Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (355) 2011 (тематический номер)

В США внебольничной пневмонией ежегодно болеет 4 млн человек, затраты на ее лечение составляют около 10 млрд долларов в год. В Украине смертность в 1998–2001 гг. составляла 10,0–13,3 на 100 000 населения (т.е. умерли 2–3 % заболевших пневмонией), в 2003 году — 22,39 на 100 000 населения. Если в 1994 г. от пневмонии умерло 382 человека, то в 1999 г. — 419, в 2000 г. — 486, в 2001 г. — 485, в 2002 г. — 512, в 2003 г. — 577 человек. В 1998–2001 годах заболеваемость пневмонией взрослого населения составила в Украине 4,3–4,7 на 1000 населения, а смертность — 10,0–13,3 на 100 тыс. населения. Пневмония и в XXI столетии остается важной медико-социальной проблемой. Это обусловлено в первую очередь ее значительной распространенностью, достаточно высокой смертностью, а также существенными экономическими потерями.

Золотой стандарт в диагностике пневмонии включает 5 признаков: лихорадку, кашель, мокроту, лейкоцитоз, рентгенологически выявляемый инфильтрат. Число диагностических ошибок при использовании только этих признаков превышает 20 % и значительно увеличивается при атипичных пневмониях [11]. Пневмония сопровождается быстрым и значительным повышением температуры тела, одышкой, цианозом. Укорочение перкуторного звука и резкое ослабление везикулярного дыхания над зоной воспалительных изменений определяют с 3-го дня заболевания. Аускультативная картина пневмонии, которой придают большое значение в верификации диагноза, становится яркой и убедительной только в фазе разрешения (после 5–7-го дня), т.е. в конце заболевания, когда необходимости проводить интенсивное лечение, в том числе антибактериальное, уже нет. Пневмонии с типичными клиническими проявлениями вызывают внеклеточные бактерии (Streptococcuspneumoniae, Haemophilusinfluenzae, Streptococcusaureus) и грамотрицательные палочки. Типичные пневмонии, несмотря на остроту клинических проявлений, заканчиваются благоприятным исходом. Атипичные пневмонии вызывают вирусы и внутриклеточные бактерии (легионеллы, хламидии, микоплазмы).

При типичных пневмониях с неосложненным течением можно ограничиться назначением пенициллина А. При наличии факторов риска хронизации пневмонии, а также больным с атипичными пневмониями назначают цефалоспорины и макролиды. Длительность лечения пневмонии, вы­званной внеклеточной микрофлорой, составляет 1 неделю, внутриклеточной — 2 недели, а при наличии осложнений — до 3 недель [9].

Этиологическим фактором у большинства госпитализированных больных (в 15–76 % случаев) является стрептококк. Пневмококковая пневмония наблюдается в 260 случаях на 100 000 населения в год [17]. Начало пневмококковой пневмонии постепенное, часто с преобладанием клинических проявлений бронхита по типу бронхопневмонии.

Наиболее надежный метод этиологической диагностики — обычная бактериоскопия мазка мокроты. Результат исследований положителен при наличии 10 и более грамположительных диплококков в поле зрения х100 [17].

Характерные признаки заболевания, вызванного Chlamуdiapneumoniae:охриплость голоса и сильный сухой кашель. Даже на фоне антибактериальной терапии (АБТ) заболевание продолжается 2–10 недель. Сухой кашель может оставаться многие месяцы. Лечение: тетрациклин 2,0 в сутки, 10–14 дней. Этиологический диагноз устанавливают при бактериоскопии мокроты и бронхиального смыва, серологических исследованиях [20].

Микоплазменная пневмония встречается у 5 % больных. Клинические признаки нехарактерны и недостаточны для этиологической диагностики. Смертность невелика даже среди пожилых людей. Препаратом выбора является эритромицин.

Особую проблему представляют вирусные пневмонии. Скудность клинико-рентгенологических проявлений затрудняет их выявление, а устойчивость вирусов к антибактериальным препаратам (АБП) резко ограничивает возможности этиотропной терапии. В настоящее время известно более 300 вирусов, что осложняет этиологическую диагностику. Заболевание начинается с озноба с повышением температуры тела и миалгией при нормальной аускультативной картине и отсутствии убедительных данных при рентгенологическом исследовании [9]. Гриппозная пневмония чаще всего возникает на фоне вирусного гриппа в период эпидемиологической вспышки гриппозной инфекции и сопровождается второй волной клинических признаков. Осложнение гриппа пневмонией всегда проявляется одышкой вследствие нарушения диффузионной способности альвеолярной мембраны. Токсические формы гриппа могут осложняться диффузными пневмонитами, при которых наблюдается развитие альвеолярно-капиллярного блока для кислорода. Острая гипоксемия стимулирует увеличение легочной вентиляции, вследствие чего происходит интенсивная потеря угольной кислоты с развитием алкалоза, угрожающего жизни и требующего соответствующего лечения.

