Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (355) 2011 (тематический номер)

Влияние ограничения использования цефалоспоринов на частоту инфекций,  вызванных метициллинорезистентными штаммами S.aureus, в ОРИТ

Многочисленные проведенные ранее исследования показали, что ограничение использования антибактериальных препаратов способствует снижению уровня резистентности микроорганизмов. В настоящее время отчетливо прослеживается тенденция к увеличению этиологической значимости метициллин-резистентных штаммов S.aureus (MRSA) в развитии нозокомиальных инфекций, которые особенно опасны у пациентов ОРИТ. Поэтому вполне понятна актуальность проспективного нерандомизированного исследования с контролем до и после, проведенного в Италии, целью которого было установить, влияет ли ограничение использования цефалоспоринов у пациентов ОРИТ на резистентность грамотрицательных микроорганизмов, играющих значимую роль в развитии нозокомиальных инфекций, и может ли это ограничение способствовать снижению частоты инфекций, вызванных MRSA.

В ОРИТ, рассчитанном на 18 коек, исследователями была внедрена новая стратегия по контролю использования антибактериальных препаратов, сущность которой заключалась в ограничении применения цефалоспоринов у всех пациентов ОРИТ. В соответствии с протоколом исследования регулярно проводился мониторинг случаев заболеваемости нозокомиальными инфекциями и применяемых антибактериальных препаратов. Отдельно определялась распространенность инфекций, вызванных MRSA.

После внедрения программы значительно снизилось использование цефалоспоринов (на 70,3 %), в то время как применение фторхинолонов, в особенности ципрофлоксацина, увеличилось на 46,5 %. Исследователи отмечают значительное снижение доли инфекций, вызванных MRSA (на 30 %), а также гетерогенные данные по чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa.

Таким образом, ограничение использования цефалоспоринов в ОРИТ привело к снижению частоты возникновения нозокомиальных инфекций, вызванных MRSA.

Bassetti M., Righi E., Ansaldi F., Molinari M.P., Rebesco B., McDermott J.L., Fasce R., Mussap M., Icardi G., Bobbio Pallavicini F., Viscoli C. Impact of limited cephalosporin use on prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the intensive care unit. J. Chemother. — 2009. — 21(6). — 633-8.

Супербактерии, обладающие ферментом NDM-1, обнаруживались  в Индии еще в 2006 г.

Супербактерии, обладающие ферментом NDM-1 и резистентные за счет этого практически ко всем имеющимся в практике антибактериальным препаратам (АБП), представляют собой очень серьезную эпидемическую угрозу. NDM-1 (New Delhi metallo-b-lactamase-1) — металло-бета-лактамаза, кодируемая плазмидным геном, впервые была обнаружена в 2008 году у изолята Klebsiella pneumoniae, выделенного у пациента, поступившего в больницу Нью-Дели с инфекцией мочевых путей. Проблема NDM-1 получила мировую известность после публикации в сентябре 2010 г. в журнале Lancet Infectious Diseases статьи K. Kumarasamy с соавт., свидетельствующей о выделении штаммов с NDM-1 в Индии, Пакистане и Великобритании.

Однако в опубликованной в декабре 2010 г. работе, выполненной исследовательской группой под руководством профессора Рональда Джонса (JMI Laboratories, США), указано, что бактерии, имеющие ген NDM-1, встречались в стационарах в Индии еще в 2006 г. Исследователями был проведен повторный анализ данных и изучение штаммов Enterobacteriaceae, собранных в рамках международной программы эпидемиологического надзора за антибиотико­резистентностью SENTRY. Всего было исследовано 1443 штамма Enterobacteriaceae, выделенных в 14 центрах в Индии в 2006–2007 гг. Было обнаружено 39 штаммов (2,7 %) со сниженной чувствительностью к карбапенемам, из них 26 — за счет продукции карбапенемаз. В результате ПЦР-анализа на наличие NDM-1-гена оказалось, что из этих 26 штаммов 15 были носителями NDM-1 (по 6 штаммов E.coli и Klebsiella spp. и 3 штамма Enterobacter cloacae). Еще 10 энтеробактерий, резистентных к карбапенемам, имели ген резистентности OXA-181, эпидемиологическое значение которого на настоящий момент остается не­ясным. Один штамм E.cloacae вырабатывал бета-лактамазу VIM-6, и у одного изолята K.pneumoniae были обнаружены одновременно OXA-181 и VIM-5.

