Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (358) 2011 (тематический номер)

Хотя общепринятого определения ГЭРБ не существует, чаще всего она рассматривается как симптомокомплекс пищеводных и/или внепищеводных проявлений, в основе которых лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), в ряде случаев сочетающийся с дуоденогастральным (ДГР). В соответствии с Монреальскими дефинициями 2006 года, диагноз ГЭРБ правомочен при наличии ассоциированных с патологическим ГЭР симптомов, беспокоящих пациента (прежде всего изжоги, возникающей не реже 2 раз в неделю),  и/или повреждений пищевода.

Ключевая фигура ГЭРБ — нижний пищеводный сфинктер (НПС). Как известно, в норме внутрижелудочное давление выше внутрипищеводного. Поэтому для предотвращения заброса (рефлюкса) желудочного содержимого в пищевод необходим антирефлюксный барьер. На 90 % антирефлюксную «защиту» обеспечивает НПС (и только на 10 % — ножки диафрагмы, оказывающие давление на дистальный отдел пищевода извне). Эта циркулярная мышца практически всегда должна находиться в сомкнутом состоянии, рефлекторно раскрываясь только в двух ситуациях — при прохождении пищевого комка в желудок и при выходе из желудка избытка воздуха (постпрандиальная воздушная отрыжка, считающаяся физиологической нормой).

Основным патогенетическим механизмом, приводящим к ГЭР, является эпизодическое (преходящее, транзиторное) спонтанное расслабление НПС. При этом у подавляющего большинства пациентов с ГЭРБ отсутствуют структурные нарушения НПС и снижение его базального (т.е. в сомкнутом состоянии) тонуса. Таким образом, пусковым фактором данной патологии правомочно считать функциональные нарушения НПС в виде его «нефизиологических» спонтанных расслаблений.

В физиологических условиях в желудке существует так называемый пост­прандиальный кислотный карман. Он представляет собой слой концентрированной соляной кислоты (HCl) с пепсинами, расположенный над менее агрессивным остальным желудочным содержимым. Кислотный карман обеспечивает одну из основных функций HCl — деконтаминацию (обеззараживание) пищи и воды. Однако при расслаблениях НПС именно он является источником высокоагрессивного рефлюктата (рис. 1).

Одним из факторов, провоцирующих/усугубляющих такое расслабление, может быть прием препаратов, влияющих на тонус НПС. К ним, в частности, относятся нитраты, миотропные спазмолитики, блокаторы кальциевых каналов.

Гастроэзофагеальному рефлюксу способствуют состояния, сопровождающиеся повышением внутрибрюшного и/или внутрижелудочного давления: переедание (особенно значима в этом плане жирная пища, значительно замедляющая желудочную эвакуацию), ожирение (преимущественно абдоминального типа), метеоризм, асцит, нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка вследствие стеноза (на фоне пептической язвы или рака антрального отдела желудка), необходимость чрезмерного натуживания (запоры), хронический кашель. Курение повышает внутрижелудочное давление, замедляя эвакуацию из желудка и стимулируя секрецию (последний эффект повышает также и агрессивные свойства самого рефлюктата).

Изжога отмечается примерно у 47 % беременных в III триместре (в МКБ-10 существует диагноз «изжога беременных»). Этому способствует прежде всего общее снижение тонуса гладкой мускулатуры (в т.ч. НПС и пищевода) вследствие повышенного уровня женских половых гормонов, преимущественно прогестерона. Менее значимым является повышение внутрибрюшного давления (обычно в III триместре).

Особенно опасен ГЭР у больных с циррозом печени (ЦП), т.к. он может приводить к тяжелому кровотечению при повреждении рефлюктатом варикозно расширенных вен пищевода, локализованных обычно в дистальном отделе пищевода, т.е. в зоне традиционного контакта с рефлюктатом. В связи с этим при ЦП необходимы мониторинг рефлюксных симптомов и их адекватная терапия.

Хотя у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) далеко не всегда присутствуют симптомы ГЭРБ, тем не менее ГПОД традиционно рассматривается как одна из причин нарушения антирефлюксного барьера и клинически значимый фактор риска ГЭРБ (в т.ч. ее эрозивных форм).

В физиологических условиях существуют механизмы защиты слизистой оболочки пищевода (СОП) от повреждения при контакте с агрессивным желудочным рефлюктатом. Они представлены двумя клиренсами: объемным, или механическим (усиление перистальтики пищевода в зоне контакта с рефлюктатом, что способствует возвращению последнего в желудок), и химическим (повышение выделения слюны, имеющей щелочной уровень рН и способной отчасти нейтрализовать кислый рефлюктат). Кроме того, защитную функцию выполняет нормальная регенерация эпителия при адекватном состоянии микроциркуляторного русла.

При высокой частоте спонтанных расслаблений НПС и/или высокой агрессивности рефлюктата (гиперацидный статус, наличие желчных кислот при ДГР) повреждающий потенциал превышает возможность защитных механизмов. Это приводит к патологическим изменениям СОП и/или появлению характерных симптомов ГЭРБ.

Ее клинические проявления принято делить на пищеводные и внепищеводные.

К пищеводным проявлениям относится прежде всего изжога, являющаяся ведущим (кардинальным) симптомом. Ее частота при ГЭРБ превышает 80 %. Обычно изжога определяется пациентом как чувство жжения или жара, локализованное за нижней третью грудины. Характер и локализация симптома требуют его дифференциальной диа­гностики со стенокардией. В отличие от последней изжога возникает, как правило, через 30–40 минут после еды, не имеет характерной для стенокардии иррадиации и купируется антацидными или антисекреторными препаратами. Часто она носит позиционный характер — усиливается при наклонах (симптом завязывания шнурков) или в горизонтальном положении, а также в определенных позах при половом акте (рефлюксная диспареуния).

