболевания. Для процессов, вызываемых нормальной микрофлорой, характерны или отклонения от типичных картин заболевания, или трудности при определении, к какой из известных нозологических единиц их можно отнести.

Для того чтобы какой-нибудь патогенный или слабо патогенный микроорганизм, в том числе и представитель нормальной микрофлоры, мог вызвать процесс заболевания, необходимо попадание в определенное место организма человека (или чтобы там произошло размножение) достаточного количества клеток этого микроорганизма. Необходимое количество микроорганизмов называют «критическим числом».

Для обнаружения необходимого количества микроорганизмов, относящихся к нормальной микрофлоре, как патогенного необходимо учитывать множество факторов, что в конечном итоге указывает на наличие заболевания или носительство. При этом используются различные критерии: количественные способы определения числа микроорганизмов, например в бронхиальном секрете при пневмонии. Определение этиологического микроорганизма является особенно существенным, однако это не всегда удается. Дело в том, что даже у здоровых лиц носительство различной флоры в ротоглотке — нередкое явление. В различных местах ротоглотки содержится от 10 до 100 млн бактерий в 1 мл слюны. Именно контаминация этими микроорганизмами делает ненадежным исследование мокроты, в том числе ее посевы. Для идентификации контаминации мокроты специалисты из клиники Мейо предложили подсчитывать количество десквамированных эпителиальных клеток в исследуемой мокроте. Если таких клеток менее 25 на 100 полей зрения в мазке, окрашенном по Грамму, то такая мокрота пригодна для исследования. Из клеток в мокроте должны быть только полинуклеары. Если же в мокроте много десквамированных эпителиальных клеток, то это свидетельствует о выраженном загрязнении слюной и мокрота непригодна для исследования.

Чтобы предупредить контаминацию мокроты и получить предельно чистый материал для выявления возбудителя пневмонии, разработаны инвазивные методы: трансларингеальная и транстрахеальная аспирация, бронхофиброскопия с трансбронхиальной аспирацией, субсегментарный бронхоальвеолярный лаваж и биопсия легкого. Однако возможности этих методов также ограничены, и они могут стать источником ошибок. В частности, методы аспирации малоценны при пневмониях, возникших на фоне ХОЗЛ, и хроническом бронхите. Это связано с тем, что колонизация потенциальных возбудителей у этих больных распространяется также на трахею и первые генерации бронхов. Следовательно, у этих лиц нельзя избежать контаминации получаемого аспирата. Методы аспирации дают отрицательный результат при периферических инфильтратах. Кроме того, инвазивные методы могут давать разные осложнения. Принципиальная трудность — предположение о том, что у больных, например, без хронического бронхита и ХОЗЛ бронхи ниже карины стерильны, остается недоказанным. Однако для уточнения ответственного микроорганизма методом бактериального посева или иммуноферментно у больных ХОЗЛ спектр антибактериальной активности должен отражать локальные особенности чувствительности Streptococcuspneumoniae, Hemophilusinfluenzae и Moraxellacatarrhalis.

Что касается внебольничных пневмоний (ВП), то за последние годы их число возросло за счет тяжелых и затяжных форм, что связано с изменившейся эпидемиологией пневмоний, увеличением разнообразных патогенов, изменением их свойств. У ряда патогенов возникла прямая связь с антропогенной информацией внешней среды [2]. Немаловажную роль, конечно, играет и ухудшение качества жизни населения.

Достоверная этиологическая диагностика пневмоний в практических условиях в настоящее время, мягко говоря, затруднительна. Эпидемиологические, клинические, рентген-лабораторные критерии, опыт врача, конечно, в ряде случаев дают основание для этиологической диагностики пневмоний (пневмококковой, стафилококковой и др.). Более того, каждое медицинское учреждение имеет (или не имеет!) свои традиции использования антибиотиков. В дополнение к этому взгляду следует отметить и то, что дать какие-то строгие разработки, программы относительно того, как лечить конкретное заболевание, очень сложно, потому что в каждом стационаре — уникальная этиологическая структура возбудителей заболеваний, и чувствительность микроорганизмов к антибиотикам тоже разная.

