Газета «Новости медицины и фармации» 5 (356) 2011

Тиазидные (ТД) и тиазидоподобные диуретики (ТПД) сохраняют позиции препаратов первого ряда, применяющихся для лечения артериальной гипертензии (АГ) [1], несмотря на скептицизм в отношении них, возникший во второй половине 2000-х годов. Этот скептицизм был обусловлен в первую очередь констатированным по результатам ряда контролируемых клинических исследований, например ASCOT-BPLA [2], увеличением частоты и риска сахарного диабета типа 2 (СД2).

Механизмы возможного увеличения вероятности развития СД2 при приеме ТД хорошо известны и объясняются прежде всего снижением концентрации калия в плазме крови и цитоплазме b-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, приводящим к расстройству фазности секреции инсулина и усугублению резистентности к нему периферических тканей [3]. Вместе с тем, очевидно, не следует приписывать ТД «диабетогенные» свойства: увеличение риска СД при их применении наблюдается преимущественно в группах риска (например, у пациентов с метаболическим синдромом, исходно имеющих инсулинорезистентность), а также в основном при сочетании этих препаратов с b-адреноблокаторами, особенно не имеющими свойств кардиоселективности (атенолол и более ранние представители этой группы препаратов). Так, в уже упоминавшемся исследовании ASCOT-BPLA [2] представители группы, в которой отмечено увеличение частоты и риска СД2, получали комбинацию бенд­- рофлуметиазида с атенололом, который сам по себе может приводить к росту вероятности развития СД2 и в целом — к ухудшению долгосрочного прогноза больных АГ за счет повышения риска некоторых сердечно-сосудистых осложнений, в частности мозгового инсульта [4]. Более того, именно противоречивое влияние атенолола на вероятность отдельных сердечно-сосудистых исходов во многом стало основанием для формирования более осторожного отношения к b-адреноблокаторам как к препаратам, использующимся для лечения АГ, а комбинация их с ТД, еще 10 лет назад рассматривавшаяся международными комитетами экспертов [5] как эталонная на первом этапе комбинированной терапии АГ, в настоящее время признана нежелательной для использования.

Насколько заметно негативное влияние ТД на риск СД2? Анализ популяции пациентов, включенных в исследование Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP), продемонстрировавшее необходимость лечения изолированной систолической АГ именно ТД, показал, что вероятность СД2 максимально возрастала в течение первого года приема хлорталидона, будучи таким образом связанной с первоначальными изменениями концентрации калия. В дальнейшем риск СД2 заметно снижался [6]. Кроме того, в этом исследовании исходное наличие СД2 или его развитие во время наблюдения были ассоциированы со значительным увеличением смертности. Тем не менее в группе пациентов, у которых формирование СД2 связано с приемом ТД хлорталидона, не было отмечено увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности [7]. Кроме того, больные, имевшие СД2 и при этом получавшие ТД, продемонстрировали наименьшие величины сердечно-сосудистой и общей смертности. В исследовании ALLHAT [8] ТД-индуцированный СД2 не приводил к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений. Более того, ТД достоверно снижал их вероятность в отличие от a-адреноблокатора доксазозина, применение которого считали особенно целесообразным именно у больных СД2 в связи с благоприятным влиянием этого класса антигипертензивных препаратов на инсулинорезистентность и гликемию.

После публикации основных результатов исследования ALLHAT влияние хлорталидона и доксазозина на риск сердечно-сосудистых осложнений было проанализировано повторно [9]. Несмотря на то что в исследование ALLHAT включили больных СД2 (в группе, получавшей хлорталидон, их было 36,2 %, среди принимавших доксазозин — 35,5 %), прием доксазозина по сравнению с хлорталидоном был сопряжен с достоверным увеличением риска мозгового инсульта на 26 % и любых сердечно-сосудистых заболеваний на 20 %. Сопоставление групп пациентов, принимавших ТД и a-адреноблокатор, не выявило существенной разницы в динамике тощаковой гликемии и числе новых случаев СД2.

