Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (355) 2011 (тематический номер)

Лечение туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) представляет собой сложную медицинскую задачу. Процент излечения и выживаемость при МЛУ-ТБ по-прежнему значительно ниже, чем при обычном ТБ. Если больному с чувствительным к препаратам первого ряда ТБ назначается стандартная терапия, то в случаях с МЛУ-ТБ терапию приходится подбирать индивидуально, по результатам анализов М.tuberculosis на чувствительность. Однако, во-первых, такой анализ не всегда возможен, и во-вторых, он может занимать достаточно долгое время. Поэтому ВОЗ разработала рекомендации по стандартному лечению МЛУ-ТБ. Предложенное ВОЗ лечение является очень длительным и во многих случаях недостаточно эффективным. Международная группа исследователей из Бангладеш и Швейцарии провела сравнительный анализ нескольких стандартизированных схем лечения МЛУ-ТБ. Данный анализ проходил в рамках большой программы помощи больным ТБ в Бангладеш, которая проводится неправительственной общественной организацией Damien Foundation. В рамках данного проекта в 1997–2007 гг. противотуберкулезную терапию получили 124 498 больных с ТБ.

Методы и ход исследования

Данное исследование включало шесть проспективных последовательных когорт. Первая когорта начала терапию в 1996 г., назначенное лечение соответствовало рекомендациям ВОЗ для МЛУ-ТБ, действующим в то время. Исследователи внимательно отслеживали клинические исходы и побочные явления терапии и вносили коррективы в схему лечения. Таким образом, были проанализированы шесть схем лечения. В исследование включались больные с подозрением на МЛУ-ТБ. Исключали больных, не согласившихся на госпитализацию в течение интенсивной фазы терапии, и больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени и сердечно-сосудистой или дыхательной систем. Также исключали больных с отрицательными мазком/посевом мокроты и больных, которые получали препараты второй линии в течение более чем 1 месяца.

Внутри каждой схемы/когорты все больные получали один и тот же стандартизированный набор препаратов. Индивидуальные поправки вносились только в отношении длительности первой интенсивной фазы терапии. Всех больных госпитализировали в течение интенсивной фазы терапии, а затем препараты выдавались под непосредственным наблюдением медицинского персонала. Исследование мазков и посевов мокроты проводилось периодически в течение всего периода наблюдения. Тесты на чувствительность М.tuberculosis проводились в наднациональной лаборатории в Антверпене (Бельгия).

В табл. 1 представлены дневные дозы препаратов в зависимости от веса больного.

В табл. 2 представлены шесть схем противотуберкулезной терапии, которые получали шесть последовательных когорт.

Провалом терапии считалось одно из следующих событий: положительный бактериологический анализ мокроты после ≥ 150 дней терапии, либо смерть или выход из исследования на фоне активного ТБ-процесса, либо медицинское решение отменить лечение по причине тяжелых побочных реакций.

Дефолтом считался перерыв терапии на 2 и более месяца (и при этом несоответствие критериям провала терапии).

Излечением считались минимум 5 отрицательных анализов мокроты в течение как минимум 12 месяцев после окончания терапии.

Результаты

Из 427 больных, включенных в данный анализ, 318 — мужчины. Средний возраст мужчин составил 35 лет, а средний возраст женщин — 27 лет. Средний индекс массы тела — 16. 81,5 % больных имели двусторонний легочный ТБ. Почти все больные, получавшие офлоксацинсодержащие схемы, и 90 % больных, получавших гатифлоксацинсодержащие схемы, до включения в исследование были несколько раз безуспешно пролечены препаратами первого ряда. Средняя длительность ТБ-процесса снизилась в последней когорте по сравнению с первой с 31 недели до 27 недель. Этого удалось достичь за счет увеличения доли больных, длительность ТБ у которых составила < 12 месяцев, с 7 до 21 %.

В табл. 3 представлены основные исходы во всех 6 когортах.

Исходы лечения у больных на офлоксацинсодержащих схемах

У 44 (27 %) из 162 больных на схемах 2–5 к концу 3 месяцев терапии М.tuberculosis продолжала высеваться из мокроты, что потребовало продления терапии. Только 5,8 % больных на схемах 1 и 2 соответствовали определению провала исследования, однако у 14,6 % больных данных когорт имел место дефолт. Схема 3 (без изониазида) оказалась низкоэффективной (только у 57,1 % отмечалось излечение). Среди больных на схеме 4 (без протионамида и клофазимина в поддерживающих фазах) у 13,3 % отмечался провал терапии, однако частота дефолта снизилась до 8,9 %. Схема 5 (клофазимин вместо протионамида в поддерживающей фазе) была самой эффективной: только 2,6 % провалов и 7,9 % дефолтов. Ни при одной из 5 схем терапии не было рецидивов ТБ в течение 2 лет после излечения.

Исходы лечения  у больных на гатифлоксацин­содержащих схемах

У 35 (17 %) из 206 больных после 4 месяцев терапии мазок мокроты оставался положительным и интенсивная фаза была продлена. У 12 (5,8 %) из 206 больных отмечался дефолт. Частота провалов терапии в данной когорте составила 0,5 % против 7,2 % у больных на офлоксацинсодержащих схемах. Только у 1 больного имел место рецидив ТБ через 6 месяцев после излечения.

Побочные явления

Побочные явления были частыми, всего у 203 больных имело место 1 явление или более. Самым частым побочным явлением была рвота (у 71 % больных на схемах 1–2). Частота рвоты снизилась до 21 % у больных на схеме 6. Артралгия, связанная с приемом пиразинамида, отмечалась у 7 % больных. Атаксия и снижение слуха, связанные, по-видимому, с приемом канамицина, также отмечались у 7 % больных, причем чаще у больных на гатифлоксацине. Периферическая невропатия и ментальные нарушения, связанные с приемом изониазида, возникли у 5 % больных. Дисгликемия имела место у 2 больных на офлоксацине и 8 больных на гатифлоксацине. Данная реакция проявляется глюкозурией и гипергликемией, которые иногда плохо поддаются коррекции. В таких случаях показан перевод больного с гатифлоксацина на офлоксацин. В целом ни у одного больного терапия не была прервана по причине побочных реакций. При этом у некоторых больных терапия была модифицирована. Исследователи отмечают, что клофазимин не вызвал побочных явлений в данном исследовании.

Средняя стоимость гатифлоксацинсодержащей схемы при использовании генериков составила 225 евро.

Заключение и выводы

Исследователи пишут, что наиболее эффективной схемой терапии МЛУ-ТБ была комбинация гати­флоксацина, клофазимина, этамбутола и пиразинамида, усиленных в течение интенсивной фазы протионамидом, канамицином и изониазидом в высоких дозах. При этом общая длительность успешной терапии составила не менее 9 месяцев, а длительность интенсивной фазы — не менее 4 месяцев. Данная схема показала излечение, свободное от рецидивов, у 87,9 % (95% ДИ 82,7–91,6) из 206 больных. У больных на схеме, содержащей офлоксацин и протионамид в течение всего времени терапии, неблагоприятные исходы терапии (провал, рецидив, дефолт) встречались гораздо чаще: отношение рисков 0,39 в пользу гатифлоксацинсодержащего режима (95% ДИ 0,26–0,59). Исследователи считают, что необходимо провести формальные испытания, которые подтвердили бы эффективность выработанного ими недорогого и эффективного режима терапии МЛУ-ТБ.