В комплексной терапии гриппозной пневмонии используют ремантадин, рибонуклеазу, интерферон, иммуноглобулин [12].

Противовирусную терапию при наличии показаний необходимо проводить немедленно, так как время ­удвоения вирусов в организме больного составляет несколько десятков минут.

В случае смешанной вирусно-бактериальной инфекции противовирус­ное лечение также назначают в первую очередь [7].

Обобщая диагностические аспекты пневмонии, следует иметь в виду ряд важных моментов.

Бактериологическая и серологическая диагностика пневмоний, особенно вирусных, сложна, малодоказательна и сопровождается потерей времени, так необходимого для назначения интенсивной терапии. Поэтому в практическом здравоохранении целесообразно ориентироваться на клинико-рентгенологические проявления заболевания и назначать лечение в соответствии с приведенными в литературе рекомендациями. Эмпирический подход в определении лечебной тактики одобрен ведущими пульмонологическими центрами России и Украины.

Важными диагностическими критериями пневмонии являются семиотические проявления заболевания и аускультативные данные, интерпретацию которых необходимо проводить с учетом фаз развития воспалительного процесса.

Рентгенологическое обследование имеет большое значение для верификации диагноза, определения локализации воспалительного процесса и своевременной диагностики осложнений (плеврит, абсцедирование). Принято различать рентгенологически 2 типа пневмоний: 1) преимущественно паренхиматозные пневмонии экссудативного характера; 2) интерстициальные пневмонии, проявляющиеся усилением легочного рисунка за счет перибронхиальной и периваскулярной инфильтрации. Типичные рентгенологические признаки пневмонии наблюдаются к 3-му дню заболевания. При тяжелом течении пневмонии и ­угрозе развития осложнений повторные рентгенологические исследования проводят каждые 3–4 дня и обязательно на 5–7-й день, когда при отсутствии разрешения чаще всего возникает распад легочной ткани. При стафилококковой и фридлендеровской пневмониях острое расплавление легких может наступить на 2-е — 3-и сутки заболевания [5]. Определенное значение в комплексной диагностике пневмонии имеют данные лабораторного и иммунологического исследований [7]. Путем математического моделирования диагноза пневмонии доказана информативность уровня содержания в плазме крови фибриногена, серомукоида, С-реактивного белка, количества лейкоцитов, лимфоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и СОЭ [7].

В патогенезе пневмонии выделяют основные механизмы, коррекция которых является неотъемлемой частью комплексной терапии:

1. Нарушение функции мукоцилиарной системы.

2. Повреждение альвеолярной мембраны с нарушением ее многообразных функций: газообмена, образования сурфактанта, иммунной функции, реализуемой лейкотриенами, простагландинами и альвеолярными макрофагами.

3. Нарушение равновесия между интенсивностью перекисного окисления липидов и антиоксидантной системой.

4. Формирование дисбаланса протеазно-ингибиторной системы.

5. Возникновение синдрома внутрисосудистой гиперкоагуляции крови в зоне воспалительных изменений на фоне функциональной недостаточности фибринолитической системы.

6. Возможность развития респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ).

Мукоцилиарная недостаточность (МЦН) в большинстве случаев предшествует возникновению пневмонии и способствует ее затяжному течению. МЦН проявляется нарушением процессов образования и эвакуации бронхиального секрета с развитием бронхиальной обструкции. МЦН особенно выражена в тех случаях, когда пневмония возникает на фоне хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) как его осложнение. Лечение таких больных рекомендуется проводить в соответствии с глобальной стратегией. Лечение МЦН на фоне ХОЗЛ начинают с назначения амброксола по 1 таблетке 3 раза в день.

В настоящее время известно, что острота воспалительных изменений в легких и риск возникновения деструкции легочной ткани обусловлены гиперпродукцией и высокой активностью нейтрофильных и бактериальных протеаз [8]. Однако в острой фазе пневмонии в течение 1-й и 2-й недель наблюдается усиленная выработка ­a1-антитрипсина, способствующего нейтрализации протеазной активности [4]. У больных с затяжным течением пневмонии и сопутствующим ХОЗЛ наблюдается нарушение равновесия в протеазно-ингибиторной системе легких с угнетением антипротеазного потенциала и увеличением активности лизосомальных и окислительно-восстановительных ферментов [8].

