Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (355) 2011 (тематический номер)

Подход к этиотропной терапии заболеваний, ассоциированных с H.pylori, должен строиться на тех же принципах, что и подход к лечению других болезней бактериальной этиологии. Необходима оценка динамики состояния больного и подтверждение излеченности инфекции [4]. Выбор режимов медикаментозного лечения должен осуществляться с учетом эффективности, простоты и переносимости схем, частоты нежелательных лекарственных явлений, длительности курса, стоимости препаратов, необходимости определения состояния кислотообразующей функции желудка. Но в первую очередь должна приниматься во внимание резистентность H.pylori к антимикробным препаратам [5].

Резистентность H.pylori  к антимикробным  препаратам

Резистентность к антимикробным препаратам является основной причиной неэффективности антихеликобактерной терапии. Молекулярные механизмы устойчивости к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам хорошо изучены, и для выявления устойчивости к антимикробным препаратам H.pylori используются традиционные методы исследования, методом выбора является дилюция в агаре [6].

Наличие резистентности к антибактериальному препарату фактически исключает этот препарат из схемы тройной терапии, превращая таким образом тройную схему в двойную. Единственное исключение — препараты группы нитроимидазолов (метронидазол и тинидазол), которые являются пролекарствами, активируемыми в бактериальной стенке ее ферментами. H.pylori имеет несколько нитроредуктаз, способных активировать эти препараты, увеличивая концентрацию препарата до степени, достаточной для преодоления устойчивости.

Факторы со стороны макроорганизма, влияющие на эффективность эрадикационной терапии. Успех эрадикационной терапии во многом определяется особенностями генотипа макроорганизма [7]. Метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП), таких как омепразол, лансопразол и рабепразол, осуществляется с участием фермента цитохром P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), и следовательно, полиморфизм гена CYP2C19 может влиять на эффективность терапии [8–10].

Выделяют три разных генотипа CYP2C19 в зависимости от аллельных вариантов: CYP2C19*1/*1, носители которого имеют быстрый метаболизм и являются быстрыми инактиваторами, CYP2C19*1/*X и CYP2C19*X/*X, носители которых являются соответственно промежуточными и медленными инактиваторами (*1 и *X обозначают природную и мутантную аллель соответственно) [8–10]. Уровень ИПП в плазме крови и величина рН в желудке минимальны у быстрых инактиваторов и максимальны у медленных инактиваторов, соответственно быстрые инактиваторы имеют минимальную эффективность эрадикационной терапии по сравнению с другими группами [10].

Различия в фармакодинамике и фармакокинетике, обусловленные различиями в генотипе CYP2C19, при использовании режимов терапии, основанных на ИПП, влияют и на частоту эрадикации H.pylori, и на частоту заживления дефектов слизистой у больных с пептической язвой и эрозивным эзофагитом [7]. Большинство исследований, в которых изучалось влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антихеликобактерной терапии, было выполнено в странах Азии, где распространен генотип, обусловливающий медленный метаболизм. Напротив, в странах Запада (Европа, США) медленные ин­активаторы встречаются редко, и есть данные о том, что в популяциях этих стран генотип CYP2C19 может играть менее существенную роль [11, 12].

При оценке эффективности схем, основанных на амоксициллине, имеют значение особенности фармакокинетики/фармакодинамики ИПП, поскольку есть четкая связь между частотой эрадикации и степенью подавления кислотообразующей функции желудка. Так как изменить скорость метаболизма ИПП, обусловленную генетическими различиями в CYP2C19, не представляется возможным, то при выборе ИПП следует ориентироваться на особенности фармакокинетики/фармакодинамики конкретного ИПП. При правильном выборе дозы и кратности приема ИПП можно нивелировать влияние скорости метаболизма, обусловленной полиморфизмом гена CYP2C19, на эффективность эрадикационной терапии.

