Газета «Новости медицины и фармации» 5 (356) 2011

Окончание. Начало в № 22 (350), 2010 г.

А) Эмпирическая терапия

Выбор эмпирической антибиотикотерапии пациентам с ВБП, которые получают лечение амбулаторно

Решение об амбулаторном лечении основывается на ряде факторов, которые включают: определение того, что пневмония легкой тяжести, адекватность пероральной терапии, которую пациент будет принимать, социальные обстоятельства и доступность удовлетворительного ухода.

Первичной целью антибиотикотерапии остается S.pneumoniae — наиболее частый возбудитель ВБП. За исключением M.pneumoniae атипичные патогены, Legionella spp. и бактерии, продуцирующие b-лактамазу, редко встречаются во внебольничных условиях. M.pneumoniae вызывает эпидемии с периодичностью 4–5 лет, причем заболевание сопровождается низкой смертностью и встречается обычно у молодых. Идея о назначении первичной эмпирической терапии, которая действовала бы на этот патоген, была отвергнута.

По этим причинам, равно как и в свете сегодняшней практики, цены и обширного опыта применения и хорошей переносимости, амоксициллин остается предпочтительным препаратом. При непереносимости амоксициллина альтернативными препаратами являются доксициклин и макролиды — кларитромицин и эритромицин. Рекомендация применять тетрациклин как альтернативный препарат основывается на низкой степени антибиотикорезистентности среди пневмококков (рис. 9) и его активности в отношении атипичных патогенов. Меньшая частота побочных желудочно-кишечных эффектов и упрощенный режим дозирования — основные преимущества кларитромицина перед эритромицином. Сообщается о растущей частоте in vitro резистентности (рис. 9) S.pneumoniae к макролидам (которая часто сочетается с резистентностью к пенициллинам), хотя опубликованные клинические данные в этом отношении скудны и противоречивы.

Макролиды кларитромицин и азитромицин и фторхинолоны имеют определенные преимущества in vitro, однако опубликованные на сегодня данные свидетельствуют о том, что эти препараты не более эффективны, чем стандартные, в лечении легко протекающей ВБП. В ряде метаанализов исследований (включая Кокрейновский обзор), в которых сравнивали эффективность эмпирических схем терапии, покрывающих атипичные патогены, со стандартными, без покрытия атипичных патогенов, в лечении легко протекающей ВБП, не было выявлено каких-либо преимуществ первых схем в отношении эффективности и выживаемости по сравнению со вторыми.

Известна связь H.influenzae и в значительно меньшей мере M.catarrhalis с острыми приступами ХОЗЛ. Однако и тот и другой возбудитель — редкие причины ВБП. Но даже если эти возбудители и вызывают пневмонию, то очень небольшой процент пациентов инфицированы штаммами, продуцирующими b-лактамазы. Чтобы проиллюстрировать клиническую значимость этой резистентности в лечении ВБП, можно предположить, что 5 % случаев ВБП могут быть обусловлены H.influenzaе, из которых 15 % в Великобритании — штаммы, продуцирующие b-лактамазы. Таким образом, из 500 пациентов с ВБП лишь 4 могут быть инфицированы антибиотикорезистентными штаммами.

Точка зрения о том, что специфические патогены ассоциированы с некоторыми сопутствующими заболеваниями (например, H.influenzae и ХОЗЛ) и что в таких ситуациях имеет место повышенный риск развития ВБП, не подтверждена данными литературы. По этой причине в данных рекомендациях не предлагаются альтернативные схемы терапии для пациентов с сопутствующей патологией или без нее, а также потому, что подобные коморбидные заболевания влияют на тяжесть ВБП.

Известно о тенденциях роста распространенности штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину. Несмотря на это, инфекции, вызванные штаммами с выраженной резистентностью (МИК > 4 мг/л), в Великобритании встречаются редко. Более того, случаи безуспешного лечения пневмонии, вызванной пенициллин-резистентными пневмококками, при назначении адекватных доз пенициллинов редки, и в свете этого мы рекомендуем амоксициллин в дозе 500 мг 3 раза в день как средство первой линии терапии.

Рекомендации

— Для пациентов, получающих лечение амбулаторно, предпочитаемым антибиотиком остается амоксициллин в дозе 500 мг трижды в день [A+].

— При гиперчувствительности к амоксициллину альтернативными антибиотиками являются доксициклин [D] или кларитромицин [A–].

— Пациенты со средней тяжести и тяжело протекающей инфекцией должны быть госпитализированы в ургентном порядке [C].

Следует ли врачам общей практики

вводить антибиотики пациентам, нуждающимся в госпитализации, до их поступления в стационар?

Нет четких доказательных данных, которые позволили бы дать однозначный ответ на этот вопрос.

Время от времени врачи общей практики наблюдают тяжелобольных пациентов с пневмонией. В таких ситуациях лечение должно быть начато как можно раньше и таким образом, чтобы оно не замедляло перевод в стационар. Если врач общей практики считает, что в данном случае требуется лечение, то назначаемый препарат должен быть эффективен против пневмококков — наиболее частых возбудителей тяжелой ВБП: пенициллин G 1,2 г внутривенно или амоксициллин 1 г перорально (или, при гиперчувствительности к пенициллинам, кларитромицин 500 мг). Врачи общей практики обычно имеют при себе эти антибиотики, так как пенициллин внутривенно применяют в неотложном порядке при подозрении на менингококковую инфекцию. Службы неотложной помощи должны рассматривать пациентов с ВБП как высокоприоритетных в отношении перевода в стационар.

Назначение антибиотиков влияет на некоторые микробиологические исследования. Тем не менее если врач общей практики видит, что состояние пациента тяжелое или что возможные задержки, связанные с транспортировкой в стационар, могут замедлить обследование и назначение лечения, то соображения о последующих микробиологических обследованиях не должны служить причиной отказа от назначения лечения.

