Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (355) 2011 (тематический номер)

ВИЧ-инфекция у детей является серьезной медицинской проблемой. Дети, начинающие антиретровирусную терапию (АРТ), обречены на прием препаратов в течение всей последующей жизни. Правильно выбранный начальный режим АРТ призван помочь избежать развития резистентности, осложнений терапии и т.д. Поэтому постоянно продолжаются поиски оптимальных схем и стратегий антиретровирусной терапии у детей. Журнал Lancet Infectious Diseases опубликовал большое исследование, посвященное данной проблеме. В исследовании сравниваются долгосрочные исходы двух основных режимов АРТ — основанного на ингибиторах протеазы (ИП) и на ненуклеотидных ингибиторах обратной транскриптазы (ННИОТ), а также ранняя и поздняя смена несостоятельных режимов АРТ.

Методы и ход исследования

В открытое рандомизированное международное многоцентровое исследование в 2002–2005 гг. включали ВИЧ-инфицированных детей. В исследовании участвовали две большие исследовательские сети, американская и европейская: Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) и Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG). Основными критериями включения были отсутствие АРТ в анамнезе и показания к АРТ. Рандомизация была стратифицирована по возрасту (< 3 лет или > 3 лет), региону (PENTA или PACTG) и по наличию или отсутствию в анамнезе перинатальной профилактики ВИЧ-инфекции. Детей рандомизировали к приему либо ИП + 2 нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), либо ННИОТ + 2 НИОТ. Одновременно их рандомизировали в две группы смены режима АРТ. В группе ранней смены новый режим АРТ назначался при вирусной нагрузке (ВН) 1000 копий/мл, а в группе поздней смены — при ВН 30 000 копий/мл.

Основной конечной точкой была разница в ВН (в log10 РНК ВИЧ) между показателями на момент начала исследования и через 4 года (медиана ВН на 192–204-й неделях наблюдения).

Генотипический анализ на резистентность ВИЧ проводился выборочно перед включением, а также у детей с ВН >1000 копий/мл через 4 года терапии. Он также проводился всем детям с ВН >1000 копий/мл перед сменой первичного режима АРТ.

Результаты

С сентября 2002 г. по сентябрь 2005 г. в исследование были включены 266 детей из 68 ВИЧ-центров, расположенных в 13 странах Северной и Южной Америки и Европы. Основным механизмом заражения была вертикальная передача ВИЧ (209 детей). У 36 детей из Румынии инфекция была нозокомиальной. АРТ для профилактики вертикальной передачи ВИЧ применялась у 36 детей. Только 5 детей получили однократную дозу невирапина перинатально, большинство получили только зидовудин. Группы рандомизации не имели значительных различий исходных клинико-демографических характеристик детей. Средний возраст на момент начала АРТ был 6,5 года, половину пациентов составили мальчики. Исходные показатели медианы ВН и процента CD4-клеток — соответственно 5,1 log10 копий/мл и 18.

266 детей начали АРТ и были включены в исследование. 66 из них были рандомизированы на ИП и смену первичного режима АРТ при ВН 1000 копий/мл, 65 — на ИП и смену первичного режима АРТ при ВН 30 000 копий/мл, 68 — на ННИОТ и раннюю смену первичного режима АРТ и 67 — на ННИОТ и позднюю смену режима АРТ.

В группе ИП половина детей получали лопинавир/ритонавир, а половина — нелфинавир (к 2007 г. все перешли на лопинавир/ритонавир, так как нелфинавир был отозван). В группе ННИОТ 80 % принимали эфавиренц, а 20 % — невирапин.

Средняя длительность наблюдения составила 5 лет, и 188 (71 %) детей оставались на первичном режиме АРТ на момент окончания исследования. Средняя ВН на момент смены режима составила 6720 копий/мл у детей группы ранней смены АРТ и 35 712 — у детей группы поздней смены. Сама смена режима АРТ произошла в среднем через 54 недели у детей группы ранней смены и через 95 — у детей группы поздней смены. На момент смены первичного режима АРТ процент CD4-клеток был ниже в группе поздней смены, однако разница не достигла статистической значимости: 27 % против 23 %, р = 0,07.

Все режимы и стратегии АРТ оказались достаточно эффективными и безопасными. К 4 годам наблюдения среднее снижение ВН составило  3,19 log10 копий/мл в группах ИП и 3,31 log10 копий/мл в группах ННИОТ (разница — 0,15 log10 копий/мл; p = 0,26), 3,26 log10 копий/мл в группах ранней смены режима и 3,20 log10 копий/мл в группах поздней смены (разница  0,06 log10 копий/мл, р = 0,56).

Доля детей с ВН < 400 копий/мл к 4 годам наблюдения была сходной в группах ИП и ННИОТ: 80 % принимавших лопинавир/ритонавир, 84 % принимавших другие ИП (в основном невирапин), 80 % принимавших эфавиренц и 84 % принимавших невирапин.

Средний прирост процента CD4-клеток также не имел значительных различий между группами рандомизации.

За время наблюдения были зарегистрированы 97 событий, соответствующих нежелательным явлениям 3–4-й степени. Различий между группами по частоте и тяжести таких событий не было. У 91 ребенка было проведено генотипическое тестирование на резистентность ВИЧ (всего 128 анализов). Исследователи не обнаружили различий в частоте развития мутаций резистентности между группами ННИОТ и ИП. Однако среди детей, получавших ННИОТ, члены подгруппы поздней смены первичного режима АРТ имели значительно больший риск развития мутаций резистентности, чем члены подгруппы ранней смены (разница составила около 10 %). У детей, получавших ИП, такой закономерности выявлено не было.

Выводы

Исследователи отмечают высокую эффективность и безопасность всех изученных режимов АРТ. То есть в отсутствие перинатальной экспозиции невирапином первичный режим АРТ у детей может включать как ИП, так и ННИОТ. Они констатируют, что у детей, начавших АРТ, в состав которой входили ННИОТ, более поздняя смена несостоятельного первичного режима АРТ приводила к накоплению мутаций резистентности как к ННИОТ, так и к НИОТ. У детей, начавших первичный ИП-режим, более поздняя смена несостоятельного первичного режима АРТ может рассматриваться как приемлемая стратегия терапии, особенно в регионах с ограниченными ресурсами.