Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (360) 2011 (тематический номер)

Ішемічний інсульт характеризується стабільним або частково регресуючим неврологічним дефіцитом та передбачає розвиток гострого порушення мозкового кровообігу, зумовленого гіпоперфузією в певній ділянці мозку з формуванням зони некрозу — інфаркту (загибель усіх тканинних елементів: нейронів і клітин нейроглії) [5].

Існують морфологічні особливості формування зони інфаркту та пенумбри: «ядро» інфаркту складається з некротизованих нейронів, а у зоні ішемічної напівтіні загибель клітин відбувається за механізмом апоптозу [4, 14, 18, 32].

У процесі гострої церебральної ішемії ділянка мозку з найбільш вираженим зниженням мозкового кровотоку (менше 10 мл на 100 г мозкової тканини за 1 хвилину) зазнає необоротного ушкодження за рахунок некрозу дуже швидко (протягом 6–8 хвилин) [8, 11, 34]. Це так зване ядро мозкового інфаркту. Протягом декількох годин ця центральна зона (ядро) оточена ішемізованою, але живою тканиною (з рівнем кровотоку 20 мл на 100 г мозкової тканини за хвилину) — так звана зона ішемічної напівтіні, або пенумбри. Зона ішемічної напівтіні являє собою динамічний процес поширення біоенергетичних порушень від ядерної зони інфаркту до периферії [32, 43]. У зоні пенумбри реакції глутамат-кальцієвого каскаду індукують та підтримують інші віддалені наслідки ішемії: реакцію геному з включенням проапоптозних молекулярних програм, зміни астроцитарного та мікрогліального клітинних пулів із подальшими імунними реакціями, локальне запалення у вогнищі ішемії, порушення мікроциркуляції та ГЕБ, що сприяє «доформуванню» інфарктних змін [38, 40].

Формування стійкого структурно-морфологічного дефекту при інфаркті мозку може тривати 3–6 годин після виникнення перших симптомів інсульту, створюючи так зване терапевтичне вікно, протягом якого можна відновити кровопостачання ішемізованої ділянки мозку, призупинити процес її формування, а відтак і мінімізувати неврологічний дефіцит [5]. Якщо цього не досягають, то продовжується «доформування» вогнища інфаркту впродовж наступних 24–48 годин залежно від ступеня зниження мозкового кровотоку. Таким чином, формування ділянки інфаркту — це динамічний процес циркуляторно-метаболічних порушень, який триває декілька годин і завершується через 1–2 доби, а можливо пізніше, після виникнення перших симптомів гострого порушення мозкового кровообігу. Визначальними щодо остаточного розміру зони інфаркту є ступінь і тривалість фокальної гіпоперфузії тканини мозку, що змінюється з часом [5, 10].

Провідними патогенетичними механізмами при гострій ішемії головного мозку є наступні процеси [7]:

1) виснаження клітинних енергетичних ресурсів;

2) надмірне накопичення збуджуючих амінокислот і пов’язана з цим ексайтотоксичність;

3) утворення активних форм кисню з розвитком оксидантного стресу;

4) функціональні зміни гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) та його складової — ендотелію церебральних судин;

5) реакція стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи на ушкодження головного мозку.

Раптове зменшення перфузії головного мозку призводить до значного обмеження надходження в мозкову тканину основних енергетичних субстратів — кисню та глюкози. Це сприяє розвиткові фазного процесу, результатом якого є зниження активності мітохондріального дихального ланцюга та синтезу АТФ [24, 34]. Розвиток енергетичного дефіциту і лактат-ацидозу в умовах зростаючої до критичних значень ішемії мозкової тканини запускає ряд патологічних реакцій, що перебігають у всіх основних клітинних пулах центральної нервової системи (ЦНС).