Больным с тяжелым течением пневмонии и высоким риском расплавления легочной ткани показано применение препаратов, обладающих свойствами ингибиторов протеолитических ферментов, таких как аминокапроновая кислота, апротинин.

Если пневмония развивается бурно, с формированием обширных зон инфильтрации, плевральными осложнениями и угрозой абсцедирования, основу ее патогенеза составляет гиперреактивность бронхолегочной системы. В этом смысле целесообразно антибактериальное лечение дополнить назначением кортикостероидов (КС): преднизолон внутривенно или внутримышечно по 30–40 мг 1 раз в день в утренние часы в течение 5–7 дней.

В особенно тяжелых случаях пневмония может осложняться РДСВ [21]. Повреждение альвеоло-капиллярного барьера и воспалительный процесс в легких сопровождаются разрушением сурфактанта с обструкцией бронхов и альвеол, шунтированием крови в малом круге кровообращения. В этих случаях имеются жизненные показания для назначения амброксола.

Выбор лечебной тактики зависит не только от особенностей терапии пневмонии, но и от прогноза в плане хронизации заболевания и вероятности развития осложнений. К числу факторов риска перехода пневмонии в ХОЗЛ отнесены: 1) тяжелое и затяжное течение пневмонии; 2) выделение из мокроты кишечной палочки и внутриклеточной группы микробов; 3) длительная массивная антибактериальная терапия, 4) остаточные признаки заболевания.

Трансформация пневмонии в ХОЗЛ чаще наблюдалась в группе лиц, леченных антибиотиками широкого спектра действия (38,5 %), и только в 13,6 % случаев при лечении пенициллином [1]

Приводим перечень клинических и лабораторных данных, увеличивающих риск развития осложнений и смерти от пневмонии, по M.D. Niederman еt al. [26].

Клинические признаки

1. Частота дыхательных движений больше 30 в минуту.

2. Температура тела > 38,5°С.

3. Наличие внелегочных очагов инфекции.

4. Нарушение сознания.

Лабораторные данные

1. Количество лейкоцитов < 4 ґ 109/л или > 30 ґ 109/л.

2. РаО2 < 60 мм рт.ст. или РаСО2 > 50 мм рт.ст.

3. Необходимость искусственной вентиляции легких.

4. Наличие рентгенологических признаков: поражение более 1 доли; абсцедирование; быстрое увеличение затемнения; наличие плеврита;

5. Гематокрит < 30 %.

6. Сепсис или дисфункция одного или нескольких органов.

Значительно отягощают прогноз сопутствующие заболевания, такие как хронический обструктивный бронхит, сахарный диабет, хроническая недостаточность функции почек, сердца, печени, алкоголизм и алиментарная дистрофия [26]. В тех случаях, когда в течение 1-й недели лечения существенный эффект не достигнут, необходимо исключить туберкулез или вторичную пневмонию иного генеза.

Вторичные пневмонии посмертно выявлены при инфекционных болезнях (30,2 %), новообразованиях (32,2 %), психических заболеваниях (44,9 %), болезнях крови (28,6 %), мочеполовой системы (44,9 %), травмах и отравлениях (54,6 %). Таким образом, вторичные пневмонии являются в половине случаев «свидетелями» смерти, независимо от ее причины.

В данном сообщении не обсуждается проблема пневмонитов — острых заболеваний легких, имеющих много сходных с пневмонией клинико-рентгенологических признаков. В отличие от пневмоний бактериального и вирусного происхождения пневмониты полиэтиологичны и возникают вследствие повреждения респираторного отдела органов дыхания токсико-аллергическими, химическими, холодовыми, лекарственными и многими другими факторами. О пневмонитах необходимо думать в первую очередь в процессе дифференциальной диагностики, поскольку лечение пневмонитов преимущественно патогенетическое, а антибактериальные препараты могут быть назначены только при наличии признаков вторичной инфекции.

Опираясь на данные литературы и опыт работы с больными пульмонологического профиля, мы хотим сформулировать практические рекомендации, облегчающие принятие врачом-терапевтом широкого профиля верного решения при обосновании диагноза и проведении лечения по поводу пневмонии.