Кроме того, способность ТД снижать калиемию и, следовательно, увеличивать риск СД2 максимально выражена в дозах, которые в настоящее время для лечения АГ не используют вообще. Ориентируясь на данные, полученные в систематизированном обзоре A.J. Zillich и соавт. (2006) [10], обобщающем 59 клинических исследований, риск ТД-индуцированной гипокалиемии особенно заметен, если максимальная доза хлорталидона составляет 100 мг/сут, а гидрохлортиазида — 400 мг/сут (т.е. в 16 раз превосходит максимальную, в настоящее время применяемую для лечения АГ).

Сегодня нет необходимости в применении столь больших доз ТД для лечения АГ: эти препараты, как и другие, используют преимущественно в составе комбинаций [11]. Более того, с помощью рациональных сочетаний антигипертензивных препаратов, включающих ТД, можно добиться существенного повышения эффективности лечения АГ. Комбинация гидрохлортиазида с блокаторами рецепторов ангиотензина II, особенно обладающими свойствами агонистов PPAR-рецепторов и в связи с этим благоприятно влияющими на метаболические показатели, в частности с ирбесартаном, позволяет добиваться существенного снижения артериального давления (АД) и положительной динамики тощаковой гликемии, триглицеридемии и сывороточного уровня липопротеидов высокой плотности, в частности, у больных метаболическим синдромом [12, 13]. В целом гидро­хлортиазид можно рассматривать как эталонный препарат для фиксированных комбинаций, но особое значение с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз больных АГ, в том числе относящихся к категории высокого и очень высокого риска, имеют его комбинации с ингибиторами АПФ и в последние годы активно завоевывающие приоритетные позиции фиксированные комбинации гидрохлортиазида с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Следует подчеркнуть, что и более поздние представители класса диуретиков (ТПД), применяющиеся для лечения АГ, например индапамид, продемонстрировали способность уменьшать риск отдельных микрососудистых осложнений СД2 (в частности, микроальбуми­- нурии) за счет дополнительного снижения систолического и диастолического АД только в фиксированной комбинации с ингибитором АПФ (в хорошо известном масштабном исследовании ADVANCE использовали периндоприл [14]), в которой они не вызывали дестабилизации показателей, характеризующих компенсацию СД2. Очевидно, что, как и любые другие антигипертензивные препараты, ТД и ТПД могут оказывать положительное влияние на прогноз больных АГ преимущественно тогда, когда их применяют в составе комбинаций с другими антигипертензивными препаратами, в первую очередь с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II. Применение их в составе этих комбинаций позволяет нивелировать возможные нежелательные эффекты, в том числе негативное влияние на гликемию и триглицеридемию. Вместе с тем не следует считать, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимы для нейтрализации нежелательных эффектов ТД — эти препараты зачастую позволяют также улучшать переносимость блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и предотвращать последствия их применения, нередко становящиеся причиной их отмены, например гиперкалиемию у пациентов с исходной сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

Мы признаем, что ТД, особенно при применении в режиме монотерапии, тем более в комбинации с b-адреноблокаторами, могут увеличивать вероятность нарастания инсулинорезистентности и риск СД2, но в то же время не следует утверждать, что применение этих препаратов является причиной развития СД2 и нарастания других метаболических расстройств. Возможность развития нежелательных явлений при применении лекарственных препаратов не является основанием для утверждения, будто эти препараты являются их причиной: так, не следует считать, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II вызывают нарастание почечной недостаточности и гиперкалие­мию, а антагонисты кальция обусловливают развитие периферических отеков. Нежелательные эффекты лекарственных препаратов всегда реализуются преимущественно в соответствующих группах риска — для ТД и ТПД таковыми являются пациенты с метаболическим синдромом и/или имеющие склонность к гипокалие­мии, например страдающие первичным или идиопатическим гипер­альдостеронизмом.