Неадекватное назначение антибиотиков является основным предметом беспокойства как в госпитальных, так и во внебольничных условиях. При назначении лечения до перевода в стационар следует принимать во внимание вероятность ВБП.

Выводы

— В процессе перевода пациента в стационар и назначения ему лечения происходят задержки.

— Существуют прямые и непрямые доказательства того, что введение антибиотиков на ранних стадиях заболевания существенно влияет на исход ВБП, в особенности если состояние пациента оценивают как тяжелое.

— Менее половины взрослых лиц, госпитализированных с тяжелой пневмонией, получают антибиотики до поступления, несмотря на то что их осматривал врач общей практики.

— Большинство смертей от ВБП происходят через непродолжительное время после госпитализации.

— Антибиотики, назначенные до госпитализации, могут негативно влиять на результаты последующих микробиологических тестов, но для врача общей практики это не должно служить причиной отказа от назначения терапии, если она показана.

Рекомендации

— Если состояние пациента с подозрением на ВБП расценивается как угрожающее жизни, то врач общей практики должен назначить антибиотик до госпитализации [D]. Препаратами выбора являются пенициллин G внутривенно в дозе 1,2 г или амоксициллин 1 г перорально.

— Если в процессе госпитализации пациента с тяжело протекающей пневмонией вероятны задержки в начале лечения длительностью более 6 часов, то врач общей практики может назначить антибиотик [D].

Когда следует вводить первую дозу антибиотиков пациентам, госпитализированным с диагнозом ВБП?

Быстрое введение антибиотиков пациенту с подтвержденной ВБП соответствует ожиданиям пациента и поддерживается некоторыми данными об улучшении клинических исходов. В одном ретроспективном исследовании пациентов с ВБП в возрасте 65 лет и старше было показано 15% снижение показателя 30-дневной смертности среди пациентов, получавших лечение в течение 8 часов. В другом ретроспективном исследовании пациентов в возрасте > 65 лет, госпитализированных с диагнозом ВБП и не получавших антибиотики до госпитализации; получены подобные результаты.

Однако диагноз ВБП при поступлении в стационар не всегда очевиден. В одном исследовании сообщалось, что у 22 % пациентов с ВБП при поступлении отмечалась атипичная клиническая картина, что затрудняло диагностику. В связи с этим возникло мнение о том, что чрезмерное внимание к необходимости раннего назначения антибиотиков приводит к повышению частоты неточной диагностики, а следовательно, к более частому необоснованному применению антибиотиков.

Мы хотели предложить рекомендации, которые потенцировали бы быстрое и обоснованное назначение антибиотиков пациентам с ВБП и одновременно не форсировали бы клиницистов диагностировать пневмонию в случаях, когда действительно имеются сомнения.

Рекомендации

— Для большинства пациентов диагноз ВБП должен быть верифицирован до введения антибиотиков на основании данных рентгенографии. Некоторые пациенты, находящиеся в угрожающем жизни состоянии, должны получать лечение исходя из предполагаемого клинического диагноза ВБП. В таких случаях необходимо немедленно провести рентгенографию грудной клетки, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз [D].

— Все пациенты должны получать антибиотик сразу, как только подтвержден диагноз ВБП [D]. Это должно произойти до того, как их переводят из отделения, где проводилось инициальное обследование (отделение неотложной помощи и т.п.). Основной целью любой службы в отношении большей части пациентов должно быть подтверждение диагноза пневмонии путем проведения рентгенографии грудной клетки и инициация антибиотикотерапии в течение 4 часов после поступления в стационар [B–].

Выбор эмпирической антибиотикотерапии взрослым пациентам, госпитализированным по поводу ВБП легкой степени тяжести

В Великобритании госпитализируют примерно 20 % пациентов с ВБП. Причины госпитализации различны — от степени тяжести заболевания, неадекватного ответа на терапию, назначенную врачом общей практики, до выраженной сопутствующей патологии и неклинических причин, таких как недопустимые для лечения на дому условия жизни.

Известно, что значительное число пациентов госпитализируют в стационар по неклиническим причинам (пожилой возраст, личные или семейные предпочтения, неадекватный уход на дому или неблагоприятные социальные факторы). Госпитализируют также не получавших антибиотики. Их не могут рассматривать как пациентов, у которых амбулаторное лечение оказалось безуспешным, и поэтому адекватной в таких случаях является начальная терапия одним препаратом (табл. 5). Кроме того, M.pneumoniae вносит свой вклад в заболеваемость ВБП, вызванной атипичными возбудителями, но он редко встречается среди пожилых. Это свидетельствует в пользу адекватности простой монотерапии у пожилых госпитализированных пациентов с легко протекающей пневмонией. Во всех подобных ситуациях процесс лечения требует аккуратной клинической оценки и регулярных повторных осмотров.

После первичной оценки и назначения эмпирической терапии следует тщательно мониторировать прогресс. Путь введения и выбор антибиотика требует повторной оценки: либо эскалации с расширением спектра целевых микроорганизмов по причине ухудшения состояния или положительных микробиологических тестов, либо деэскалации по мере улучшения, что обсуждается ниже. Пересмотр антибиотикотерапии является важной и необходимой частью регулярных клинических осмотров пациентов с ВБП.

Рекомендации

— Для большинства пациентов с ВБП легкой степени тяжести пероральная антибиотикотерапия является адекватным методом лечения [C].

— Предпочтительной терапией для пациентов с ВБП легкой степени тяжести, которых госпитализируют в стационар по причине обострения сопутствующей патологии или по социальным показаниям, является амоксициллин [D].