Большинство клинических исследований, изучавших возможности повышения эффективности эрадикационной терапии, было выполнено для схем двойной терапии — ИПП плюс амоксициллин. Более ранние исследования продемонстрировали необходимость применения амоксициллина в высоких дозах (2 г в сутки) и в течение длительного времени (14 дней) [12]. Исследования, выполненные в Японии в последнее десятилетие, показали, что при достижении стойкой супрессии кислотообразования в желудке частота эрадикации при применении такой двойной схемы достигает 90 % и более [13].

На эффективность эрадикационной терапии также влияют полиморфизм гена CYP3A4 и гена, кодирующего интерлейкин-1b (IL-1b) [14, 15]. Кроме того, поскольку всасывание пероральных лекарственных средств регулируется АТФ-зависимым эффлюксным транспортером, именуемым гликопротеин-Р, на эффективность антихеликобактерной терапии оказывает влияние полиморфизм гена 1 множественно-лекарственной устойчивости транспортера (MDR1). В частности, генотип MDR1 влияет на всасывание ИПП, процесс которого регулируется гликопротеином-Р, а также на эффективность схем с применением кларитромицина, причем на эффективность последних влияние оказывает и полиморфизм гена CYP2C19 [16, 17].

Очень важным фактором, негативно влияющим на эффективность двойной схемы (ИПП плюс амоксициллин) антихеликобактерной терапии, является курение. Вполне возможно, что курение негативно влияет на эффективность любой схемы антихеликобактерной терапии, включающей амоксициллин, по крайней мере имеются четкие теоретические предпосылки к такому выводу, поскольку курение влияет на секрецию кислоты в желудке, а схемы с применением амоксициллина очень чувствительны к рН желудка, о чем говорилось выше [18]. В метаанализе, включавшем 22 исследования, отношение шансов неудачной эрадикации у курящих больных по сравнению с некурящими составляло 1,95 (доверительный интервал 1,55–2,45, P < 0,01) [19].

К существенному снижению эффективности лечения приводят и такие факторы, как низкая приверженность больных к лечению вследствие сложного режима назначения препаратов [20] и нежелательные лекарственные явления: диарея на фоне приема амоксициллина, металлический привкус во рту при лечении метронидазолом, извращение вкуса и диарея при лечении кларитромицином [21].

Интересно, что частота эрадикации также зависит и от самого вида заболевания, ассоциированного с H.pylori: показатель эрадикации при лечении неязвенной диспепсии существенно ниже, чем при пептической язве [22].

Сложности эрадикации H.pylori, обусловленные  особенностями возбудителя

При проведении антимикробной терапии по поводу инфекции H.pylori возникает ряд проблем, одни из которых характерны для антимикробной терапии perse, другие же специфичны именно для этой инфекции. Во-первых, бактерия защищена от действия кислоты желудочного сока толстым слоем слизи. Во-вторых, местная антимикробная терапия невозможна из-за постоянного смыва и разведения лекарства вследствие перистальтических движений желудка и постоянной секреции желудочного сока [23]. В-третьих, активность многих антимикробных препаратов значительно снижается в кислой среде, что делает актуальным жесткий контроль рН желудка. И неслучайно первая действительно эффективная антихеликобактерная схема включала три антимикробных препарата, сохраняющих активность в кислой среде (висмут, тетрациклин и метронидазол) [24]. И в-четвертых, количество микробных тел H.pylori в желудке очень велико, что создает высокую бактериальную нагрузку, так называемый инокулюм-эффект. Более того, часть бактерий адгезирует к клеткам слизистой оболочки с образованием биопленки, а часть бактерий располагается внутриклеточно — в обоих случаях бактерии становятся нечувствительными ко многим антимикробным препаратам. Эти три феномена в основном и повинны в относительно низкой чувствительности H.pylori к антимикробным препаратам.