В целом были отмечены разно­образные профили резистентности и клональное распространение штаммов как в отдельных центрах, так и между центрами. Все изоляты, продуцирующие карбапенемазы, были резистентны к бета-лактамным антибиотикам, включая пиперациллин/тазобактам, азтреонам, все карбапенемы, цефтазидим и цефепим, и сохраняли чувствительность только к полимиксину и тигециклину.

Вызывает тревогу тот факт, что у 11 из 15 NDM-1-продуцирующих изолятов было сложно выявить резистентность к карбапенемам с использованием стандартного фенотипического метода детекции карбапенемаз — модифицированного теста Hodge (Modified Hodge Test — MHT), который рекомендован Институтом клинических лабораторных стандартов (Clinical Laboratory Standards Institute — CLSI) с 2009 г.

Таким образом, трудности свое­временного выявления резистентности, обусловленной NDM-1; быстрая передача плазмид, несущих NDM-1, как внутри одного вида бактерий, так и между видами; появление резистентных штаммов в США и странах Европы — все это свидетельствует о серьезной эпидемической угрозе «супербактерий», обладающих ферментом NDM-1. Недопустимо недооценивать риск распространения этих резистентных микроорганизмов не только в стационарах, но и за пределами медицинских учреждений, что требует незамедлительной разработки и внедрения эффективных мер по предупреждению передачи NDM-1-несущих штаммов.

Castanheira M, Deshpande L.M., Mathai D., et al. Early Dissemination of NDM-1- and OXA-181-producing Enterobacteriaceae in Indian Hospitals: Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2006–2007) // Antimicrob Agents Chemother. —  2010, Dec 28.

Раннее начало антибактериальной терапии в детском возрасте способствует  развитию бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний

Зачастую клиническую картину инфекций дыхательных путей у детей младшего возраста бывает трудно отличить от ранних симптомов бронхиальной астмы, поэтому в ряде исследований при бронхиальной астме имело место назначение антибактериальной терапии. Раннее начало антибактериальной терапии, особенно назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, подавляет развитие иммунной системы и тем самым способствует формированию недостаточного противоаллергического ответа.

При назначении антибактериальной терапии, в частности, у детей, необходим ­обоснованный подход, особенно в отношении препаратов широкого спектра действия. Становится ясным, почему вызывает опасения пересмотр клинических рекомендаций по антибактериальной терапии острого среднего отита в Канаде и США, согласно которым отдается предпочтение антибиотикам широкого спектра действия.

За период с 2003 по 2007 г. в рамках когортного исследования (n = 1401) ученые определяли наличие связи между антибио­тикотерапией в течение первых 6 месяцев жизни и развитием бронхиальной астмы или другой аллергопатологии по достижении 6-летнего возраста. Как показали результаты исследования, прием антибактериальных препаратов оказался напрямую связан с повышенным риском развития бронхиальной астмы (скорригированное отношение шансов 1,52, 95% доверительный интервал 1,07–2,16). У детей, у которых бронхиальная астма была выявлена уже к 3 годам, отношение шансов составило 1,66 (95% доверительный интервал 0,99–2,79), а у детей, не имеющих указаний в анамнезе на перенесенные инфекции нижних дыхательных путей на первом году жизни, отношение шансов оказалось равным 1,66 (95% доверительный интервал 1,12–3,46). Оцениваемый неблагоприятный эффект антибиотикотерапии оказался особенно выраженным у детей, у которых отсутствовал отягощенный семейный анамнез по бронхиальной астме (отношение шансов 1,89, 95 % доверительный интервал 1,00–3,58,  р = 0,03). Отношение шансов положительного результата кожных аллергологических проб или ИФА для выявления специфических IgE составило 1,59 (95% доверительный интервал 1,10–2,28).