— Если пероральный прием противопоказан, то рекомендуемыми препаратами для парентерального введения являются амоксициллин, или бензилпенициллин, или кларитромицин [D].

Выбор эмпирической антибиотикотерапии взрослым пациентам, госпитализированным по поводу ВБП средней степени тяжести

Принципы выбора антибиотиков для лечения стационарных пациентов с ВБП средней степени тяжести аналогичны таковым при амбулаторном лечении. В данных рекомендациях представлен стратифицированный подход, основанный на степени тяжести. Превалирующий возбудитель — S.pneumoniae. Однако атипичные патогены, включая Legionella spp., являются возбудителями в 20 % уточненных инфекций. Посему пациентам, госпитализированным с заболеванием средней степени тяжести, рекомендуется сочетанная пероральная терапия b-лактамом и макролидом.

Если пероральный прием невозможен, то альтернативой таблетированному амоксициллину может служить парентеральная его форма или пенициллин G; предпочтительным парентеральным макролидом является кларитромицин, который вводят два раза в день.

Адекватным альтернативным вариантом для пациентов, которые не переносят пенициллины и которым противопоказана пероральная терапия, является левофлоксацин внутривенно или комбинация цефалоспорина и кларитромицина внутривенно. В учреждениях, где стараются не применять хинолоны и цефалоспорины при лечении этой группы пациентов, предлагают монотерапию кларитромицином внутривенно, однако следует помнить о риске неадекватности лечения пневмококковой пневмонии (резистентность к эритромицину — 9 %; рис. 9).

Рекомендации

— Для большинства пациентов с ВБП средней степени тяжести пероральная антибиотикотерапия является адекватным методом лечения [C].

— Предпочтительным для пациентов с ВБП средней степени тяжести, нуждающихся в госпитализации, является пероральный прием амоксициллина и макролидного антибиотика [D].

— Монотерапия макролидом может быть достаточной для пациентов, у которых до госпитализации не отмечался ответ на адекватную дозу амоксициллина. Принятие решения об адекватности ранее проведенной терапии — задача трудная, она является предметом индивидуальных клинических суждений. Поэтому рекомендованной терапией в этой ситуации является комбинация антибиотиков, а решение о назначении монотерапии может пересматриваться в первые 24 часа пребывания в стационаре [D].

— Если пероральный прием противопоказан, то рекомендуемыми препаратами для парентерального введения являются амоксициллин или бензилпенициллин в сочетании с кларитромицином [D].

— При непереносимости пенициллинов или макролидов основным альтернативным препаратом является доксициклин. Другие альтернативы — лево- и моксифлоксацин перорально [D].

— Если пациенту с непереносимостью пенициллинов противопоказано пероральное применение препарата, то рекомендуемой монотерапией является левофлоксацин внутривенно или комбинация цефалоспорина второго (цефуроксим) или третьего (цефотаксим или цефтриаксон) поколения с кларитромицином [D].

Выбор эмпирической антибиотикотерапии взрослым пациентам, госпитализированным по поводу тяжелой ВБП

Заболевание может прогрессировать до того, как микробиологические данные будут доступны. Предпочтительные и альтернативные режимы начальной терапии обобщены в табл. 5 и в целом включают комбинации b-лактамов и макролидов. S.pneumoniae остается преобладающим патогеном, но инфекции, вызванные более редкими возбудителями — S.aureus и грамотрицательными кишечными палочками, ассоциированы с высокой смертностью; в связи с этим в лечении тяжелой ВБП рекомендуется применять b-лактамы широкого спектра действия. У пациентов с пневмонией, вызванной Legionella spp., более вероятно тяжелое течение заболевания. По этой причине схема первичной эмпирической антибиотикотерапии должна покрывать и этот патоген. При поступлении можно быстро установить диагноз инфекции, вызванной L.pneumophila (серогруппа 1), ввиду практически повсеместной доступности теста мочи на антиген L.pneumophila. Однако при поступлении тест может оказаться отрицательным, и он также недостаточно чувствителен, чтобы исключить болезнь легионеров, поэтому не следует отменять эмпирическую терапию, основываясь лишь на негативных результатах теста.

При тяжелой пневмонии рекомендуется вводить антибиотики парентерально вне зависимости от того, может ли пациент принимать препараты per os. Это гарантирует быстрое достижение высоких концентраций антибиотика в крови и легких.

Предпочтительная схема включает коамоксиклав (амоксициллина клавуланат). Этот препарат обладает прекрасной активностью как против пневмококков, H.influenzae и S.aureus, так и против анаэробных микроорганизмов. В текущих рекомендациях цефалоспорины и фторхинолоны рассматриваются как альтернативные, но не предпочтительные препараты, в основном по причине того, что использование этих препаратов связано с госпитальными инфекциями, в особенности вызванными C.difficile. И хотя была показана связь терапии коамоксиклавом с инфекцией, вызванной C.difficile, комитет считает, что ко-амоксиклав в меньшей, чем фторхинолоны и цефалоспорины, степени потенцирует чрезмерный рост C.difficile. Более того, применение ко-амоксиклава позволяет переходить с парентеральной формы на пероральную без изменения класса используемого препарата, что помогает врачам рано переходить на пероральную форму приема и ограничивать инфекцию, вызванную C.difficile.

Данные об эффективности, полученные в ходе проспективных контролируемых исследований, недоступны. Однако в ретроспективных исследованиях сообщается о снижении смертности среди пациентов, которые получали терапию цефалоспорином третьего поколения и макролидом; по другим данным, дополнительной пользы не отмечалось.