Адекватной моделью, имеющей много сходных черт с инфекцией H.pylori, можно считать туберкулез — обе инфекции характеризуются латентным течением с клинической манифестацией у меньшинства инфицированных, высокой бактериальной нагрузкой и требуют комбинированной стартовой антимикробной терапии (часто с применением трех антибиотиков) в течение длительного срока [25]. Высокая бактериальная нагрузка повышает вероятность присутствия на момент начала антибактериальной терапии устойчивых штаммов. Незначительное количество генетически устойчивых штаммов на этапе начала лечения легко преодолевается комбинацией антимикробных препаратов, применение которой резко уменьшает вероятность выживания и дальнейшего распространения штаммов с исходной устойчивостью к антибиотикам.

При инфекциях, для которых типична высокая бактериальная нагрузка, также характерна фенотипическая (обратимая, негенетическая) устойчивость к антибиотикам. Этот вид устойчивости возникает в результате того, что определенная часть бактерий в период проведения антимикробной терапии находится в метаболически неактивном состоянии, а не размножающиеся, т.е. метаболически неактивные микроорганизмы проявляют негенетическую резистентность к противомикробным лекарственным средствам, в результате чего часть микробной популяции сохраняется после завершения антимикробной терапии [25].. Клинически такая негенетическая устойчивость к антибиотикам проявляется в неэффективности эрадикационной терапии, но без развития истинной стойкой резистентности к антибиотикам, что позволяет эффективно применять те же самые антибиотики повторным курсом. Фенотипическая резистентность наиболее характерна для двойной комбинации ИПП и амоксициллина, но может встречаться и при других схемах антихеликобактерной терапии, что является несомненным преимуществом по сравнению со схемами эрадикационной терапии, вызывающими истинную резистентность возбудителя.

Исходя из механизма развития фенотипической резистентности, ее появление свидетельствует о слишком коротком сроке применения антибио­тиков. В таких случаях эрадикации персистирующей популяции бактерий может способствовать увеличение длительности антибактериальной терапии, перекрывающей момент перехода от метаболически инертной фазы в активную фазу деления или выхода из внутриклеточного состояния, т.е. момент перехода из фазы фенотипической устойчивости в фазу фенотипической чувствительности к антибиотикам. Возможность преодоления фенотипической устойчивости после устранения вызывающих ее факторов, когда бактерии возобновляют деление и становятся уязвимыми для действия антимикробных препаратов, описана еще Bigger в 1944 г. [26]. Применительно к H.pylori имеет значение в первую очередь преодоление неблагоприятных значений кислотности желудочного сока, поскольку при значениях рН ниже 6 бактерия теряет способность к делению, а повышение рН выше этого порога сопровождается восстановлением способности к делению, а следовательно, и чувствительности к антибиотикам [27]. Именно этот факт объясняет необходимость включения антисекреторных препаратов, в первую очередь ИПП, в схемы эрадикационной антихеликобактерной терапии [28].

Влияние резистентности к антимикробным препаратам на эффективность эрадикационной терапии. Результативность различных схем двойной терапии (ИПП плюс амоксициллин/кларитромицин/метронидазол) изучена давно [29–34].

На основании изучения эффективности таких схем можно прогнозировать эффективность тройных схем антихеликобактерной терапии при наличии резистентности H.pylori к одному из антибиотиков, входящему в состав тройной схемы. Например, при наличии резистентности к кларитромицину тройная терапия (ИПП плюс амоксициллин плюс кларитромицин) фактически превращается в двойную терапию (ИПП плюс амоксициллин) с соответствующими показателями эрадикации. Поскольку эффективность комбинации ИПП плюс амоксициллин возрастает при увеличении длительности лечения, то при наличии резистентности к кларитромицину показатель эрадикации составит всего лишь 25 % спустя 1 неделю лечения и 50 % спустя 2 недели терапии [30, 35].