Під час розвитку гострої церебральної ішемії спостерігається певна послідовність виникнення каскаду метаболічних порушень: первинна реакція виникає у разі зменшення мозкового кровотоку нижче 55 мл/100 г за 1 хв і проявляється гальмуванням синтезу білка; зменшення мозкового кровотоку нижче 35 мл/100 г за 1 хв стимулює анаеробний гліколіз [3]. У випадку, якщо мозковий кровотік становить менше 20 мл/100 г за 1 хв (верхній ішемічний поріг або поріг утрати електричної функції нейронів), на фоні максимального підвищення фракції витягу кисню з артеріальної крові до 45–50 % порушується церебральний метаболізм: швидкість церебрального метаболізму кисню знижується до 2,0–2,5 мл/100 г за 1 хв, а швидкість церебрального метаболізму глюкози — до 2 мл/100 г за 1 хв. На короткий термін (перші 1–6 год) це допомагає підтримувати метаболічний рівень кисню, глюкози, запобігаючи розвитку інфаркту мозку [49].

Надалі стан церебральної ішемії у разі відновлення перфузії в перші 6–18 год може зазнати оборот- ного розвитку (ішемічна пенумбра) або ж стати необоротним (інфаркт мозку) [3].

Зменшення мозкової перфузії нижче порога енергетичного ушкодження протягом декількох годин компенсується посиленою екстракцією тканиною мозку кисню з артеріальної крові. На короткий проміжок часу це допомагає підтримувати метаболічний рівень кисню і попереджує розвиток церебрального інфаркту [48]. Однак після цього споживання його знижується. Недостатнє надходження кисню зумовлює перехід на анаеробний гліколіз для підтримання можливості синтезу АТФ за рахунок молочної кислоти і накопичення СО2, що призводить до розвитку метаболічного ацидозу. Останній є основною причиною виникнення цитотоксичного набряку головного мозку, який розвивається у внутрішньоклітинному секторі через декілька годин після формування ішемії [35]. На 2-гу — 7-му добу після розвитку ішемічного інсульту в позаклітинному секторі виникає вазогенний набряк головного мозку. Внаслідок зниження перфузійного тиску з тучних клітин вивільнюється гістамін, порушується проникність гематоенцефалічного бар’єра, що обумовлює транссудацію рідини та білків крові в інтерстиційну тканину [49]. Набряк головного мозку ще більше порушує кисневу дифузію, клітинний обмін та мікрогемоциркуляцію, розвивається порочне коло з дедалі сильнішим пошкодженням і розширенням ішемічного вогнища. На цьому етапі еволюції гострої церебральної ішемії порушується авторегуляція мозкового кровотоку, посилюються агрегація тромбоцитів, внутрішньосудинний стаз, венозний застій і венозна гіперволемія, що, у свою чергу, поглиблює ступінь ішемії, робить її необоротною [48].

З концепцією «порогового ішемічного кровотоку» тісно пов’язана концепція так званої ішемічної напівтіні (ischemic penumbra). Ішемічна напівтінь, або погранична зона, — це ділянка, що формується навколо ішемічного центру або інфарктного ядра [3, 10].

З клінічної точки зору значення цієї зони полягає в тому, що порушення функції нейронів у ній мають оборотний характер протягом обмеженого часу, сягаючи інколи декількох годин. Тривалість цієї толерантності пов’язана зі ступенем зниження кровотоку. Збільшення його в зоні пенумбри дозволяє відновити нормальне функціонування нейронів цієї ділянки, а зниження призводить до загибелі клітин усіх типів, включаючи не тільки нейрони, але й клітини ней-роглії, які виконують опорну та інші допоміжні функції [35].

Пригнічення енергетичної продукції у клітині призводить до порушення функції Na+/K+-АТФазної ферментної системи з подальшим розладом трансмембранних іонних градієнтів [43]. Внаслідок цього запускається каскад ушкоджуючих глутамат-кальцієвих реакцій, які відіграють провідну роль у формуванні вогнища некрозу в мозковій тканині під час ішемії [42].