На момент написания рекомендаций единственным внутривенным фторхинолоном, доступным в Великобритании, являлся левофлоксацин. Он доступен в парентеральной и пероральной формах; так как последняя обладает 98% биодоступностью, ее можно применять при тяжелой пневмонии, если нет противопоказаний к пероральному приему. В свете умеренной активности препарата против пневмококков in vitro данные об эффективности при тяжелой пневмонии переоцениваются. Однако до накопления большего клинического опыта при лечении тяжелой пневмонии мы рекомендуем сочетать препарат с другим антибиотиком, активным против S.pneumoniae, таким как бензилпенициллин парентерально. Очень малое число пациентов имеет аллергию на пенициллины и цефалоспорины. Подбор антибиотика таким пациентам — более сложная задача, требующая обсуждения с местными микробиологическими службами.

Рекомендации

— Пациенты с тяжелой пневмонией должны немедленно после постановки диагноза получать антибиотики внутривенно [B–].

— Предпочтительной комбинацией является устойчивый к действию b-лактамаз антибиотик широкого спектра действия, такой как амоксициллин/клавуланат, и макролид, например кларитромицин [C].

— Если у пациента аллергия на пенициллин, то вместо амоксициллина/клавуланата может применяться цефалоспорин второго (цефуроксим) или третьего (цефотаксим или цефтриаксон) поколения в сочетании с кларитромицином [C].

Когда следует выбирать внутривенный, а когда — пероральный путь введения?

Парентеральное применение антибиотиков широко практикуется и часто применяется без необходимости при лечении стационарных пациентов с ВБП. Примерно 30–50 % пациентов, поступивших в стационар, необходима терапия антибиотиками парентерально. Помимо дискомфорта, связанного с внутривенным введением приспособлений (игл, катетеров), существуют значительные осложнения, в особенности инфекционные. Вдобавок общая стоимость парентеральных схем существенно превышает таковую для препаратов, применяемых перорально. Факторы, определяющие путь введения, приведены ниже.

Показания к парентеральной антибиотикотерапии при ВБП у взрослых:
1. Парентеральная терапия:
— тяжелая пневмония;
— нарушение сознания;
— отсутствие глотательного рефлекса;
— функциональные или анатомические причины мальабсорбции.
2. Пероральная терапия:
— амбулаторное лечение;
— лечение в стационаре пациентов с нетяжелой пневмонией при условии отсутствия противопоказаний.

Парентеральные антибиотики однозначно показаны при нарушениях глотания, при наличии сомнений в отношении адекватной абсорбции препарата из кишечника и при тяжелой пневмонии. Однако многие антибиотики хорошо всасываются после их перорального приема и достигают максимальных плазменных концентраций в течение 1–2 часов.

Рекомендации

— Пероральный путь введения рекомендуется пациентам с ВБП легкой и средней степени тяжести при условии отсутствия противопоказаний [B+].

Когда с внутривенного пути введения переходят на пероральный?

Как сказано выше, парентеральная антибиотикотерапия у пациентов с легкой и среднетяжелой пневмонией широко применяется и часто без необходимости в этом. Отчасти это отражает обычаи и практику, но, кроме того, может быть обусловлено слишком либеральным пониманием «критериев» тяжелой пневмонии, при лечении которой антибиотики рекомендуют вводить парентерально. Современная практика ургентной госпитализации также может быть фактором, обусловливающим выбор парентерального пути введения, так как он обеспечивает принимающему младшему медицинскому персоналу ощущение, что пациент получает «наилучшее» лечение. Пероральная терапия явно значительно шире применялась в прошлом. Однако опубликованные доказательные данные, которые указывали бы на сравнимую эффективность парентерального и перорального путей введения, ограничены, но такая компаративная эффективность тем не менее была показана в отношении внутривенной формы цефуроксима и пероральной — левофлоксацина.

Решение о переходе на пероральную терапию зависит от ряда факторов. Они включают отсутствие противопоказаний к этому пути введения, доступность микробиологических данных в отношении этиологии инфекционного заболевания и четких признаков того, что пациент отвечает на начальную терапию.

Нет четких рекомендаций в отношении временных рамок перехода на пероральную терапию, и для уточнения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования. Любое решение должно быть индивидуализировано посредством оценки всех факторов. Несмотря на это, рекомендуется рассмотреть перевод на пероральную терапию тех пациентов, у которых есть четкие признаки улучшения, температура тела которых нормализовалась в течение последних 24 часов. Признаки ответа на терапию обобщены ниже. Такой подход позволит значительному числу пациентов с пневмонией перейти на пероральный прием препаратов после первичного периода парентеральной терапии.

Признаки, свидетельствующие об ответе на инициальную эмпирическую парентеральную терапию, на основании которых можно рассматривать вопрос о переходе на пероральный прием препарата:
— отсутствие лихорадки более 24 часов;
— пульс менее 100/мин;
— отсутствие тахипноэ;
— нормоволемия и адекватный прием жидкостей;
— отсутствие гипотензии;
— отсутствии гипоксии;
— нормализация показателя лейкоцитов;
— небактериемическая инфекция;
— отсутствие микробиологических признаков легионеллезной, стафилококковой инфекции или инфекции, вызванной грам­отрицательными кишечными палочками;
— отсутствие подозрений на нарушение абсорбции в пищевом тракте.

Рекомендации

— Пациентов, которые получали антибиотик парентерально, переводят на пероральный прием, как только отмечаются клиническое улучшение и нормализация температуры в течение 24 часов (отсутствие противопоказаний к пероральному приему).

— Выбор пути введения препаратов пересматривается ежедневно [D].

Какие пероральные формы антибиотиков рекомендуют по завершении внутривенной терапии?

Выбор препарата для перорального приема после первичного периода парентеральной терапии основывается на спектре антибактериального действия, эффективности, безопасности и экономических соображениях. Хотя кажется логичным переходить на пероральную форму парентерального препарата, это не всегда так, и в некоторых случаях такие препараты не соответствуют всем нужным критериям. Например, среди макролидов пероральная форма кларитромицина переносится лучше эритромицина. При решении о переходе на пероральную терапию у пациентов, которые хорошо ответили на парентеральную, или при понятной природе инфекции следует также руководствоваться клинической оценкой.