Следует подчеркнуть, что кларитромицин является ключевым антибактериальным компонентом антихеликобактерной терапии, резистентность к нему четко коррелирует с неэффективностью эрадикационной терапии. В систематизированном обзоре показано снижение частоты эрадикации на 56 % при применении схем с кларитромицином при устойчивости к нему, в другом анализе этот показатель еще выше и достигает 70 % [36, 37].

Устойчивость к амоксициллину и тетрациклину встречается редко (частота менее 2 %), и роста резистентности в течение последних лет не отмечается [38, 39]. Случаев резистентности к препаратам висмута не описано, поэтому при наличии резистентности к кларитромицину в схемы антихеликобактерной терапии предпочтительнее включать эти три препарата.

В последнее время наблюдается устойчивый рост резистентности к кларитромицину, хотя по-прежнему сохраняются региональные различия этого показателя [40[. Например, высокая распространенность устойчивых к кларитромицину штаммов H.pylori отмечается на юге Европы (свыше 20 %), на севере Европы этот показатель ниже — менее 5 %, в США уровень резистентности колеблется от 4 до 12 % [41–43].

Устойчивость к метронидазолу очень распространена в развивающихся странах, где достигает 50–80 %, в странах Европы и в США этот показатель ниже — 15–40 % и минимален в Японии — 9–12 % [44–46]. Наличие резистентности к нитроимидазолам приводит к снижению эффективности тройной антихеликобактерной терапии, основанной на препаратах висмута или ИПП, на 50 % [47].

У большинства больных, потерпевших неудачу при применении терапии первой линии, развивается вторичная устойчивость к антибактериальным препаратам. В ирландском исследовании после неэффективной терапии первой линии отмечался рост резистентности к кларитомицину с 3,4 до 58,3 % [48]. В исследовании Pilotto и соавт. резистентность к антибиотикам развивалась у 70 % больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной, причем частота устойчивости к кларитромицину и метронидазолу достигла 64 и 35 % соответственно [49].

Таким образом, резистентность к антибиотикам можно считать фактором, позволяющим с очень высокой вероятностью прогнозировать низкую эффективность тройных схем антихеликобактерной терапии, что и было доказано в метаанализе Fischbach и соавт. Согласно результатам данного метаанализа, наличие резистентности к кларитромицину или метронидазолу, но не к двум этим антибиотикам одновременно, преодо­левается последующей квадротерапией [50].

Стартовая  антихеликобактерная  терапия

Стартовая антихеликобактерная терапия не претерпела существенных изменений в течение последнего десятилетия. Согласно рекомендациям Маастрихтского консенсуса, предлагаемые схемы лечения должны отличаться простотой, хорошей переносимостью и экономической целесообразностью. В качестве первой линии в регионах с низкой частотой устойчивости к кларитромицину (менее 15–20 %) предлагаются схемы тройной терапии на основании ИПП и двух антимикробных препаратов: ИПП плюс кларитромицин плюс амоксициллин или метронидазол. Для повышения эффективности стартовой антихеликобактерной терапии возможно удлинение сроков лечения свыше стандартной длительности 7 дней [51]. Такой подход доказал свою результативность в метаанализе: повышение длительности стандартных тройных схем с 7 до 14 дней сопровождалось снижением относительного риска неэффективности лечения на 12 %; (95% доверительный интервал — 7–17 %) [52].

Поскольку устойчивость к кларитромицину является основной причиной неэффективности эрадикационной терапии, то в регионах с высокой распространенностью резистентности к нему в стартовых схемах антихеликобактерной терапии кларитромицин целесообразно заменять метронидазолом: ИПП плюс амоксициллин плюс метронидазол [53, 54]. Поскольку есть данные, свидетельствующие о неудовлетворительной эффективности стартовых схем на основе кларитромицина (показатель эрадикации не превышает 80 %) в большинстве регионов мира, в настоящее время разрабатываются альтернативные подходы, которые могут обеспечить более высокую частоту эрадикации. Наиболее привлекательными альтернативными подходами на настоящий момент являются следующие: традиционная квадротерапия, последовательная терапия, комбинированная четырехкомпонентная терапия с включением ИПП и трех антибактериальных препаратов (но без препаратов висмута) и поиск новых препаратов с антихеликобактерной активностью [55].