Однако данный вопрос имеет слишком большое практическое значение, чтобы каждый врач мог решать его по своему усмотрению. Если не выявлена этиология, то есть бактериальный агент, вполне вероятен уход от действительных отношений между макро- и микроорганизмом и антибиотиком. В практических условиях по-прежнему выбор оптимального антибактериального препарата осуществляется на основании предварительного суждения о пациенте и заболевании. Так, например, у больных с пневмонией молодого и среднего возраста без отя­гощающих факторов равный эффект оказывают амоксициллин, макролиды, защищенные аминопенициллины, фторхинолоны. То есть не исключен S.pneumoniae. В то же время у больных пожилого возраста в этиологии заболевания большее значение приобретают S.aureus и грамотрицательные бактерии, что объясняет снижение эффективности амоксициллина и макролидов у этой категории больных [3].

Отсутствие эффекта от первоначально назначенного антибиотика (48–72 часа) в известной степени должно быть дополнительным ориентиром, позволяющим обосновать выбор второго препарата. Так, например, отсутствие эффекта от бета-лактамных антибиотиков у больного с ВП позволяет предполагать или делает более вероятным предположение об атипичной этиологии пневмонии (микоплазменной, хламидийной или легионеллезной) с учетом, разумеется, других клинических признаков.

Наличие клинических признаков атипичной пневмонии делает обоснованным назначение антибактериальных препаратов из группы макролидов или фторхинолонов III–IV поколения.

Однако вышеуказанные эмпирические критерии не могут служить основанием для достоверного суждения о бактериальном патогене, ответственном за развитие пневмонии у конкретного больного. Другими словами, несмотря на то что лечение начинают, когда специфический возбудитель инфекции неизвестен, выбор оптимального антибиотика обычно базируется на нескольких важных переменных величинах. Они включают локализацию и тип инфекции, симптомы заболевания, анамнез и локальные данные о резистентности бактерий к антибиотикам. Дополнительными данными в пользу эмпирического назначения антибиотиков служат возможность уменьшить выраженность симптомов заболевания и предупредить его прогрессирование, а также ограниченный доступ к диагностическим исследованиям. Такие факторы, как чувствительность/резистентность, внутривенный/пероральный путь введения, анатомические особенности и стоимость курса лечения, также стали важными параметрами для выбора противомикробной терапии и для развития формулярной системы.

Так или иначе необходимы только общие принципы, подходы к правильному планированию антибактериальной терапии в стационаре. Для разработки такой программы предлагается различать вопросы стратегии и практики.

К стратегическим вопросам относится прежде всего разработка политики применения антибиотиков в стационаре совместно с администрацией больницы. Далее следует организовать химиотерапевтическую службу, потому что проблема такая существует объективно. Антибиотики — это совершенно уникальный класс лекарственных препаратов, который требует и особого к нему отношения. В связи с этим необходима специально созданная служба.

К важным стратегическим задачам также относятся вопросы контроля инфекций, резистентности и адекватности назначения антибиотиков.

Проблемы тактики — это создание формуляров антибактериальных препаратов, формулярных списков, разработка программ этиотропной и эмпирической антибиотикотерапии и протоколов ведения больных.

Одна из формул для выбора рациональной антимикробной терапии при внебольничных и внутрибольничных инфекциях мочевых путей, нозокомиальной и внебольничных инфекциях дыхательных путей опубликована Дж.М. Блондо и Г.С. Тиллоти. Формула берет свое начало от фактора (F), представляющего собой произведение распространенности специфического бактериального возбудителя (I) и процента чувствительных к конкретному противомикробному препарату микроорганизмов (S). Fs представляет собой сумму факторов, рассчитанных для каждого вида бактерий по отношению к данному антибиотику. Сумма факторов не будет достигать 100, поскольку учитываются только самые распространенные виды бактерий:

Fs = I % ∙ S %/100 + I % ∙ S %/ 100...

и т.д.

Подсчет повторяют для каждого из значимых видов бактерий, которые могут вызвать данное заболевание, и для каждого типа инфекции, для которого доступны данные об этиологии и чувствительности к противомикробным средствам.

Тем не менее в таких объективных условиях вполне естественно, что нельзя требовать от врача точного этиологического диагноза. Да и специальные методики, как правило, непригодны для ранней диагностики.

Итак, ВП обусловлена очень широким спектром микроорганизмов. Так, отмечается рост пневмоний, вызванных внутриклеточными патогенами. Частой причиной пневмоний у лиц старше 60 лет стали грамотрицательные бактерии. Растет резистентность флоры дыхательных путей к химиотерапевтическим препаратам.