Рекомендации

— Нет нужды менять препарат, если существуют эффективные и эквивалентные парентеральным пероральные формы [C].

— Что касается парентеральных цефалоспоринов, то рекомендуется переход на амоксициллин/клавуланат 625 мг трижды в день, а не на пероральный цефалоспорин [D].

— Пациентам, получавшим бензилпенициллин + левофлоксацин, рекомендуют пероральный лево­флоксацин в виде монотерапии или добавляют амоксициллин 0,5–1 г три раза в день [D].

Как долго следует принимать антибиотики?

Точная длительность антибиотикотерапии при лечении ВБП как с известной, так и с неуточненной этиологией не обосновывается четкими доказательными данными. В одном исследовании была показана равнозначная эффективность 3-дневного курса амоксициллина, вводимого внутривенно (с последующим 5-дневным пероральным приемом), и 8-дневного курса терапии пневмонии легкой и средней степени тяжести. В характеристиках многих препаратов указывается различная длительность лечения, которая иногда отличается в разных странах. Внутриклеточные микроорганизмы, которые могут быть возбудителями пневмонии, иногда медленно отвечают на терапию, ввиду чего при этих инфекциях было предложено назначать двухнедельный курс лечения.

Целью антибиотикотерапии является элиминация целевого патогена в кратчайшие сроки. При неосложненных инфекциях, вызванных типичными респираторными микроорганизмами типа S.pneumoniae, это обычно происходит быстро (в течение 3 дней). Разрешение пневмонии предполагает не только элиминацию причинного патогена, но и ослабление воспалительной реакции — факторы, которые в своем взаимодействии обусловливают многие клинические и рентгенологические особенности пневмонии.

Рекомендации

— Большинству пациентов, которые получают лечение амбулаторно или госпитализированы в стационар с неосложненной легкой или среднетяжелой ВБП, рекомендуется 7-дневный курс адекватных антибиотиков [C].

— Пациентам с тяжелой микробиологически не идентифицированной пневмонией рекомендуют 7–10-дневное лечение. На основании клинической оценки оно может быть продлено до 14–21 дня; например, в ситуациях, когда подозревается или доказана роль Staphylococcus aureus или грамотрицательных палочек как возбудителей пневмонии [C].

Неэффективная начальная эмпирическая терапия

В отношении пациентов, у которых эмпирическая терапия неэффективна, следует рассматривать несколько вариантов, первым из которых является вопрос о корректности поставленного диагноза. В таких ситуациях стационарным и амбулаторным пациентам рекомендуется проведение повторного клинического осмотра и рентгенографии, с тем чтобы выявить сопутствующие диагнозы и возможные осложнения, такие как плевральный выпот/эмпиема, абсцесс легких и прогрессирование легочных затемнений.

Первично назначенная схема антибиотикотерапии может потребовать пересмотра. Однако в первую очередь следует удостовериться в адекватности абсорбции пероральной формы препарата.

Следует пересмотреть данные микробиологических исследований с целью исключения более редких возбудителей, таких как S.aureus, атипичные патогены, Legionella spp., вирусы и Mycobacteria spp. Стоит отметить, что смешанные инфекции имеют место у 10 % пациентов, госпитализированных с ВБП. При отсутствии микробиологических данных об имеющейся инфекции и неудавшейся эмпирической терапии дальнейшее лечение зависит от тяжести состояния при его повторной оценке. При лечении амбулаторных пациентов с легкой пневмонией амоксициллин можно заменить макролидом. При ухудшении состояния пациента следует рассмотреть необходимость госпитализации. Если пациент с легкой или среднетяжелой пневмонией получает в стационаре лечение в виде монотерапии амоксициллином, то рекомендуется добавить макролид. Альтернативный вариант — переход на доксициклин или новый фторхинолон, такой как левофлоксацин или подобные.

Пациенту с тяжелой пневмонией, который уже получает комбинацию b-лактам/макролид, добавляют левофлоксацин. Кроме того, в ургентном порядке пациента направляют к пульмонологу и врачу-эндоскописту (для возможного проведения бронхоскопии).

Рекомендации

— Если необходима модификация эмпирической антибиотикотерапии у пациента с пневмонией легкой степени, который получает лечение в виде монотерапии амоксициллином амбулаторно или в стационаре, то добавляют макролидный антибиотик или заменяют им амоксициллин [D].

— Пациентам с пневмонией средней степени тяжести, которые получают сочетанное лечение в стационаре, эффективной альтернативой с хорошей анти­пневмококковой активностью являются доксициклин или фторхинолон [D].

— При неэффективности комбинации b-лактам/макролид у пациентов с тяжело протекающей пневмонией добавляют фторхинолоновый антибиотик [D].

Контроль антибиотикотерапии и предотвращение необоснованного назначения антибиотиков

Необоснованное назначение антибиотиков способствует развитию резистентности и повышает риск развития инфекции, вызванной C.difficile. Принимая во внимание частоту госпитализаций в стационар, связанную с ВБП, и трудности уточнения этиологии, что часто приводит к назначению эмпирической терапии широкого спектра действия, представляется своевременным предложение руководства, направленного на ограничение необоснованного назначения антибиотиков в контексте терапии ВБП.

Основной момент в предотвращении необоснованного назначения антибиотиков — удостовериться в правильности диагноза ВБП. Так, в одном исследовании сообщалось, что у 29 % стационарных пациентов, получавших лечение по поводу ВБП, не было патологических изменений на РГК.