Воспалительные изменения в легких при пневмонии могут развиваться так же стремительно, как гнойная инфекция в органах брюшной полости при остром аппендиците, холецистите, панкреатите и других неотложных состояниях. Поэтому промедление с лечением недопустимо и лечение пневмонии необходимо начинать одновременно с постановкой предварительного диагноза. Достаточным основанием для первичной экспресс-диагностики пневмонии является наличие таких симптомов, как внезапное повышение температуры тела до фебрильных цифр, появление кашля, одышки с цианозом видимых слизистых и языка, лейкоцитоза нейтрофильного характера, болей в области грудной клетки при глубоком дыхании. Укорочение перкуторного тона и появление бронхиального оттенка дыхания в зоне формирующейся инфильтрации легочной ткани отмечаются с 3-го дня заболевания. Достоверное подтверждение первичного диагноза пневмонии данными рентгенологического исследования также возможно на высоте клинических проявлений не ранее 3–4-го дня заболевания. Аускультативные признаки пневмонии в виде разнокалиберных звучных влажных хрипов на фоне ослабленного везикулярного дыхания с бронхиальным оттенком в большинстве случаев обеспечивают окончательную диагностику пневмонии. К сожалению, аускультативная картина пневмонии становится доказательной лишь в фазе разрешения, когда интенсивное антибактериальное лечение пора заканчивать. Между тем обилие разнообразных аускультативных признаков пневмонии нередко используют в качестве ошибочного аргумента для усиления антибактериальной терапии [7].

Этиологическая диагностика пневмонии включает бактериоскопию мазков мокроты и бронхоальвеолярного смыва, окрашенных по Граму, культуральное исследование бронхиального секрета и крови, а также определение в плазме крови антител к патогенным микроорганизмам [3]. Результаты бактериологической диагностики пневмонии могут быть использованы в процессе заболевания для коррекции первоначального режима химиотерапии. Однако массивный выход болезнетворных микроорганизмов из зон инфильтративных изменений и преобладание их в диагностическом материале наблюдается только с началом фазы разрешения. Поэтому этиологическая диагностика пневмонии бактериологическим методом запаздывает и практически не влияет на качество антибактериального лечения пневмонии в острой фазе.

Серологическое исследование также не способствует коррекции тактики интенсивного лечения пневмонии, так как диагностический титр иммуноглобулинов выявляется в периоде выздоровления.

Учитывая известные недостатки методов этиологической диагностики пневмонии, принято определять режим антибактериальной и патогенетической терапии исходя из эмпирических соображений.

Важным шагом на пути решения сложных проблем эмпирического периода антибактериальной терапии острых пневмоний является разработанная Ю.И. Фещенко (Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. «Про надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія») методика дифференциальной антибактериальной терапии, режим которой зависит в основном от степени тяжести заболевания.

В организационном и методическом отношении при определении лечебной тактики целесообразно выделять внебольничные, внутрибольничные (нозокомиальные (НП)), аспирационные пневмонии и пневмонии у больных с тяжелыми дефектами в иммунной системе (врожденный иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, вторичные формы иммунной недостаточности).

В соответствии с новой стратегией антибактериальной пневмонии группы больных с внебольничной пневмонией выделяют в зависимости от возраста пациента, потребности в госпитализации, тяжести течения заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Первая группа — внебольничные пневмонии (ВП) без сопутствующей патологии.

Вторая группа — ВП у больных с сопутствующей патологией или больных старше 60 лет при возможности амбулаторного лечения.

Третья группа — ВП, при которых необходима госпитализация больного, но без проведения интенсивного лечения.

Четвертая группа — тяжелая ВП, при которой необходима интенсивная терапия в госпитальных условиях.

У больных первой группы с ВП адекватный клинический эффект возможен при пероральном приеме одного антибактериального препарата (монотерапия) В качестве препарата выбора рекомендуют амоксициллин или макролид (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин). При невозможности приема препарата выбора больному назначают альтернативный препарат — респираторный фторхинолон III–IV поколения. В случае неэффективности амоксициллина через 48–72 часа лечения в качестве препарата второго ряда назначают макролид или доксициклин. Это обусловлено их высокой активностью по отношению к атипичным возбудителям, которые могут быть причиной прежде всего неудачного лечения аминопенициллином. В случае неэффективности стартовой антибиотикотерапии макролидом препаратом второго ряда может быть амоксициллин или фторхинолон III–IV поколения.