Порушення активного іонного транспорту призводить до пасивного відтоку К+ з клітин та припливу Ca2+ у клітини, внаслідок чого відбувається деполяризація клітинних мембран та подальший приплив Ca2+ у клітини через потенціалзалежні кальцієві канали [43]. Накопичення Н+ у клітині та ацидоз також призводять до значного вивільнення Ca2+ з органел. Зростання концентрації внутрішньоклітинного Ca2+ в пресинаптичних нейронах викликає неспецифічне, нефізіологічне вивільнення збуджуючих амінокислот — глутамату та аспартату в міжклітинний простір, одночасно з цим відбувається порушення зворотного захвату глутамату [7]. Глутамат та аспартат, що вивільнюються у великій кількості, спричиняють перезбудження постсинаптичних рецепторів, що отримало назву ексайтотоксичності [23].

Гіпотезу «ексайтотоксичної смерті нейронів» вперше висунув J. Olney, встановивши в експерименті наявність цитотоксичних властивостей у збуджуючих аміноацидергічних медіаторів — глутамату та аспартату. Основою феномену ексайтотоксичності (від англ. excite — збуджувати) є порушення проникності монотропних рецепторів, які регулюють вміст калію, натрію, хлору та кальцію у внутрішньоклітинному та позаклітинному просторах. Частіше за все відбувається активація рецепторів до N-метил-D-аспартату (NMDA-рецептори). Їм належить важлива роль у регуляції нейрональної збудливості, синаптичної пластичності, а також у патогенезі епілепсії та судомних станів [19, 43].

NMDA-рецептори являють собою гетерогенну популяцію, що включає іонотропні глутаматні рецептори та метаболітотропні рецептори, зв’язані з G-білком. Іонотропні рецептори відіграють провідну роль у здійсненні збуджуючої передачі в ЦНС, яка бере участь у запуску патобіохімічного каскаду під час гострої фокальної церебральної ішемії [30, 36].

У фізіологічних умовах NMDA-рецептори активуються мілімолярними концентраціями глутамату, що присутній у синаптичній щілині протягом декількох мілісекунд. За умов патологічної імпульсації рецептори активуються мікромолярними концентраціями глутамату, але протягом значно більшого проміжку часу [28, 34]. Перезбудження саме NMDA-рецепторів глутаматом призводить до «шокового» відкриття кальцієвих каналів та масивного припливу Ca2+ у нейрони зі значним збільшенням його вмісту в клітинах. Активація AMPA-рецепторів спричиняє зміну проникності постсинаптичної мембрани для K+ та Na+, підсилення входу Na+ у клітину та короткочасну деполяризацію постсинаптичної мембрани, що викликає додаткове збільшення припливу Ca2+ у клітину через агоністзалежні (NMDA) та потенціалзалежні канали [7].

На сучасному етапі вважається, що надходження іонів Ca2+ усере­дину клітини через канали NMDA-рецепторів є ключовою подією в реалізації токсичних ефектів глутамату. Приток Na+ супроводжується входом у клітини води та Cl–. Це, у свою чергу, призводить до набухання апікальних дендритів та лізису нейронів [32]. У період зростання ішемії головного мозку ступінь вираженості деструктивних змін ней-ронів корелює із рівнем глутамату. «Кальцієве перевантаження» нейронів та активація кальційзалежних процесів (підвищення активності протеаз, кіназ, ендонуклеаз, ліпооксигеназ, фосфоліпази A2 та інших ферментів) призводить до значних змін у метаболізмі та генетичному апараті клітини, а також до неконт­рольованої дії вільних радикалів, наслідком чого є необоротна клітинна загибель [42].

Додатковим результатом активації NMDA-рецепторів є внутрішньоклітинна продукція активних форм кисню, перш за все супероксид-аніону та гідроксид-радикалу [31].

Масивне надходження іонів натрію та кальцію у клітини стимулює активацію фосфоліпаз та протеїназ, внаслідок чого утворюються цитокіни, простагландини, лейкотрієни, які призводять до ушкодження цитоскелету та клітинної загибелі [23].