Назначать внутривенные формы антибиотиков широкого спектра действия пациентам с ВБП следует лишь после тщательной оценки, учитывающей тяжесть заболевания, вероятных возбудителей и специфических для пациента факторов, таких как способность принимать препараты per os. По возможности предпочтительными препаратами являются пероральные формы антибиотиков узкого спектра действия.

Рекомендации

— Диагноз ВБП и решение о начале антибиотикотерапии должны пересматриваться старшим врачом при первой же возможности. Не должно быть каких-либо преград к тому, чтобы прекратить введение антибиотиков в ситуациях, когда они не показаны [D].

— Показания к применению антибиотиков должны быть четко задокументированы в медицинских записях [D].

— Необходимость в применении внутривенного пути введения должна пересматриваться ежедневно [D].

— Деэскалация терапии, в частности своевременный переход на пероральные формы, должна осуществляться как можно раньше при наличии соответствующих показаний, с учетом ответа на терапию и динамики течения заболевания (тяжесть состояния) [D].

— При идентификации специфических патогенов или улучшении состояния пациента следует помнить о необходимости сужения спектра антибиотикотерапии [D].

— При необходимости в назначениях следует указывать дату завершения терапии [D].

В) Специфическая антибиотико­терапия, направленная против конкретного возбудителя

Оптимальный выбор антибиотиков при выявлении специфических патогенов

В ежедневной практике этиология заболевания будет определена микробиологическими методами лишь у трети или четверти всех госпитализированных пациентов с ВБП. Некоторые патогены, такие как Мycoplasma, Chlamydophila и C.burnetii, будут выявлены вследствие сероконверсии лишь на поздних стадиях заболевания, ввиду чего снижается вероятность назначения ранней целевой терапии. Среди амбулаторных пациентов этиология уточняется в еще более редких случаях. Но если возбудителя все же выявляют, то назначают специфическую терапию в соответствии с данными, приведенными в табл. 3 (см. № 22(350), 2010). При переводе пациента с эмпирической терапии на специфическую схему лечения пути введения препаратов определяются в основном исходя из необходимости парентеральной терапии и известной непереносимости препаратов. В табл. 3 (см. № 22(350), 2010) приведены предпочтительные и альтернативные схемы как пероральной, так и парентеральной терапии. Следует помнить, что примерно 10 % случаев ВБП имеют смешанную этиологию и копатогены могут быть вирусами, а значит, на них не действуют антибиотики. На выбор препарата могут влиять результаты тестов на антибиотикочувствительность.

В настоящее время S.pneumoniae, обладающий высокой устойчивостью к пенициллину (МИК > 4 мг/л), — нечастое явление в Великобритании. S.aureus — редкая причина ВБП в Великобритании. Большинство внебольничных штаммов чувствительны к метициллину, однако в свете растущей частоты инфекций, вызванных MRSA, пациенты стационара могут быть повторно госпитализированы с инфекционными процессами (в том числе ВБП), обусловленными упомянутыми микроорганизмами. Лечение инфекций, вызванных метициллин-чувствительными и резистентными штаммами, предполагает парентеральное введение антибиотиков ввиду серьезности природы стафилококковой пневмонии.

Специфическое лечение болезни легионеров

Легионеллез является уникальной причиной ВБП ввиду особого способа распространения возбудителя и важности выявления источника инфекции с целью предотвращения новых случаев. Заражение происходит при вдыхании водного аэрозоля, содержащего легионеллы, которые обычно обнаруживаются в естественных и искусственных системах водоснабжения. Типовые источники — системы кондиционирования и вентиляции, душ, джакузи, увлажнители, питьевая вода и др. Выявление легионеллезного антигена в моче произвело революцию в быстрой постановке диагноза пневмонии, вызванной L.pneumophila (серогруппа 1), которая в Европе и Великобритании является возбудителем в 90 % случаев. Это высокоспецифичный и чувствительный тест, в особенности у пациентов в тяжелом состоянии и у тех, которые болеют достаточно долго, чтобы нуждаться в госпитализации. Хотя на сегодняшний день выявление антигена в моче является наиболее ценным и часто используемым тестом, культуры мокроты все еще играют существенную роль в диагностике инфекций, вызванных легионеллами других серогрупп и видов. Это также незаменимый тест, необходимый для сравнения видов и штаммов микроорганизмов, полученных от конкретных пациентов и потенциальных источников. Это позволяет предотвратить дальнейшие случаи инфекции. Поэтому важно отправлять на посев образцы респираторных секретов специально для культивирования легионелл, даже в доказанных случаях и даже если была начата терапия антибиотиками.

В настоящее время болезнь легионеров не подлежит регистрации в Великобритании, однако обязательно должны предприниматься неотложные действия, направленные на исследования источника инфекции. В доказанных случаях клиницист в сотрудничестве с клиническим микробиологом должен подтвердить, что отдел здравоохранения (Health Protection Unit) был проинформирован. Последний должен инициировать немедленные обследования и уточнить детали о недавних путешествиях и действиях пациента в предшествующие заболеванию 2 недели (инкубационный период составляет 2–10 дней), чтобы помочь в эпидемиологическом исследовании. Клиницисты должны способствовать этому посредством проведения бесед с пациентами и родственниками; это очень важно, особенно в ситуациях, когда состояние пациента тяжелое, а родственники очень этим обеспокоены. Больше информации о легионеллезной инфекции доступно на сайте HPA (www.hpa.org.uk).

Не проводилось надежных исследований, в которых сравнивали бы эффективность различных антибиотиков при болезни легионеров, однако данные, полученные in vitro, и клинический опыт, основанный на анализе клинических случаев, свидетельствуют о том, что наиболее эффективными препаратами являются хинолоны, макролиды, азитромицин и рифампицин, причем фторхинолоны наиболее эффективны. Напротив, при непневмонической форме легионеллеза (понтиакская лихорадка), которая проявляется в виде самолимитирующегося гриппоподобного заболевания с инкубационным периодом в 1–2 дня, антибиотики не требуются.