Традиционная квадротерапия с включением препаратов висмута. Данная схема предусматривает применение соли висмута плюс тетрациклина гидрохлорид плюс метронидазол или тинидазол плюс ИПП.

Согласно результатам крупного рандомизированного контролируемого исследования, 7-дневная квадротерапия с включением солей висмута превосходила по эффективности и переносимости 14-дневную тройную схему на основе препаратов висмута [56].

Однако учитывая высокую распространенность устойчивости к метронидазолу в ряде стран, для ее преодоления целесообразно повышение суточной дозы метронидазола до 1500 мг и продление срока терапии до 14 дней.

Традиционная квадротерапия особенно рекомендуется в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину и низкой устойчивостью к метронидазолу, а также в тех случаях, когда приоритетом является низкая стоимость лечения.

Последовательная терапия. Впервые этот вид терапии был предложен в виде 10-дневного курса, который в первые 5 дней состоял из двойной терапии ИПП плюс амоксициллин  2 г/сут — оба препарата назначаются два раза в сутки, а в последующие 5 дней — из тройной схемы: ИПП плюс кларитромицин 500 мг плюс тинидазол 500 мг дважды в сутки. По эффективности этот вид лечения превосходил традиционные тройные схемы [57].

Серия исследований, проведенных в Италии, показала очень высокую частоту эрадикации при применении такой схемы. В исследовании Zullo и соавт. эрадикация была достигнута у 93,5 % больных [57]. Прямое сравнение последовательной терапии со стандартной 10-дневной тройной терапией показало более высокую эффективность последовательной терапии — 91 против 78 % [58]. В другом сравнительном исследовании частота эрадикации для последовательной схемы составила 93,7 против 75,9 % для стандартной трехкомпонентной схемы, применяемой в течение 7 дней. Особый интерес вызывает тот факт, что последовательная терапия была эффективной даже при наличии резистентности к кларитромицину. У этой категории больных при применении последовательной схемы удалось добиться эрадикации в 89 % случаев, в то время как при применении стандартной 7-дневной схемы — всего лишь в 29 %. С другой стороны, все эти исследования были выполнены в одной стране — Италии, но если таких многообещающих результатов удастся добиться и в других регионах/странах, то вполне можно ожидать перевода последовательной терапии в категорию терапии первой линии.

Данный подход нецелесообразно применять при наличии устойчивости H.pylori одновременно к кларитромицину и метронидазолу, поэтому такая схема лечения не может служить оптимальным выбором для пациентов, потерпевших неудачи при нескольких попытках антихеликобактерной терапии [58].

Позже предлагалось продлить прием амоксициллина на весь 10-дневный период и/или продлить весь курс до 14 дней за счет удлинения второго этапа тройной терапии. Однако клинических исследований, которые могли бы доказать преимущества таких подходов, до настоящего момента не проводилось.

Четырехкомпонентная комбинированная терапия без препаратов висмута состоит из ИПП и трех антимикробных препаратов (кларитромицин, метронидазол/тинидазол, амоксициллин) и применяется сроком от 3 до 7 дней. Данная схема обеспечивает удовлетворительную частоту эрадикации — 90–94 % [59]. Исследований более длительных сроков применения этой схемы проведено не было.

Как и последовательная терапия, комбинированная схема может иметь низкие показатели эрадикации в случае резистентности H.pylori к кларитромицину и метронидазолу, а также в случае неэффективности предшествовавших схем антихеликобактерной терапии, когда можно прогнозировать наличие множественно-устойчивых штаммов возбудителя.