Цель лечения при пневмониях: через эрадикацию возбудителя — к полному излечению. Для этого необходимо:

1) подавить бронхолегочную инфекцию и другие внелегочные ее очаги (этиотропная терапия);

2) добиться разрешения обратимых экссудативно-инфильтративных изменений в бронхолегочном аппарате (противовоспалительная терапия);

3) стимулировать защитные, прежде всего противоинфекционные, механизмы (стимулирующая терапия);

4) ликвидировать дыхательную недостаточность, интоксикацию, плевральную боль и другие проявления и осложнения пневмонии (посиндромная терапия);

5) реабилитировать больного в биологическом, социальном и психологическом отношении (реабилитационная терапия).

Таким образом, лечение должно быть комплексным. Основу современного лечения бактериальной пневмонии составляет антимикробная, то есть этиотропная терапия. Она предполагает точное знание возбудителя болезни и подбор эффективного антимикробного препарата.

Однако в широкой врачебной практике этиология пневмоний не определяется. К тому же даже применение современного комплекса методик не позволяет идентифицировать этиологические факторы более чем у половины больных. Или, если он идентифицирован, не выяснена его чувствительность к определенному препарату. Этим объясняется широкое распространение эмпирической или вероятностной (т.е. без знаний этиологии) антимикробной терапии. То есть данное лечение основано на предположении о наиболее вероятном возбудителе инфекции и большом клиническом опыте наблюдения подобных ситуаций, а не на конкретной информации о возбудителе у данного больного. Так, в США такое лечение применяется примерно у 50 % больных «домашними» (внебольничными) пневмониями.

Тем не менее посев крови следует проводить всем больным со средней степенью тяжести и тяжелой ВП, желательно до назначения антибактериальной терапии [1]. В то же время если диагноз ВП однозначно подтвержден, а заболевание у больного протекает в легкой форме, то посев крови можно не проводить [2]. Что касается посева мокроты у больных со среднетяжелой ВП, способных откашливать гнойную мокроту и ранее не получавших антибиотики, образцы мокроты отправляют на микробиологическое исследование с целью выращивания культуры патогенов и определения чувствительности к антибиотикам [1]. Больным с тяжело протекающей ВП, а также тем, у кого не отмечается улучшения состояния, проводят забор мокроты и других образцов, взятых из нижних дыхательных путей [2]. При выявлении антигенов легионеллы в моче больным следует проводить забор мокроты с последующим его культивированием для получения изолятов для эпидемиологического типирования и сравнения с другими изолятами из предполагаемых источников окружающей среды [3].

Главное оправдание эмпирического использования препаратов — необходимость как можно более раннего начала лечения, что при инфекционных заболеваниях позволяет получить лучшие результаты. Отсрочка назначения антимикробных средств до момента получения подтвержденного микробиологического диагноза и чувствительности возбудителя (на что обычно требуется 1–3 дня) может подвергнуть больного риску развития тяжелой формы заболевания и привести к летальному исходу. Например, пациент с выраженной нейтропенией при развитии инфекции может умереть в течение нескольких часов, если не начать эффективную терапию. С другой стороны, врачи должны правильно распознать такие ситуации, когда эмпирическая терапия не показана или имеется возможность отсрочить назначение противомикробных средств до момента получения данных о возбудителе и его чувствительности. Так, назначение антибиотиков при предполагаемом подостром бактериальном эндокардите целесообразно отложить на 24 часа до получения результатов нескольких посевов крови, что повысит вероятность радикального устранения возбудителя при последующем лечении. Но если у больного отмечается гемодинамическая нестабильность или ухудшаются функции легких и сердца, необходимо быстро получить посевы крови из двух участков, а также сразу же начать антимикробную терапию и рассмотреть возможность хирургической операции по замене кла­пана.

Эмпирическое лечение имеет два главных недостатка:

1. У больного не подтверждается наличие инфекционного процесса. В таких случаях расходы на лечение и возможные токсические эффекты от назначенных антимикробных средств не являются оправданными.

2. Вначале не получены соответствующие пробы для постановки бактериологического диагноза, а больной выздоровел. В этих клинических ситуациях диагноз заболевания остается неясным, что в дальнейшем усложняет адекватный выбор лекарственного препарата.

До начала проведения эмпирической (и в определенной степени любой антимикробной) терапии рекомендуется выполнить целый ряд процедур.