В недавней публикации относительно проблемы антибиотикотерапии при болезни легионеров рассматривались комбинированные результаты трех обсервационных исследований, включавших 458 пациентов, которые получали лечение в виде макролидов или фторхинолонов (в основном левофлоксацин в начальной дозе 500 мг два раза в день). Был сделан вывод о том, что фторхинолоны существенно эффективнее макролидов при сравнении конечных точек: снижения температуры, побочных эффектов и длительности пребывания в стационаре; показатели смертности, однако, не отличались.

Доказательная база в отношении клинической эффективности специфических антибиотиков слаба, поэтому в основе создания рекомендаций лежит консенсус. Фторхинолоны считаются препаратами выбора в лечении легионеллезной инфекции, в таких случаях их применение не должно ограничиваться общими экологическими соображениями в отношении применения хинолонов.

При легкой и среднетяжелой внебольничной легионеллезной пневмонии рекомендуется назначать пер­оральный фторхинолон, кроме случаев явной непереносимости. В этих редких ситуациях альтернативой является макролид (азитромицин редко применяют в Великобритании для лечения ВБП, но он может использоваться в странах, где его рекомендуют для лечения ВБП).

Для лечения тяжелой, угрожающей жизни легионеллезной пневмонии по возможности следует использовать фторхинолон. Нет обоснованных данных в отношении применения комбинации антибиотиков при тяжелой легионеллезной пневмонии. Тем не менее в большинстве случаев на момент постановки диагноза пациенты уже будут получать эмпирическую комбинированную терапию для лечения тяжелой ВБП, которая включает макролид (кларитромицин). Поэтому, принимая во внимание высокую смертность при тяжелой легионеллезной пневмонии и возможность смешанной инфекции, рекомендуется продолжение комбинированной антибиотикотерапии сочетанием макролид + фторхинолон в решающие первые несколько дней. Альтернативой кларитромицину является азитромицин (в странах, где его применяют для лечения пневмонии). Клиницисты должны помнить, что при использовании упомянутой комбинации существует небольшой риск развития сердечных электрофизиологических изменений, включающих удлинение интервала QT на ЭКГ, в особенности при наличии других проаритмических факторов. Рифампицин традиционно рассматривался как второй альтернативный антибиотик в комбинации, и мы поддерживаем эту точку зрения. Однако по данным небольшого исследования 32 пациентов с легионеллезной пневмонией добавление рифампицина к терапии кларитромицином не обеспечивало каких-либо дополнительных преимуществ в отношении восстановления, но пациенты, получавшие рифампицин, дольше пребывали в стационаре. При парентеральном введении рифампицина существует риск развития гипербилирубинемии, которая обычно разрешается после прекращения терапии. Требуются дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальное лечение тяжелой легионеллезной пневмонии. Принятой догмой стало назначение антибиотиков при легионеллезной терапии на 2–3 недели, чтобы предотвратить рецидив. Этот подход основывается на нескольких случаях из практики, отмеченных при филадельфийской вспышке в 1976 году, причем пациенты были иммунокомпрометированны. Однако нет доказательных данных того, что пациенты с внебольничной легионеллезной пневмонией нуждаются в более длительном лечении, чем другие пациенты с ВБП. Длительность терапии должна, как обычно, основываться на клинической оценке.

Рекомендации

— Как только был установлен диагноз легионеллезной пневмонии, клиницист должен связаться с клиническим микробиологом, чтобы подтвердить осведомленность локального отдела здравоохранения. Последний является ответственным за быстрое исследование потенциальных источников инфекции [D].

— При необходимости клиницист должен способствовать сбору клинической и эпидемиологической информации от пациента, его родственников, чтобы помочь в исследовании источника инфекции [D].

— В доказанных случаях мокрота и образцы респираторных секретов должны быть отправлены на анализ с целью получения культуры легионелл, даже в тех случаях, когда уже была начата адекватная антибиотикотерапия [D].

— Для лечения внебольничной легионеллезной пневмонии легкой и средней степени тяжести рекомендуется пероральный фторхинолон. В нетипичных случаях, когда имеется непереносимость, альтернативой является макролид [D]. Антибиотики не показаны при нелегочной, самолимитирующейся форме легионеллеза — понтиакской лихорадке [D].

— Для лечения тяжелой или угрожающей жизни легионеллезной пневмонии рекомендуется фторхинолоновый антибиотик. В первые несколько дней его можно сочетать с макролидом (азитромицин — возможный вариант в странах, где он применяется для лечения пневмонии) или рифампицином [D]. Клиницисты должны быть осведомлены о существовании небольшого риска развития кардиальных электрофизиологических нарушений на фоне терапии комбинацией фторхинолон/макролид.

— Длительность терапии при микробиологически неопределенной ВБП составляет 7 дней для пациентов с легкой тяжести и среднетяжелой пневмонией и 10 дней — при тяжело протекающей пневмонии; на основании клинической оценки этот срок может быть увеличен до 14–21 дня [D].

Специфическое лечение при выявлении PVL-SA

Некротическая пневмония, вызванная штаммами S.aureus, секретирующими цитотоксин Panton-Valentine leukocidin (PVL-SA, MSSA или MRSA), редко встречается в Великобритании и Европе. Если есть веские подозрения на предмет инфекции, вызванной этим возбудителем, то следует в неотложном порядке провести окраску по Граму образцов крови и респираторных образцов, а также посев на неспе­цифическую среду. Клиницистам, подозревающим PVL-SA-инфекцию, следует связаться с местной микробиологической лабораторией, чтобы определить чувствительность и ген токсина.