Ограничениями данного исследования явились особенности сбора данных: информация о применении антибиотиков, а также о наличии бронхиальной астмы и результатах кожных прик-тестов собиралась на основе опроса матерей уже после достижения детьми 6-летнего возраста. Кроме того, достаточное количество информации о назначенных антибиотиках отсутствует. Причина кроется в сложности полноценного сбора информации, поскольку на такие особенности, как спектр действия антибиотиков, родители просто не обращали внимания.

В попытках максимально уменьшить влияние «протопатической ошибки» на результаты учеными были исключены из исследования дети с установленным диагнозом бронхиальной астмы в возрасте до 6 месяцев, т.е в период, совпавший с назначением антибиотиков. Кроме того, был проведен независимый анализ детей, не имевших симптомов инфекции нижних дыхательных путей. Вместе с тем авторами не рассматривались отдельно случаи антибиотикотерапии по причине инфекции другой локализации, поскольку в распоряжении исследователей не имелось достаточного количества информации о показаниях к антибиотикотерапии. Но даже если бы они и располагали подобной информацией, количество случаев назначения антибиотиков по причине инфекции иной локализации было бы недостаточным для проведения полноценного анализа.

В многочисленных отзывах отмечаются и положительные моменты. В частности, неоспоримыми достоинствами являются полнота сбора данных об особенностях течения беременности и послеродового периода, попытки авторов учитывать «протопатическую ошибку» в процессе трактовки результатов, а также целенаправленное разграничение детей с наличием отягощенного семейного анамнеза и без такового. В настоящее время доподлинно известно, что отягощенная наследственность в большинстве случаев пред­определяет развитие бронхиальной астмы в детском возрасте. При этом большинство генетических исследований, проведенных в попытках поиска особых генетических полиморфизмов, ответственных за развитие бронхиальной астмы, не увенчались успехом.

Таким образом, полученные результаты подтвердили наличие связи между развитием бронхиальной астмы или другой аллергопатологии к 6 годам и антибиотикотерапией, назначенной в раннем детском возрасте, при этом «протопатическая ошибка» не должна рассматриваться в качестве значимого фактора, который мог бы существенно повлиять на результаты исследования.

В дальнейшем рекомендуется проведение более крупных популяционных проспективных исследований с целью получения более точной информации по применению антибактериальных препаратов. Это возможно осуществить путем использования официальных баз данных по назначаемым препаратам с учетом показаний к антибиотикотерапии. Кроме того, как отмечают исследователи, особое внимание следует обращать на влияние антибиотикотерапии на состояние желудочно-кишечной микрофлоры и иммунитета у детей, что, в свою очередь, поможет уточнить биологические механизмы воздействия антибиотиков на развитие бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний у детей.

Risnes K.R., Belanger K., Murk W.,  Bracken M.B. Antibiotic exposure by 6 months and asthma and allergy at 6 years: Findings in a cohort of 1,401 US children //
Am. J. Epidemiol. — 2011. —  173(3). — 310-8.

Стафилококк способен прятаться от иммунной системы в клетках хозяина

В ходе недавнего изучения золотистого стафилококка в германском Институте медицинской микробиологии было обнаружено, что эти патогенные бактерии умеют прятаться в клетках хозяина, и таким способом избегают действия иммунной системы и различных видов антибактериальной терапии. Отчет об исследовании опубликован в издании EMBO Molecular Medicine.

Важной характеристикой остеомиелита и других заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком, являются рецидивы, которые могут происходить через несколько месяцев или даже лет после предполагаемого излечения.

Эти рецидивы, как полагают авторы исследования во главе с Беттиной Лоффлер, обусловлены фенотипическими изменениями бактерий. После инфекции и вторжения в клетку хозяина стафилококки формируют малые колонии — мелкие субпопуляции, защищенные от иммунной системы, не подверженные действию антибиотиков и способные медленно расти.

Исследователи провели изучение долговременных инфекций стафилококка в клеточных культурах и анализ образцов тканей пациентов с подострыми и хроническими инфекциями. Было установлено, что при всех моделях заражения бактерии были способны сохраняться в клетках хозяина несколько недель после инфекции, что приводит к образованию малых колоний, которые появляются уже после преодоления иммунного ответа, и что следствием такой персистентности является более широкое фенотипическое разнообразие бактерий.

Данный процесс позволяет бактериям прятаться в клетках хозяина без провокации воспалительного иммунного ответа и защищаться от антибиотиков.