У больных второй группы с ВП выраженный клинический эффект также возможен в случае перорального приема антибиотика. Однако поскольку увеличивается вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в том числе тех, которые имеют механизмы развития резистентности к антибиотикам), препаратом выбора следует считать защищенный аминопенициллин (амоксициллин/клавулановая кислота) или цефалоспорин II поколения (цефуроксим аксетил). Альтернативной терапией может быть использование фторхинолона III–IV поколения. В случае невозможности перорального приема препарата назначают парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения (лучше цефтриаксон внутримышечно, который можно использовать 1 раз в сутки). У больных второй группы отсутствие эффекта при лечении препаратами выбора может быть связано с тем, что этиопатогенами ВП являются атипичные возбудители. Поэтому на втором этапе антибиотикотерапии следует добавить макролид к b-лактаму или вместо такой комбинированной терапии назначить монотерапию фторхинолоном III–IV поколения.

У больных третьей группы с ВП, госпитализированным в терапевтическое отделение, необходимо проводить комбинированную антибиотикотерапию с использованием парентерального аминопенициллина, преимущественно защищенного (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам), или цефалоспорина II–III поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон) с макролидом. При отсутствии нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте макролид назначают перорально. В случае невозможности приема больным препарата выбора следует назначить фторхинолон III–IV поколения (монотерапия). У больных этой группы отсутствие эффекта при лечении препаратами выбора может быть связано с тем, что этиопатогенами ВП являются грамотрицательные энтеробактерии, продуцирующие b-лактамазы широкого спектра действия — инактиваторы этих групп антибиотиков. В связи с этим на втором этапе антибиотикотерапию следует продолжать фторхинолоном III–IV поколения или карбопенемом.

Больным четвертой группы следует немедленно назначать антибактериальную терапию, поскольку отсрочка назначения антибиотика даже на 4 часа достоверно увеличивает риск смерти таких пациентов. Для лечения больных этой группы, которые не имеют факторов риска инфицирования Р.аеruginosa, рекомендуют внутривенно вводить защищенныйаминопенициллин (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам) или цефалоспорин III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) с макролидом. В качестве альтернативной терапии предлагают комбинацию фторхинолона III–IV поколения с b-лактамом. При легионеллезной пневмонии эффективна комбинация макролида с рифампицином, в качестве альтернативной терапии рекомендуют назначать фторхинолон III–IV поколения.

Для лечения больных четвертой группы с наличием факторов риска инфицирования Р.аеruginosaнеобходимо назначить внутривенно анти­псевдомонадный цефалоспорин III–IV поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) в комбинации с аминогликозидом и левофлоксацином или ципрофлоксацином. В качестве альтернативной терапии предлагают цефалоспорин, активный в отношении синегнойной палочки (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) в комбинации с аминогликозидом и макролидом. Оценку эффективности антибактериальной терапии препаратом первого ряда необходимо (обязательно!) проводить через 48 часов от начала лечения (повторный осмотр больного).

Нозокомиальная пневмония возникает у больных во время их пребывания в стационаре по другому поводу через 48 и больше часов после госпитализации пациента. Смертность от НП достигает 50–70 %. НП возникает у больных, ослабленных другими заболеваниями, и часто вызывается микрофлорой, устойчивой к антибактериальным препаратам. Лечение НП комплексное. Наиболее оправданным подходом к эмпирической антибиотикотерапии больных НП является лечение в зависимости от сроков развития пневмонии (ранняя или поздняя) и наличия модифицирующих факторов риска инфицирования полирезистентными штаммами микроорганизмов. У больных ранней НП без факторов риска наличия полирезистентных штаммов наиболее вероятными возбудителями могут быть S.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus(MSSA), грамотрицательные бактерии кишечной группы с обычной чуствительностью к антибиотикам: E.coli, K.рneumoniae, Enterobacterspp.,Proteusspp.,S.marcescens.Для лечения таких больных используют цефтриаксон, или фторхинолон III–IV поколения, или защищенный аминопенициллин (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам), или карбапенем (имипенем, меропенем).

Особенно тяжелым течением отличается аспирационная пневмония, в развитии которой имеет значение анаэробная флора. Аспирационная пневмония (АП) часто возникает у больных хроническим алкоголизмом, наркоманией, сахарным диабетом и при тяжелых нарушениях мозгового кровообращения. В лечении используют цефалоспорины III поколения в сочетании с метронидазолом, клиндамицином. В наиболее тяжелых случаях возможно назначение имипенема.

У больных с нарушениями в иммунной системе лечение пневмонии проводят сочетанием цефалоспоринов II и III поколения с аминогликозидами. Продолжительность антибактериального лечения пневмонии составляет 10–14 дней. В случае абсцедирования сроки лечения удлиняются (до 1,5 месяца).