Тем не менее появление новых лекарственных средств всегда обостряет проблему поиска лучшего препарата внутри класса с точки зрения эффективности и переносимости. В отношении большинства антигипертензивных препаратов, в частности ТД и ТПД, выделение эталонного лекарства практически невозможно в связи с недостатком (а зачастую и отсутствием) клинических исследований, в которых проводилось прямое сопоставление их эффективности и переносимости. В связи с этим выбор конкретного препарата, в том числе для включения его в фиксированные комбинации, должен осуществляться в первую очередь, исходя из значимости его влияния на долгосрочный прогноз больных. С этой точки зрения среди ТД значительными преимуществами обладает именно гидрохлортиазид — во многом с помощью этого препарата удалось доказать необходимость постоянной антигипертензивной терапии с целью снижения риска «больших» сердечно-сосудистых осложнений, в том числе мозгового инсульта [15, 16]. В связи с этим именно гидрохлортиазид по-прежнему чаще всего включают в фиксированные комбинации, в том числе с блокаторами рецепторов ангиотензина II (существуют комбинации гидрохлортиазида с лозартаном, валсартаном, ирбесартаном, эпросартаном, кандесартаном и олмесартаном) и принципиально новыми антигипертензивными препаратами (прямым ингибитором ренина алискиреном).

Попытки выделения лучшего препарата с точки зрения переносимости и минимального числа нежелательных явлений среди ТД и ТПД пока остаются не вполне убедительными, а опыт прямого сравнения представителей этого класса пока не позволяет категорически высказаться в пользу преимуществ одного из них. Так, еще в 1984 г. J.H. Kreeft и соавт. [17] сопоставили эффективность и переносимость индапамида (2,5 мг/сут) и гидрохлортиазида (50 мг/сут) у 17 больных эссенциальной АГ (из них 11 мужчин). После рандомизации пациенты в течение 3 месяцев получали гидрохлортиазид или индапамид. Оба препарата обеспечили сопоставимое снижение систолического и диастолического АД. Как гидро­хлортиазид, так и индапамид приводили к снижению калиемии (на 14,3 % при применении индапамида и на 13,7 % под действием гидрохлортиазида), приросту урикемии (индапамид — на 26,7 % по сравнению с исходным уровнем, гидрохлортиазид — на 25,7 %) и общего холестерина (индапамид — на 11,7 %, гидрохлортиазид — на 11,1 %).

В целом способность ТД снижать повышенное АД сомнения не вызывает, однако преимущества одного из представителей этого класса препаратов с точки зрения отсутствия негативного влияния на метаболические параметры в ситуации, когда его применяют в режиме монотерапии, пока остаются предметом дискуссии. J.D. Spence и соавт. (2000) [18] в 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставили динамику показателей, характеризующих обмен глюкозы и липопротеидов, под действием индапамида (2,5 мг/сут) и гидрохлортиазида (25 мг/сут). Влияния этих препаратов на гликемию выявить не удалось; тот и другой в одинаковой степени снижали АД и калиемию, но прирост триглицеридемии оказался достоверно более заметным у пациентов, получавших индапамид. В другом сравнительном исследовании [19], продолжавшемся 28 суток, у больных АГ индапамид и гидрохлортиазид оказались одинаково эффективными с точки зрения влияния на АД, но гидрохлортиазид несколько в меньшей степени, чем индапамид, способствовал увеличению сывороточной концентрации мочевой кислоты. Различие в достигнутой величине урикемии оказалось статистически достоверным, но абсолютная величина его (0,2 мг/дл), очевидно, не имеет существенного клинического значения.

В целом все ТД и ТПД обусловливают увеличение сывороточной концентрации мочевой кислоты, хотя небольшие дозы некоторых из них, например гидрохлортиазида, по-видимому, оказывают меньшее влияние на данный показатель [20]. J.H. Gurwitz и соавт. (1997) [21] проанализировали базу данных страховой медицинской программы Medicaid, содержащую сведения о 9249 пациентах в возрасте 65 лет и старше, которым с 1981 по 1989 г. была начата постоянная антигипертензивная терапия. Потребность в начале противоподагрической терапии — назначении аллопуринола, колхицина или урикозурического агента — при применении ТД возрастала в 1,99 раза. Тем не менее, если гидро­хлортиазид применяли в дозе < 25 мг/сут, степень нарастания частоты требующих лечения манифестаций суставной подагры/гиперурикемии была статистически незначимой. По данным M. Inaba и соавт. (2004) [22], прием индапамида, достоверно снижая АД, тем не менее приводит к росту урикемии, менее заметному, если этот препарат принимали 1 раз в 2 дня (что в целом противоречит существующим правилам антигипертензивной терапии).