Моксифлоксацин превосходит по эффективности клиндамицин в лечении  одонтогенных инфекций

В настоящее время в литературе все чаще появляются сообщения о возможной эффективности мокси­флоксацина в лечении одонтогенных инфекций, которые зачастую сопровождаются развитием ряда серьезных осложнений. Моксифлоксацин, обладая способностью хорошо проникать в мягкие ткани верхней челюсти, активен в отношении причинно-значимых патогенных микроорганизмов, ответственных за развитие инфекций данной локализации, причем резистентность данных возбудителей к стандартно назначаемым антибактериальным препаратам в последнее время увеличивается.

Целью проведенного проспективного рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования было сравнить эффективность и безопасность моксифлоксацина и клиндамицина в лечении пациентов с десневыми воспалительными инфильтратами и одонтогенными абсцессами после хирургического лечения. В качестве препарата сравнения исследователями был выбран клиндамицин, поскольку в Германии именно его наи­более часто назначают для лечения одонтогенных инфекций.

В исследование были включены 40 пациентов с десневыми воспалительными инфильтратами и 31 — с дентоальвеолярными или периодонтальными абсцессами. Пациенты были рандомизированы на получение моксифлоксацина в дозе 400 мг внутрь 1 раз в день или клиндамицина в дозе 300 мг внутрь 4 раза в день в течение 5 дней. Первичным оцениваемым критерием эффективности было снижение процента восприимчивости к боли пациентов по визуально-аналоговой шкале на 2–3-й день терапии. Помимо антибактериальной терапии, в рамках исследования пациентам по мере необходимости проводились и другие лечебные мероприятия: лаваж, хирургические надрезы, дренирование и санация, пункция, экстракция зуба, назначение парацетамола.

Среди пациентов с десневыми инфильтратами 21 получал моксифлоксацин, 19 — клиндамицин, а среди лиц с одонтогенными абсцессами 15 человек получали моксифлоксацин, 16 — клиндамицин. В среднем уменьшение интенсивности боли отметили 61 % пациентов, получавших моксифлоксацин, и 23,4 % лиц, получавших клиндамицин (p = 0,006) в группе страдавших десневыми инфильтратами. Среди пациентов с абсцессами 55,8 % получавших моксифлоксацин и 42,7 % получавших клиндамицин (p = 0,358) отметили уменьшение интенсивности боли. В отношении пациентов, которым было необходимо хирургическое вмешательство, оба антибиотика оказались одинаково эффективными. Оценка эффективности терапии на 2–3-й и 5–7-й день показала более быстрый клинический ответ при использовании моксифлоксацина у пациентов с обеими нозологическими формами, который выражался в уменьшении выраженности воспалительной реакции, лимфаденопатии, купировании лихорадки, а также в восстановлении двигательной функции.

При оценке безопасности терапии моксифлоксацином выяснилось, что частота развития нежелательных явлений, среди которых чаще всего регистрировались тошнота и диарея, оказалась меньше в группе мокси­флоксацина в сравнении с клиндамицином.

По мнению авторов исследования, немаловажным является тот факт, что в условиях амбулаторного ведения пациентов однократный прием антибактериального препарата значительно повысит комплайентность.

Cachovan G., Bцger R.H., Giersdorf I., Hallier O., Streichert T., Haddad M., Platzer U., Schцn G., Wegscheider K., Sobottka I. Efficacy and Safety of Moxifloxacin versus Clindamycin in the Treatment of Odontogenic Abscesses and Inflammatory Infiltrates: A Phase II, Double-Blind, Randomized Trial // Antimicrob Agents Chemother. PostedonlineDecember 20, 2010.

E.coli O157 H7 наиболее опасна для маленьких детей, женщин и пожилых пациентов

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является жизнеугрожающим состоянием и развивается при инфицировании штаммом Escherichia coli O157, продуцирующим токсин Шига (STEC O157).

Исследователями из США были проанализированы факторы риска развития ГУС, зависимость частоты возникновения ГУС от возраста, а также случаи смерти у пациентов с инфекцией, вызванной штаммом E.coli STEC O157.