Подразделение больных с пневмониями по группам тяжести течения заболевания облегчает практическому врачу выбор правильной лечебной тактики и оптимальных сочетаний антибактериальных препаратов. Несмотря на это, уровень смертности от пневмонии в нашей стране и за рубежом остается высоким и достигает 50–70 %, особенно у больных нозокомиальной пневмонией. Совершенно очевидна необходимость использовать дополнительные способы повышения эффективности лечения острых пневмоний.

Новые способы  лечения пневмонии

Химиогормонотерапия пневмонии

Острая фаза воспаления всегда сопровождается регионарными нарушениями гемодинамики, в результате чего прохождение антибактериального препарата к очагу инфекции затрудняется и создаются предпосылки для осложненного течения пневмоний с угрозой абсцедирования, развития плеврита, бронхообструктивных изменений и острой дыхательной недостаточности. В зоне воспалительных изменений, особенно при обширной инфильтрации на фоне крупозной пневмонии, наблюдаются глубокие регионарные нарушения газообмена с резким смещением кислотно-щелочных показателей в кислую сторону. Ацидотические условия в зоне воспаления ослабляют бактерицидное действие химиопрепаратов. Это проявляется клиническими признаками резистентности к лечению, несмотря на то что чувствительность возбудителя к АБП, по данным лабораторного исследования, может быть сохранена.

Методика. Терапию пневмонии кортикостероидными препаратами мы рекомендуем проводить в острой фазе заболевания в течение всего периода назначения АБП. Предпочтение отдается преднизолону, поскольку по фармакокинетическим свойствам он ближе других КС-препаратов к естественному КС — кортизолу. В соответствии с авторской методикой преднизолон в дозе 30–40 мг вводят внутримышечно или перорально еже­дневно в 7:00 в 1 прием. Антибиотики вводят с 9:00 до 10:30 в зависимости от способа их применения. Пероральные АБП дают в 9:00; внутримышечное введение проводят в 10:00, внутривенное — в 10:30. Такой режим химиогормонотерапии объясняется тем, что пик биологического действия преднизолона, который наступает через 4 часа после его введения, по условиям методики наслаивается на пик действия эндогенных кортикостероидов и максимальный уровень антибактериальных препаратов в плазме крови. Противовоспалительное действие преднизолона способствует обнажению очага инфекции, что значительно повышает избирательную органную биодоступность пораженных воспалительным процессом отделов легких для АБП.

Кортикостероиды уменьшают частоту и тяжесть аллергических реакций на фоне антибактериальной терапии. То есть химиогормонотерапия является методом, на фоне которого мы вообще не наблюдаем проявлений лекарственной аллергии. Универсальный цитопротективный механизм действия КС защищает больных от развития токсических реакций. Гепатотоксическое и нейротоксическое действие АБП на фоне химиогормонотерапии практически не наблюдается. В этом отношении, когда мы применяем слепую методику полихимиотерапии, дополнять ее преднизолоном просто необходимо. Преднизолон мы рекомендуем вводить перорально или внутримышечно в дозе 20–30 мг в утренние часы (7:00) через день в течение 7–10 дней. Этим мы увеличим противомикробное действие АБП и защитим организм больного от тяжелых токсико-аллергических реакций на вводимые химиопрепараты. Применение химиогормонотерапии значительно повышает эффективность лечения, что проявляется в быстром рассасывании инфильтрации, нормализации общего состояния больных, сокращении сроков лечения.

Органный электрофорез

Классический вариант электрофореза предусматривает введение лекарственных веществ через кожные покровы и создание в них депо препаратов. Гидрофильные прокладки, смоченные лекарственным веществом, помещают между электродом и кожей грудной клетки. При этом вводимый препарат не достигает легочной ткани, поскольку скорость движения ионов лекарственных веществ в поле постоянного тока составляет в среднем около 10 мм в час.

При проведении органного (тканевого) внутрилегочного электрофореза электроды накладывают на переднюю и заднюю поверхности грудной клетки в соответствии с проекцией патологического процесса в легких. Процедуру органного электрофореза (ОЭФ) проводят на высоте концентрации АБП в плазме крови и сосудах малого круга кровообращения. Пероральные антибиотики принимают за 2 часа до проведения ОЭФ, внутримышечные — за 1 час, внутривенные — сразу после окончания инфузии, а при капельном методе введения — после вливания полудозы лечебного препарата. Процедуру ОЭФ проводят при силе тока 5–10 мА, продолжительность — 20–30 минут. Под влиянием силовых линий постоянного электрического тока происходит выход лекарственных веществ (антибиотиков) из сосудистого русла малого круга кровообращения и депонирование их в зоне пневмонического очага в концентрациях, в 10 раз превышающих содержание их в плазме крови. ОЭФ оказывает благоприятное влияние на легочную гемодинамику. Направленная диффузия способствует санации очага воспаления, нормализации гуморальных характеристик и кислотно-щелочного равновесия в зоне воспаления, что создает благоприятные условия для рассасывания воспалительных изменений.