Рекомендации

— PVL-SA является редкой причиной тяжелой пневмонии и может вызывать быструю деструкцию легких и полиорганную недостаточность. Таких пациентов следует лечить в условиях отделения интенсивной терапии [D].

— Если есть веские основания подозревать некротизирующую PVL-SA-пневмонию или она уже подтверждена, то клиницисту следует установить рабочий контакт с микробиологом, с тем чтобы определиться с дальнейшим лечением; следует помнить о возможности обращения в отделение респираторной медицины за консультацией по поводу дальнейшего лечения [D].

— В соответствии с современными рекомендациями в отношении антибиотикотерапии при наличии веских подозрений на некротизирующую пневмонию следует к назначенной эмпирической терапии добавить линезолид внутривенно 600 мг дважды в день, клиндамицин 1,2 г внутривенно четыре раза в день и рифампицин 600 мг внутривенно два раза в день. Как только PVL-SA-инфекция подтверждается или исключается, объемы антибиотикотерапии соответствующим образом уменьшают [D].

Раздел 9. Осложнения и неудовлетворительная клиническая динамика

Неудовлетворительная динамика у стационарного пациента

Для стационарных пациентов с ВБП среднее время до нормализации частоты сердечных сокращений и артериального давления составляет 2 дня, а температуры тела, частоты дыхательных движений и сатурации кислорода — 3 дня. Неудовлетворительное улучшение после первичной терапии отмечается у 6–24 % пациентов.

Независимые факторы риска неудовлетворительной клинической динамики включают мультилобарный процесс, пневмонию с кавитацией, наличие плеврального выпота, сопутствующую патологию печени, карциному или неврологическую патологию, аспирационную пневмонию, легионеллезную пневмонию, пневмонию, обусловленную грамотрицательными микроорганизмами, лейкопению, тяжелое течение заболевания при поступлении и неадекватную антибиотикотерапию.

Пациенты, у которых отмечается неудовлетворительная клиническая динамика, имеют худший прогноз. В исследованиях сообщается о повышении длительности пребывания в стационаре примерно на 4 дня и показателя смертности.

Рекомендации

— Пациенты, у которых не наступает ожидаемое клиническое улучшение, должны быть повторно обследованы опытным клиницистом (анамнез, физикальный осмотр, назначения и результаты всех проведенных обследований) [D].

— Дальнейшие обследования могут включать повторную РГК, определение С-реактивного белка, числа лейкоцитов и микробиологические тесты [D].

Частые осложнения ВБП

Ниже приведено короткое описание частых осложнений ВБП. Осложнения, связанные со специфическими инфекциями, приведены в табл. 5.

Плевральный выпот и эмпиема плевры

Парапневмонические выпоты образуются у 36–57 % госпитализированных пациентов с бактериальной пневмонией и могут являться причиной персистирующей лихорадки, несмотря на адекватную антибиотикотерапию. Наличие двусторонних плевральных выпотов при ВБП ассоциировано с повышенной смертностью. Хотя большая часть выпотов регрессирует самостоятельно исключительно на фоне антибиотикотерапии, пациентам, госпитализируемым в стационар при наличии выпота, рекомендуется проводить срочный торакоцентез. Пациентам, у которых имеется эмпиема (определяют как наличие мутной жидкости, гноя или микроорганизмов при окраске по Граму или культивировании) или осложненный плевральный выпот (чистая плевральная жидкость с pH < 7,2), ставят плевральный дренаж. Плевральную жидкость для определения pH набирают в анаэробных условиях гепаринизированным шприцом (который применяют для оценки газов крови), а измерение проводят в газовом анализиторе.

Важна ранняя диагностика эмпиемы, так как задержка в проведении торакоцентеза и установки дренажа приводят к повышению длительности госпитализации и стоимости лечения. Дальнейшие указания в отношении лечения эмпиемы приведены в рекомендациях BTS по лечению плевральных инфекций.

Рекомендации

— Всем пациентам с парапневмоническим выпотом показано проведение торакоцентеза [D].

— Пациентам с эмпиемой или чистой плевральной жидкостью с pH < 7,2 следует как можно раньше обеспечить эффективное дренирование плевральной полости [C].

— Нужно следовать рекомендациям Британской торакальной ассоциации в отношении лечения плевральной инфекции [D].

Абсцесс легких

Абсцесс легких — редкое осложнение ВБП, чаще всего встречается у ослабленных пациентов и алкоголиков, а также является следствием аспирации. Следует принимать во внимание инфекцию, вызванную анаэробными бактериями, S.aureus, грамотрицательными кишечными бактериями или S.milleri (при плохой гигиене ротовой полости). Большинство пациентов отвечают на терапию адекватными ситуации антибиотиками. Может потребоваться пролонгированный курс антибиотикотерапии, однако данных для формирования четких рекомендаций в отношении длительности лечения недостаточно. В некоторых случаях требуется раннее хирургическое дренирование — пневмотомия.

Рекомендации

— При развитии абсцесса легких следует принимать во внимание менее типичные респираторные патогены, такие как анаэробы, S.aureus, грамотрицательные кишечные бактерии и S.milleri [D].

— При необходимости назначают пролонгированную антибиотикотерапию длительностью до 6 недель, и иногда — хирургическое дренирование [D].

Метастатическая инфекция

Иногда у пациентов с септицемией и ассоциированной пневмонией развивается метастатическая инфекция. Сообщалось о случаях менингита, перитонита, эндокардита и септического артрита. Может развиться гнойный эндокардит, обычно напрямую зависимый от эмпиемы.

Большинство из упомянутых осложнений могут быть выявлены при тщательном сборе анамнеза и физикальном осмотре.