Международный неврологический журнал 2 (40) 2011

В настоящее время активно исследуется роль нарушений метаболизма некоторых веществ, одним из которых является гомоцистеин (ГЦ), описанный в 1932 г. Butz и Vigneaud [2, 4, 6, 7]. Гомоцистеин является метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбоваскулярное действие. Установлено, что гомоцистеин — ранжированный независимый показатель риска развития цереброваскулярных заболеваний, причем более информативный, чем холестерин [1, 2, 7, 9, 11]. Гипергомоцистеинемия неблагоприятно влияет на механизмы, которые участвуют в регуляции сосудистого тонуса, липидного обмена и коагуляционного каскада [3, 6]. Нарушение метаболизма этого соединения с большой долей вероятности может осложниться тромбоваскулярной болезнью, важным элементом которой являются атеросклеротические изменения в стенках кровеносного сосуда [3, 4, 6, 9]. Самой частой причиной гипергомоцистеинемии является дефицит фолиевой кислоты, а также нехватка витамина В12, которая даже при достаточном поступлении фолиевой кислоты может вести к накоплению гомоцистеина. Нейровитан является сбалансированным комплексом витаминов группы В. Действие препарата обусловлено биологическими эффектами витаминов, входящими в его состав: октотиамина (комбинация витамина B1 и a-липоевой кислоты), который принимает активное участие в обмене углеводов и жиров, необходим для синтеза нуклеиновых кислот, рибофлавина (витамин В2), пиридоксина (витамин В6), цианокобаламина (витамин В12). Несмотря на активное изучение уже более десяти лет причинной связи между накоплением в крови ГЦ и сосудисто-тромботическими проявлениями, еще не даны в полной мере ответы на такие важные вопросы, как взаимосвязь локализации поражения сосудистого русла с концентрацией ГЦ, критическая продолжительность гипергомоцистеинемии для развития цереброваскулярных заболеваний и др. [4, 9, 10]. При этом, по результатам исследований, повышенное содержание гомоцистеина в плазме коррелирует с дефицитом фолиевой кислоты [9, 11, 12]. Представленные результаты двойного слепого рандомизированного исследования подтвердили, что добавка в пищу фолиевой кислоты привела к значительному улучшению эндотелиальной функции у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий. Данные исследования указывали на то, что прием фолиевой кислоты уменьшал риск развития острых коронарных синдромов на 16 %, глубоких венозных тромбозов — на 25 % и риск развития инсультов — на 24 % [11, 12].

Активация свертывающей системы происходит на поверхности поврежденного эндотелия, поэтому мониторинг ее показателей наиболее важен в первые семь суток после операции, однако наиболее значимыми факторами риска развития ранних послеоперационных нарушений мозгового кровообращения являются не технические ошибки во время операции [5], а гиперфункция тромбоцитов в ответ на аденозиндифосфат (АДФ) [1, 2, 8]. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов; ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов высвобожденным аденозиндифосфатом. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы. Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы клопидогреля.

Целью исследования стало определение уровня гомоцистеина, а также основных показателей свертывающей системы крови для выделения больных группы риска до и после проведения каротидной эндартерэктомии (КЭ) и коррекция этих показателей для профилактики нарушений мозгового кровообращения.

Материалы и методы

В основу настоящей работы положены результаты комплексного обследования 95 больных (средний возраст 59,67 ± 2,76 года), находящихся на стационарном и амбулаторном обследовании перед операцией каротидной эндартерэктомии в отделении реконструктивной ангионеврологии ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины». Больные были разделены на две группы.

Основная группа: оперированные больные с атеросклеротическим критическим стенозом сонных артерий — 50 человек (возраст от 45 до 66 лет, из них мужчин было 38, а женщин — 12), перенесшие ишемический инсульт в сроки от 1 до 3 мес.

Контрольная группа: не оперированные по разным причинам больные со сравнимым по степени атеросклеротическим стенозом — 45 человек (возраст от 49 до 69 лет, из них мужчин было 29, а женщин — 16), также в эти же сроки перенесшие ишемический инсульт. Представленные группы были репрезентативны по полу, возрасту и сочетанной патологии.

Для решения поставленной цели применялись следующие методы исследования: клинико-неврологическое обследование больных, ультразвуковые (дуплексное и цветное триплексное сканирование сосудов головного мозга), нейровизуализационный (МРТ) и лабораторные биохимические методы исследования: определение основных показателей липидограммы (общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицериды), показателей свертывающей системы (АДФ-агрегация тромбоцитов, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)); уровня гомоцистеина; С-реактивного белка; показателей перекисного окисления липидов (каталаза, малоновый диальдегид, восстановленный глутатион, глутатионпероксидаза). Статистическая обработка данных была проведена с помощью программы MedStat с использованием непараметрических критериев, для корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для профилактики ранних нарушений мозгового кровообращения (тромбоза зоны реконструкции) все больные получали клопидогрель 75 мг за сутки до операции и далее продолжали получать его в послеоперационном периоде до шести месяцев. Для профилактики гипергомоцистеинемии использовали Нейровитан и фолиевую кислоту в течение месяца. Гомоцистеин определяли в плазме крови иммуноферментным методом при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением флюориметрических детекторов Axis Homocysteine EI (норма 8–12 мкмоль/л) [2, 7, 8]. Коагулологические исследования и исследования гемостаза проводились на автоматическом коагулометре Humaclot DUO с использованием реагентов фирмы Instrumentation Laboratory (США). Для контроля качества проведения исследований использовались контрольные плазмы двух уровней значимости с высоким и низким уровнями показателей.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех исследуемых больных определялся исходный уровень гомоцистеина крови и показателей гемостаза: АДФ-агрегации тромбоцитов, РФМК и АЧТВ.