Химиогормонотерапия в сочетании с органным электрофорезом

Методика. Кортикостериод (преднизолон в дозе 30–40 мг) вводят внутримышечно или перорально в 7:00. Антибиотики перорально дают в 9:00, внутримышечно — в 10:00, внутривенно — в 10:30–11:00. С 11:00 до 11:30 проводят процедуру органного электрофореза. Применение данной методики обеспечивает высокую эффективность лечения при отсутствии осложнений.

Циркадный режим применения антибактериальных препаратов при острых воспалительных заболеваниях легких

Существующая традиционная методика антибактериальной терапии основана на принципе создания и непрерывного поддержания бактерицидной (или бактериостатической) концентрации АБП в плазме крови. Интервал между повторными введениями АБП при традиционной методике определяют в зависимости от скорости инактивации и времени выведения лекарственного вещества из организма больного.

Так, например, при использовании препаратов короткого действия (например, простых пенициллинов) инъекции делают от 3 до 6 раз в сутки непрерывным курсом до завершения лечения. Препараты с длительным периодом полувыделения (например, цефалоспорины II и III поколения) рекомендуют вводить с интервалом 12 часов, включая и ночной период суток.

При использовании традиционного режима антибактериальной терапии (АБТ), по нашим данным, оптимальный результат лечения не достигается, потому что только первые дозы АБП оказывают наиболее полный бактерицидный эффект. Повторные введения АБП на фоне перманентного поддержания высоких концентраций АБП в плазме крови оказывают все меньшее антимикробное действие, поскольку возбудитель инфекционного процесса быстро переходит в персистирующее состояние и утрачивает чувствительность к АБП уже в начале лечения.

Между тем еще с 1975 года стало известно о феномене антибактериального последействия, который заключается в том, что после однократного введения тест-дозы АБП инфекционный возбудитель в течение продолжительного времени не проявляет признаков биологической активности и находится в лаг-фазе (состоянии персистенции), несмотря на то что выведение лекарственного препарата из организма больного давно завершено. Вначале этот феномен был изучен на модели туберкулеза. Установлено, что период антибактериального последействия при однократном введении стрептомицина, изониазида и других химиотерапевтических препаратов продолжается более недели. На этом основании были разработаны и рекомендованы режимы интермиттирующей АБТ, предусматривающие прерывистое введение противотуберкулезных АБП 1, 2 или 3 раза в неделю. Эти режимы по инициативе ВОЗ были апробированы в большинстве стран мира и успешно используются более 30 лет для лечения всех форм туберкулеза.

Период антибактериального последействия был заново «открыт» на модели неспецифических инфекционных заболеваний по отношению к АБП широкого спектра действия. Его авторы назвали постантибиотическим эффектом (ПАБЭ).

Постантибиотический эффект определяют как продолжение подавления роста бактерий после удаления антибиотика из инкубационной среды. Данная характеристика хорошо изучена у пенициллинов, других b-лактамных соединений, антистафилококковых антибиотиков, макролидов. При использовании макролидов постантибиотический эффект может обеспечивать длительное подавляющее действие на ресинтез различных функциональных протеинов бактериальной клетки. Изменения в морфологии S.aureus в течение фазы постантибиотического эффекта были подтверждены при изучении нескольких макролидных антибиотиков [29].

В отличие от b-лактамных антибиотиков макролиды обладают длительным постантибиотическим эффектом в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Постантибиотический эффект в наибольшей мере выражен у 16-членных макролидов, пропорционален времени экспозиции и уровню концентрации. Для спирамицина характерен более длительный постантибиотический эффект в отношении S.aureus, чем для эритромицина [30]. В исследовании С. Webster [30] показано, что после 3-часовой экспозиции антибиотика в концентрации, превышающей МПК в 4 раза, задержка роста S.aureus составила 5 часов для эритромицина и 9 часов для спирамицина (при более длительной экспозиции постантибиотический эффект спирамицина достигал 12 часов, эритромицина — 6 часов).