Данные о выделении штамма STEC O157, а также случаи развития ГУС за период с 2000 по 2006 г. были получены от 8 центров — участников программы FoodNet (Foodborne Diseases Active Surveillance Network). В каждом случае инфекции, вызванной STEC O157, и развития ГУС регистрировались демографические данные и клинические исходы. В ходе исследования определялась частота инфекций, вызванных штаммом STEC O157, в ходе которых возник ГУС.

В общей сложности было установлено 3464 случая инфекции, вызванной STEC O157, из которых у 218 пациентов (6,3 %) развился ГУС. Наи­большая частота развития ГУС отмечалась у детей младше 5 лет (15,3 %). У пациентов других возрастных групп ГУС развивался реже (5–9 лет — 7,9 %, 10–17 лет — 3,4 %, 18–59 лет — 1,2 %, 60 лет и старше — 3,8 %). Согласно результатам мультивариантного анализа, возраст младше 5 лет и женский пол ассоциировались с повышенным риском развития ГУС при инфекции, вызванной штаммом STEC O157.

Летальный исход отмечался у 21 пациента (0,6 %) с инфекцией, вы­званной штаммом STEC O157, включая 10 (4,6 %) с развившимся ГУС. Летальный исход зарегистрирован у 12 из 390 пациентов (3,1 %) в возрасте старше 60 лет, включая 5 из 15 (33,3 %) с ГУС и 7 из 375 (1,9 %) без него. Среди детей младше 5 лет летальный исход наступил у 4 детей (3,0 %) с ГУС и у 2 (0,3 %) без него.

Таким образом, дети в возрасте до 5 лет и женщины более подвержены развитию гемолитико-уремического синдрома при наличии инфекции, обусловленной штаммом STEC O157. Независимо от развития ГУС среди пациентов старшей возрастной группы с инфекцией, вызванной штаммом STEC O157, регистрировалась наибольшая частота летальных исходов. Полученные результаты подтверждают необходимость раннего начала активной поддерживающей терапии у маленьких детей и пожилых пациентов в случае диагностирования у них инфекции, вызванной штаммом Escherichia coli O157, продуцирующим токсин Шига.

Gould L.H., Demma L., Jones T.F., Hurd S., Vugia D.J., Smith K., Shiferaw B., Segler S., Palmer A., Zansky S., Griffin P.M. Hemolytic uremic syndrome and death in persons with Escherichia coli O157:H7 infection, foodborne diseases active surveillance network sites, 2000–2006 //
Clin. Infect. Dis. — 2009. — 49. — 1480-5.

Оценка риска развития гипотензии при совместном применении  макролидов и блокаторов кальциевых каналов

Известно, что макролиды кларитромицин и эритромицин обладают способностью потенцировать действие антигипертензивных препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов путем ингибирования изоэнзима 3А4 цитохрома P450. Вместе с тем данному лекарственному взаимодействию не уделяется должного внимания, и его последствия на сегодняшний момент не охарактеризованы в достаточной мере. Поэтому вполне понятна актуальность проведения исследования с целью определения степени риска развития гипотензии или шока с необходимостью дальнейшего стационарного лечения при одновременном назначении блокаторов кальциевых каналов и макролидов.

Было проведено популяционное групповое перекрестное исследование за период с 1 апреля 1994 по 31 марта 2009 г., участниками которого стали пациенты в возрасте 66 лет и старше, получавшие препараты из группы блокаторов кальциевых каналов. В исследовании участвовали пациенты, которым потребовалось лечение клинически значимой гипотензии или шока в условиях стационара. Для каждого антибиотика из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин или азитромицин, с указанием длительности терапии) исследователи определяли риск развития гипотензии или шока при совместном применении с блокатором кальциевых каналов.

Из 7100 пациентов, госпитализированных в стационар по причине гипотензии, развившейся вследствие приема блокаторов кальциевых каналов, 176 получали также макролиды. У пациентов, принимавших эритромицин (наиболее выраженный ингибитор цитохрома Р4503А4), чаще всего наблюдалось развитие гипотензии (отношение шансов 5,8, 95% ДИ 2,3–15,0). Несколько реже гипотензия регистрировалась у пациентов, принимавших кларитромицин (отношение шансов 3,7, 95% доверительный интервал 2,3–6,1). Прием азитромицина, который не обладает способностью ингибировать цитохром Р4503А4, при совместном назначении с блокатором кальциевых каналов не сопровождался повышенным риском развития гипотензии (отношение шансов 1,5, 95% доверительный интервал 0,8–2,8). Сходные результаты были получены при выполнении стратифицированного анализа пациентов, принимавших только препараты из группы блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда.