Окрім впливу власне на клітину, прозапальні цитокіни, медіатори запалення, високоактивні вільні радикали та гострофазові астроцитарні білки справляють негативний вплив на міжклітинні структури та судинну стінку. При цьому відбувається ушкодження базальної мембрани, міжендотеліальних контактів та самої ендотеліальної вистилки церебральних судин [3].

Підвищення рівня іонів Са2+ у цитоплазмі клітин викликає неспецифічну активацію фосфоліпази А2 та інших фосфоліпаз, які підсилюють ушкодження структурних фосфоліпідів мембран. Деструкція мембран нейронів за умов активації клітинних ферментів призводить до активації процесів вільнорадикального окислення та перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [14, 30, 31].

З іншого боку, позаклітинне вивільнення прозапальних цитокінів, медіаторів запалення, високоактивних вільних радикалів і гострофазових астроцитарних білків негативно впливає на міжклітинні структури, навколишні клітинні мембрани і, що важливо, на судинну стінку. При цьому відбувається пошкодження базальної судинної мембрани, щільних міжендотеліальних контактів, самої ендотеліальної вистилки церебральних судин та як результат — розвиток функціональних порушень гематоенцефалічного бар’єра [17, 22, 27].

Особливо руйнівний розпад фосфоліпідів відбувається в зовнішній клітинній мембрані та в мембранах внутрішньоклітинних органел. При цьому масивно вивільнюється арахідонова кислота, метаболізм якої пов’язаний із утворенням простагландинів, тромбоксанів, гідрокси- та гідропероксижирних кислот, лейкотрієнів, ліпоперекисів і реактивних вільних радикалів, що значно інтенсифікує процеси вільнорадикального окислення і перекисного окислення ліпідів. Різке посилення окислювальних процесів призводить до розвитку оксидантного стресу, що є одним із універсальних механізмів пошкодження тканин організму, особлива небезпека розвитку якого в ЦНС визначається значною інтенсивністю окислювального метаболізму мозку [18, 34].

Серед чинників, що прискорюють трансформацію фокальної церебральної ішемії в інфаркт, важливе значення мають місцеве запалення і автоімунні реакції на специфічні антигени мозку [3].

Сьогодні не викликає сумнівів роль гематоенцефалічного бар’єра в розвитку церебральної ішемії, що обумовлена експресією ендотеліальних клітин, антигенів основного комплексу гістосумісності й молекул клітинної адгезії, а також здатністю гліозного ендотелію продукувати Са2+-незалежну ізоформу ферменту синтетази — оксид азоту, що в цілому посилює ефекти прозапальних цитокінів, сприяючи надалі розвитку некробіозу [41].

Модифіковані ліпіди клітинних мембран мають властивість індукувати апоптоз. Це відбувається за рахунок зміни концентрації цитозольного кальцію, що опосередковує дію активних форм кисню на системи внутрішньоклітинних месенджерів, а також за рахунок прямого впливу на експресію проапоптозних генів, зокрема bax, bcl-xS, c-fos, c-jun, p53 [26, 37, 40]. Крім того, продукти ПОЛ викликають активацію стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи [7].

Клініко-біохімічні дослідження останніх років показують, що в патогенезі ішемічного інсульту велику роль відіграє дефіцит ендогенних захисних гальмівних систем, зокрема ГАМК-ергічної, яка є також потужною стреслімітуючою системою [11, 14]. Встановлено, що найбільш сприятливим у прогностичному плані при церебральному ішемічному інсульті є раннє підвищення концентрації ГАМК; а швидке та значне зниження концентрації цієї гальмівної амінокислоти дозволяє прогнозувати несприятливий перебіг інсульту. Ступінь дисбалансу між збуджуючими та гальмівними нейротрансмітерними системами визначає тяжкість клінічних проявів ішемічного інсульту та можливості відновних процесів. Такий дисбаланс є результатом порушення співвідношення між стрес-реалізуючими та стреслімітуючими впливами [7, 25].