Специальные схемы двойной терапии. Двойная схема — ИПП плюс амоксициллин — обсуждалась ранее. Хорошие результаты этого подхода к эрадикации, полученные у медленных инактиваторов, доказывают, что применение у быстрых инактиваторов ИПП в дозировке, достаточной для подавления кислотной продукции до уровня, достигаемого у медленных инактиваторов, может обеспечить высокий показатель эрадикации. Для этого требуется проведение исследований в странах Запада, что позволило бы подтвердить или опровергнуть результаты, достигнутые в странах Азии. Исследования, проведенные в Японии, показали эффективную супрессию кислотообразования в желудке при назначении омепразола в дозе 80 мг 2 раза в сутки [60].

Новые препараты  с антихеликобактерной  активностью

Активно изучается возможность применения фторхинолонов, лево­флоксацина и моксифлоксацина, обычно в комбинации с ИПП и амоксициллином [61].

Согласно результатам метаанализа, применение фторхинолонов короткими курсами (7 дней) оказалось менее эффективно по сравнению с 10-дневными курсами, которые сами давали неудовлетворительные результаты (85–89 %). Кроме того, применение фторхинолонов сопровождается быстрым ростом резистентности. Широкое применение фторхинолонов с целью антихеликобактерной терапии на данный момент можно считать нецелесообразным, и данная группа антибиотиков резервирована для лечения больных с неэффективностью предшествующих попыток эрадикации.

Рифабутин и фуразолидон. Данные препараты применяются после множественных неудачных курсов антихеликобактерной терапии. Достоинствами этих препаратов является относительная редкость их применения в настоящее время и, следовательно, низкая резистентность к ним H.pylori. Обычно этими препаратами в традиционных антихеликобактерных схемах заменяют метронидазол.

Также предпринимаются попытки «усиления» антихеликобактерной схемы препаратами, не имеющими собственной антибактериальной активности, но создающими менее комфортные условия для возбудителя.

В метаанализе показаны положительные результаты при применении пробиотиков, которые помимо повышения эффективности лечения способствовали также улучшению переносимости традиционных схем [62, 63]. В настоящее время изучается вопрос о том, какие штаммы пробио­тиков и какой способ их введения предпочтительнее применять с этой целью.

Проназа (протеолитический фермент стрептомицетов, участвующий в расщеплении мукопротеидов) и N-ацетилцистеин применяются с целью уменьшения толщины слоя слизи, покрывающей слизистую оболочку желудка, которая является защитным фактором для возбудителя. Применение проназы, согласно результатам одного исследования, повышало частоту эрадикации при проведении стандартной тройной терапии с 76,5 до 94 %, P < 0,05 [64].

Многообещающим подходом к профилактике заболеваний, ассоциированных с H.pylori, является создание специфической антихеликобактерной вакцины. В случае ее успешного применения в США прогнозируется снижение к концу XXI века распространенности H.pylori до 0,07 %, что целесообразно с позиции «стоимость — эффективность» [65]. Такие вакцины созданы и успешно протестированы в экспериментах на животных, а также в нескольких клинических исследованиях [66–68]. Поскольку заражение H.pylori происходит преимущественно в детстве, то именно эта возрастная группа населения рассматривается в качестве первоочередной для проведения вакцинации. Насколько эффективным окажется применение вакцины у взрослых, уже инфицированных H.pylori, еще не ясно.

Установление роли H.pylori как ведущего этиологического фактора заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и разработка эффективных схем антимикробной терапии радикально изменили подходы к ведению пептической язвы и других хеликобактер-ассоциированных заболеваний. Имеющиеся в со­временном арсенале режимы терапии первой линии достаточно эффективны и безопасны, однако в последнее десятилетие наблюдается тенденция к снижению их эффективности, в основном за счет развития резистентности возбудителя к антибактериальным препаратам. В связи с этим разрабатываются новые стратегии лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний, к наиболее перспективным из которых можно отнести создание новых режимов применения антибактериальных препаратов, поиск новых антибиотиков с антихеликобактерной активностью, а также создание антихеликобактерной вакцины.