Как видно из табл. 1, исходные показатели АДФ-агрегации тромбоцитов в основной группе составили 21,89 ± 0,36 %, в группе контроля — 18,98 ± 0,39 % (р < 0,05). Растворимые фибрин-мономерные комплексы в основной группе — 3,54 ± 0,09 мг% и в группе контроля — 3,66 ± 0,19 мг% (р > 0,01). Активированное частичное тромбопластиновое время в основной группе составило 32,40 ± 0,83 с, в группе контроля — 32,95 ± 0,68 с (р > 0,05). Исходный уровень гомоцистеина в основной группе больных составлял 14,14 ± 0,47 мкмоль/л, в контрольной — 13,09 ± 0,45 мкмоль/л, что можно расценивать как умеренную гипергомоцистеинемию. До операции все пациенты не имели значимых изменений системы гемостаза, за исключением повышения АДФ-агрегации тромбоцитов. Мониторинг показателей гемостаза в дальнейшем осуществлялся через 7, 24 часа и на 7-е сутки после операции (табл. 2–4).

Как видно из табл. 2, показатели АДФ-агрегации тромбоцитов под влиянием терапии клопидогрелем в течение первых 7 часов снизились с 21,89 ± 0,36 % до 18,76 ± 0,46 %, РФМК — выросли с 3,54 ± 0,09 мг% до 11,06 ± 0,52 мг%, АЧТВ увеличилось с 32,40 ± 0,83 с до 38,10 ± 0,66 с. Повышение коагуляционного статуса сразу после операции более вероятно связано с прокоагулянтной активностью макрофагов атеросклеротической бляшки [5, 7, 9].

Через 24 часа после проведенного оперативного лечения показатели АДФ-агрегации тромбоцитов снизились с 18,76 ± 0,46 % до 15,64 ± 0,64 %, РФМК — с 11,06 ± 0,52 мг% до 8,70 ± 0,51 мг%, АЧТВ — с 38,10 ± 0,66 с до 34,46 ± 0,47 с.

Мониторинг на 7-е сутки показал дальнейшее снижение показателей: АДФ-агрегации тромбоцитов — с 15,64  ± 0,64 % до 13,24 ± 0,35 %, уровень РФМК — с 8,70 ± 0,51 мг% до 6,04 ± 0,35 мг%, АЧТВ — с 34,46 ± 0,47 с до 31,27 ± 0,47 с.

Была выделена группа из 32 (64 %) больных основной группы, у которых уровень гомоцистеина исходно был более высоким и составлял 17,40 ± 0,55 мкмоль/л. В этой группе пациенты получали Нейровитан по 1 табл. 2 раза в день. Также назначали фолиевую кислоту в дозе 5 мг 2 раза в день в течение месяца. Все остальные больные получали Нейровитан по 1 табл. 1 раз в день, фолиевую кислоту получали в тех же дозах. В дальнейшем был проведен мониторинг гомоцистеина у больных этой группы до и после каротидной эндартерэктомии.

Как мы видим в табл. 5, в этой группе отмечалось статистически достоверное снижение гомоцистеина на фоне проведенного лечения.

Был проведен корреляционный анализ между показателями свертывающей системы крови и гомоцистеином  (n = 32), который выявил статистически достоверную прямую корреляционную связь гомоцистеина крови с показателем АЧТВ на 7-е сутки после операции (коэффициент Спирмена r = 0,33), АДФ-агрегацией тромбоцитов (r = 0,29). Это подтвердило литературные данные о роли возрастающей агрегационной способности тромбоцитов при умеренной гипергомоцистеинемии [2, 4, 10, 11]. Корреляционный анализ подтвердил, что медикаментозная коррекция гомоцистеина улучшает исследуемые показатели свертывающей системы крови, и наоборот, снижение АДФ-агрегации тромбоцитов ведет к снижению гомоцистеина. Выраженность и распространенность атеросклеротического процесса в мозговых сосудах наряду с гиперагрегацией тромбоцитов более вероятно приводит к усилению тромбогенного потенциала и увеличению риска тромбогенных осложнений в ближайшие часы после операции. Антиагрегантную терапию у таких больных следует начинать еще в дооперационном периоде (за сутки до операции) и продолжать ее в раннем и позднем послеоперационном периоде.

Проведенное клинико-биохимическое исследование позволило расширить существующие представления о различных сторонах возникновения и течения ишемического инсульта на фоне критического стеноза сонных артерий.

Активация свертывающей системы у больных с симптомными стенозами сонных артерий и атеротромботическим инсультом в анамнезе сопряжена с гипергомоцистеинемией, что обусловливает необходимость комплексных курсовых приемов клопидогреля, Нейровитана и фолиевой кислоты.