Таким образом, у пациентов старшей возрастной группы совместное применение блокаторов кальциевых каналов с эритромицином или кларитромицином привело к повышенному риску развития гипотензии или шока с необходимостью дальнейшего стационарного лечения. Поэтому, если пациенту, постоянно принимающему блокаторы кальциевых каналов, требуется назначить макролид, предпочтение следует отдать азитромицину.

Wright A.J., Gomes T., Mamdani M.M., Horn J.R., Juurlink D.N. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers //
CMAJ. — January 17, 2011.

Новые комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз эффективны против резистентных бактерий

В январском номере журнала Antimicrobial Agents and Chemotherapy опубликованы две работы, свидетельствующие о том, что комбинации бета-лактамов с новым ингибитором бета-лактамаз NXL104 могут быть эффективны против бактерий, резистентных к карбапенемам.

Карбапенемные антибиотики принято считать одним из наиболее эффективных классов антибактериальных препаратов, используемых при тяжелых инфекциях, вызванных резистентными грамотрицательными бактериями или смешанной флорой. Поэтому появление и распространение в различных странах мира штаммов бактерий, несущих гены резистентности к карбапенемам, представляет серьезную угрозу для пациентов. Резистентность к карбапенемам во многих случаях обусловлена наличием генов, кодирующих различные типы ферментов, разрушающих карбапенемные антибиотики, — карбапенемаз. Наи­более значимыми из них являются KPC- (распространенные в США) и NDM-карбапенемазы, которые в настоящее время стремительно распространяются из Индии и Пакистана в другие страны мира.

Исследование, выполненное под руководством профессора D.М. Livermore (Великобритания), показало, что комбинация цефтазидима с NXL104 in vitro сохраняет активность против штаммов Klebsiella pneumoniae, имеющих различные гены резистентности к карбапенемам, кроме NDM-гена; в то время как комбинация азтреонама с NXL104 эффективна и против бактерий, несущих NDM-ген.

Второе исследование было выполнено A. Endiamiani с соавт. in vivo на двух моделях инфекции у мышей (септицемия и инфекция бедра), вызванных штаммами K. pneumoniae, продуцирующими бета-лактамазы KPC и обладающими за счет этого высоким уровнем резистентности к имипенему и цефтазидиму. Авторы продемонстрировали, что введение животным комбинации цефтазидима с NXL104 в соотношении 4:1 достоверно уменьшает бактериальную обсемененность ран и увеличивает показатели выживаемости мышей с инфекциями.

Определение активности и эффективности различных бета-лактамов в комбинации с NXL104 против карбапенемо­резистентных бактерий требует дальнейших интенсивных исследований как in vitro, так и in vivo, в связи с тем что такие штаммы стремительно распространяются по всему миру. Считается, что NDM-продуцирующие штаммы впервые появились в Индии, но в настоящее время они обнаруживаются в США, во многих странах Европы, Израиле, Гонконге, Японии и Кении. Основными носителями гена NDM-1 являются штаммы K.pneumoniae и E.coli, однако выявлены и резистентные штаммы Acinetobacter spp., что служит наглядной демонстрацией легкости распространения расположенного на плазмиде гена резистентности среди различных видов бактерий. Данный факт позволяет рассматривать NDM-несущих бактерий как одну из наиболее серьезных на настоящий момент эпидемических угроз.

Livermore D.M. et al. Activities of NXL104 Combinations with Ceftazidime and Aztreonam against Carbapaenemase-Producing Enterobacteriaceae // Antim. Agents Chemother. — 2011. — 55. — 390-394.

Endimiani A. et al. Evaluation of Ceftazidime and NXL-104 in Two Murine Models of Infection Due to KPC-Producing Klebsiella pneumoniae // Antim. Agents Chemother. — 2011. —  55. — 82-85.