1. Постановка клинического диагноза микробной инфекции. Используя все доступные данные, клиницист должен сделать заключение о наличии инфекционного процесса и попытаться установить как можно более точную анатомическую локализацию этого процесса (например, пневмония, целлюлит, сепсис).

2. Получение проб для лабораторных исследований. Микроскопическое исследование проб (окрашивание по Граму, другие методы) может в течение часа дать надежную информацию о возбудителе. Выделение культуры микроорганизмов или другие специальные исследования (обнаружение антигена методом иммунофлюоресценции или другие тесты) в большинстве случаев обеспечивают постановку этиологического диагноза в течение 1–3–10 дней. Обычно берут кровь и получают материалы из очага инфекции (например, мокрота больного пневмонией, моча больного с предполагаемой инфекцией мочевыводящих путей). Забор проб для микробиологического диагноза лучше осуществлять до назначения антибактериальных препаратов, поскольку правильно выбранный препарат устраняет или подавляет микроорганизмы, вызвавшие инфекционный процесс, что в дальнейшем сделает невозможной постановку точного диагноза. Идентификация возбудителя позволяет улучшить качество антимикробной терапии, снижает вероятность токсических эффектов и уменьшает расходы на лечение.

3. Постановка микробиологического диагноза. Основываясь на анамнезе, данных осмотра и результатах сразу же проведенных лабораторных тестов (окрашивание мазков мокроты по Граму и т.п.), клиницист должен сформулировать как можно более конкретный микробиологический диагноз. В некоторых случаях такой диагноз может быть весьма определенным и точным (например, долевая пневмония, вызванная микроорганизмами, напоминающими пневмококков в окрашенном по Граму мазке мокроты). В других случаях точные данные для постановки микробиологического диагноза могут отсутствовать.

4. Определение необходимости в проведении эмпирического лечения. Необходимость такого лечения отчасти основывается на клиническом опыте. Оно показано в тех случаях, когда получение данных лабораторных тестов о возбудителе инфекции и его чувствительности (на что обычно требуется 1–3 дня) сопряжено с риском развития тяжелой формы заболевания. В настоящее время возможны быстрая идентификация возбудителя и определение его чувствительности, что может значительно сократить этот этап.

5. Выбор препарата. Выбор противомикробного препарата может основываться на микробиологическом диагнозе при отсутствии данных о чувствительности возбудителя (окрашенный по Граму или предварительные данные о культуре возбудителя), на клиническом диагнозе без дальнейшей микробиологичекой информации (например, пневмония, менингит, целлюлит) или на том и другом одновременно. При невозможности получения микробиологической информации спектр противомикробного действия выбранных препаратов обязательно должен быть более широким, чем в том случае, когда имеются какие-либо данные о возбудителе [4].

Итак, выбор антибактериального препарата не только обусловливает знание его эффективности в отношении конкретного возбудителя, но и требует учета его терапевтических возможностей и фармакокинетических особенностей. Обеспечение должной терапевтической концентрации препарата в очаге воспаления и поддержание ее на необходимом уровне вплоть до закрепления стойкого терапевтического эффекта — одна из максим антибактериальной терапии. Это достигается путем учета особенностей процессов всасывания, распределения, метаболизма и экскреции препарата из организма больного, то есть его фармакокинетических параметров [1]. Кроме раздела фармакокинетики в фармакологии, то есть науки, занимающейся изучением эффектов химических веществ на жизненные процессы, имеется раздел фармакодинамики [2], которая изучает биологические и терапевтические эффекты лекарственных средств [5].

Иначе это можно интерпретировать так: фармакодинамика — это механизм действия лекарственных веществ, а фармакокинетика — действие организма на лекарственное вещество. Очевидно, что знание фармакодинамики необходимо для выбора препарата для лечения. Однако даже правильно подобранное средство может быть недостаточно эффективным или, наоборот, вызывать интоксикацию, если в месте действия его слишком много или слишком мало или период его воздействия слишком короток или, наоборот, слишком продолжителен. Антибактериальная терапия может быть неэффективной как по фармакодинамическим, так и по фармакокинетическим причинам. Если лечение проводить только в соответствии со знанием перечня лекарственных средств и показаний для их применения, эффективности ожидать не приходится.

Некомпетентность врача в основополагающих вопросах использования антибактериальных препаратов у человека недопустима, но иногда ошибочно полагают, что знание врача об их воздействии на организм больного излишне.