Возможность повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови под действием индапамида заставляет клиницистов активно искать методы устранения данного феномена. Среди возможных подходов наряду с приемом препарата один раз в 2 дня называют комбинацию его с блокаторами рецепторов ангиотензина II [23] (в отличие от гидрохлортиазида, фиксированных комбинаций индапамида с представителями этого класса препаратов в настоящее время не существует), а также назначение обладающего свойствами агониста PPAR-рецепторов микронизированного фенофибрата. По данным A. Achimastos и соавт. (2002) [24], прием индапамида больными АГ и дислипопротеидемией, не имеющими СД2, сопровождается достоверным приростом концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и одновременным снижением экскреции ее с мочой. Присоединение микронизированного фенофибрата обусловливает снижение урикемии с одновременным увеличением урикозурии. Метаболическую нейтральность индапамида удается продемонстрировать преимущественно в клинических исследованиях, строго спланированных и проводимых по жесткому и тщательно соблюдаемому протоколу [25]. В то же время существуют клинические исследования (в частности, хорошо известное исследование TROPHY [26], включившее пациентов с АГ и ожирением), в которых даже у представителей групп максимального риска реализации нежелательных метаболических влияний гидрохлортиазида этот препарат, как и заведомо нейтральный ингибитор АПФ лизиноприл, не оказывал заметного негативного действия на параметры, характеризующие обмен липопротеидов и резистентность периферических тканей к инсулину (прием гидрохлортиазида приводил тем не менее к увеличению тощаковой гликемии). С точки зрения влияния на АД гидрохлортиазид и индапамид, очевидно, сопоставимы, в том числе у пожилых пациентов [27] и при применении в комбинации с ингибиторами АПФ [28].

Эффективность и безопасность гидрохлортиазида и хлорталидона сопоставляли только в отдельных клинических исследованиях, результаты которых оказались противоречивыми, хотя сведения систематического обзора B.L. Carter и соавт. (2004) [29] свидетельствуют в пользу того, что по данным показателям эти два препараты близки между собой. Тем не менее хлорталидон чаще, чем гидрохлортиазид в стандартных дозировках, обусловливает гипокалиемию, и в связи с этим его применение также может быть сопряжено с большим числом новых случаев СД2 [30]. Cледует еще раз подчеркнуть, что возможное негативное влияние гидрохлортиазида на калиевый гомеостаз и гликемию может быть во многом нивелировано его комбинацией с блокаторами рецепторов ангиотензина II, по данным J.L. Izzo и соавт. (2007) [31], эффективной даже при II стадии изолированной систолической АГ.

По-прежнему существуют отдельные категории больных АГ, у которых индапамид практически неприменим, а гидрохлортиазид может являться средством первого ряда: к таковым, в частности, относятся пациенты с АГ и хронической сердечной недостаточностью [32]. Первые публикации, демонстрирующие эффективность гидрохлортиазида при хронической сердечной недостаточности, появились 50 лет назад. В настоящее время гидрохлортиазид сохраняет позиции высокоэффективного препарата, применяющегося для лечения хронической сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению, в том числе в комбинации с фуросемидом [33].

Попытки поиска «лучшего среди равных» внутри отдельных классов антигипертензивных препаратов всегда обос­нованны, так как всегда направлены на повышение эффективности лечения АГ и таким образом — на улучшение долгосрочного прогноза больных.

Тем не менее в отношении ТД и ТПД пока не накоплено достаточного числа аргументов в пользу реального преимущества какого-либо одного из них с точки зрения эффективности и безопасности (в том числе метаболической нейтральности) при монотерапии. При выборе конкретного препарата по-прежнему следует ориентироваться на убедительность опыта его применения в контролируемых клинических исследованиях, и с этой точки зрения «старые» препараты, в частности гидрохлортиазид, не уступают новым, иногда по отдельным параметрам даже превосходят их.