При проведении АБТ традиционным методом организм больного насыщен высокими дозами препаратов не только днем, но и в ночное время, когда иммунная система находится в активном состоянии и высокочувствительна к цитотоксическому действию АБП. Ночная доза АБП оказывает сильное супрессивное действие на клеточное звено иммунной системы, в результате чего происходит торможение митотической и фагоцитарной активности лейкоцитов. Угнетение всех звеньев иммунореактивности создает предпосылки для затяжного и хронического течения заболевания. Ожидаемый лечебный эффект достигается лишь частично и в более поздние сроки.

Исходя из приведенных соображений, мы предлагаем суточную дозу избранного АБП вводить однократно в утренние часы, допуская в случаях тяжелого течения пневмонии повторное введение АБП в разовой дозе в середине светового дня. При таком режиме АБТ не происходит угнетение иммунной системы, так как цитотоксическое действие АБП в утренние часы не проявляется, поскольку биологическая активность иммунной системы в это время минимальна. Латентная фаза иммунной системы в первой половине дня является прямым следствием высокой активности симпатоадреналовой и кортикостероидной систем в это время.

Предложенный нами циркадный режим АБТ с учетом суточных биоритмов иммунной и гормональной систем оказывает наибольший клинический эффект, если его использовать в составе авторской методики химиогормонотерапии в сочетании с органным электрофорезом. Такая методика комплексного лечения острых пневмоний физиологична, эффективна и не сопровождается осложнениями.

Антибактериальную терапию в полном объеме проводят всем больным пожилого возраста и в случае аспирационного генеза пневмонии, а также при внутрибольничных и вторичных пневмониях. При тяжелом течении пневмоний используют весь комплекс патогенетических средств лечения: кортикостероиды, ингибиторы протеолитических ферментов, антиоксиданты, препараты бронхоспазмолитического действия (b2-агонисты и холинолитики) и муколитики (амброксол).

При тяжелом течении пневмоний невыясненной этиологии эффективно лечение двумя препаратами, противомикробная активность которых дополняет друг друга. Удачным является сочетание аминогликозидов с рифампицином, доксициклином, цефалоспорином. Комбинация цефалоспоринов с метронидазолом является универсальной, поскольку она охватывает весь спектр патогенных микроорганизмов [14].

Амброксол — кондуктор антибактериальных препаратов в бронхолегочную систему

Эффективность лечения можно значительно повысить путем сочетания антибактериальной терапии с амброксолом (по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2–3 недель). Использование амброксола сопровождается увеличением синтеза эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II порядка, что приводит к нормализации продукции и транспорта бронхоальвеолярного секрета [16, 18, 22]. Клиническими исследованиями [15, 25] было доказано, что амброксол способствует повышению концентрации антибиотиков в бронхоальвеолярном секрете и в зоне воспалительных очагов инфекций в легких [15, 19, 25, 27]. Под воздействием амброксола наблюдается увеличение скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань [28]. Двойными слепыми исследованиями было доказано, что сочетание амброксола с амоксициллином, эритромицином и цефалоспоринами приводит к увеличению концентрации антибактериальных препаратов в бронхоальвеолярном секрете больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [19].

При лечении пневмонии бактериальной природы сочетанием амброксола с антибиотиками наблюдается более быстрая положительная динамика клинико-рентгенологических признаков заболевания по сравнению с результатами антибактериальной терапии без применения амброксола [27]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что амброксол занимает центральное место в составе патогенетической терапии пневмонии. Такой вывод вполне согласуется с результатами многоцентрового исследования в Украине (1996), доказавшего высокую эффективность и безопасность амброксола в таблетированной форме при лечении больных с острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания [6]. На рис. 1 в целях систематизации представлены различные механизмы лечебного действия амброксола.

Для коррекции внутрисосудистой гиперкоагуляции крови, профилактики развития ДВС-синдрома и тромбоэмболических осложнений рекомендуется в острой фазе пневмонии в течение всего периода назначения антибиотиков вводить антиагреганты (аспирин, дипиридамол). При угрозе развития сосудистого коллапса и острой сердечно-сосудистой недостаточности назначают кардиотропную терапию, природные адаптогены (настойка элеутерококка, женьшеня), теофиллины.

При вирусной пневмонии назначают интерферон в ультразвуковых ингаляциях, противовирусные, противовоспалительные препараты и кортикостероиды.

Правильное лечение пневмонии снижает вероятность ее хронизации с развитием больших остаточных изменений. Морфофункциональные нарушения в легких после стихания острых явлений могут сохраняться до 2–6 месяцев. Поэтому восстановительное лечение больных, перенесших острую пневмонию, является важной и самостоятельной проблемой.