К сожалению, существует порочная практика отождествления изжоги с повышенной секрецией соляной кислоты. Поэтому многие врачи воспринимают ее как симптом язвенной болезни или гиперацидного гастрита, «теряя» при этом диагноз ГЭРБ. Это представление абсолютно неверное. Хотя выраженность изжоги (при прочих равных условиях) действительно выше у лиц с гиперсекреторным статусом, сама изжога все же является клиническим проявлением патологического ГЭР. При отсутствии последнего она не возникает независимо от уровня солянокислой секреции. Поскольку и язвенная болезнь (пептическая язва), и ГЭРБ являются кислотозависимыми заболеваниями, зачастую они сочетаются у одного и того же пациента. Следует помнить, что повреждение СОП происходит, как правило, в тот момент, когда пациент ощущает изжогу, поэтому любой ее эпизод необходимо купировать, не ожидая, пока он пройдет самостоятельно.

Вторым по частоте симптомом (до 50 % пациентов) является отрыжка. Отрыжка может быть воздухом («пустая»), съеденной пищей, кислым, горьким (при наличии в рефлюктате примеси желчи); при этом она может возникать в любое время (в отличие от физиологической постпрандиальной).

Дисфагия у пациентов с ГЭРБ может сочетаться с одинофагией (болью по ходу пищевода при глотании). Это может быть связано как с нарушением моторики пищевода (его спазм вследствие стимуляции механического клиренса), так и с реакцией на пищу СОП при ее воспалительных или эрозивно-язвенных изменениях (особенно если пища холодная, горячая или химически раздражающая). Прогрессирующая дисфагия с одинофагией могут свидетельствовать в пользу развития стриктуры пищевода, особенно если при этом одновременно уменьшается выраженность изжоги (стриктура не только нарушает эвакуацию пищеводного содержимого в желудок, но и препятствует забросу рефлюктата в пищевод). Возникновение дисфагии и одинофагии при отсутствии в анамнезе других симптомов ГЭРБ (прежде всего изжоги) подозрительно в отношении опухоли пищевода.

Более редким, но патогенетически объяснимым симптомом является избыточное слюноотделение (следствие усиления химического клиренса). Описаны ситуации, когда оно было единственным клиническим проявлением эрозивной формы ГЭРБ.

Внепищеводные проявления ГЭРБ весьма разнообразны. Прежде всего следует помнить о бронхолегочной патологии, ассоциированной с патологическим ГЭР. Возможно возникновение бронхоспазма (чаще рефлекторно вследствие раздражения рефлюктатом рецепторов СОП, реже — в связи с непосредственным проникновением рефлюктата в верхние дыхательные пути). Первый механизм может приводить к возникновению рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы (БА). В связи с этим у пациентов с БА рекомендуется мониторинг симптомов патологического ГЭР, поскольку при их наличии адекватная антирефлюксная/антисекреторная терапия позволяет улучшить астма-контроль. Высокий уровень рефлюкса (до полости рта или ротоглотки), особенно ночью, может сопровождаться аспирацией рефлюктата с развитием аспирационной пневмонии. К другим часто упоминаемым внепищеводным проявлениям ГЭРБ относятся кариес, хронический непродуктивный кашель, осиплость голоса, гранулема голосовых связок, ларингит, фарингит, нарушения сердечного ритма. Возможны ситуации, когда в отсутствие «традиционных» пищеводных симптомов вышеперечисленная патология может быть единственным проявлением ГЭРБ, что значительно затрудняет своевременную постановку правильного диагноза.

На сегодняшний день связь ГЭРБ с хроническим кашлем, бронхиальной астмой, ларингитом, эрозиями зубной эмали считается доказанной; предполагается связь с фарингитом, синуситом, хроническим средним отитом, идиопатическим фиброзом легких.

Перфорации и кровотечения как осложнения эрозивно-язвенных форм ГЭРБ возникают относительно редко (по сравнению с эрозиями и язвами гастродуоденальной локализации).

Длительно существующий ГЭР может приводить к серьезному осложнению — пищеводу Барретта (ПБ). Истинная распространенность ПБ, очевидно, выше, чем принято считать — 1,3–1,6 % в европейской популяции. При этом на каждый случай установленного диагноза приходится не менее 5 недиагностированных. При ПБ нормальный многослойный плоский неороговевающий эпителий СОП замещается метаплазированным — тонкокишечным цилиндрическим. В основе этого процесса лежит большая устойчивость цилиндрического эпителия к повреждению рефлюктатом, в связи с чем выраженность изжоги у таких пациентов может уменьшиться. Однако метаплазированный эпителий легче подвергается диспластической и неопластической трансформации с формированием рака пищевода (аденокарцинома Барретта), частота которого у пациентов с ПБ в 30–125 раз выше, чем в общей популяции. К сожалению, характерных клинических и эндоскопических признаков при синдроме Барретта, которые отличали бы его от таковых при ГЭРБ, нет. Более того, примерно у половины пациентов эта патология протекает вообще бессимптомно (хотя в случае наличия рефлюксных симптомов их продолжительность у пациентов с ПБ обычно больше, чем у больных без метаплазии СОП). Именно поэтому всем пациентам (особенно старше 40 лет) с анамнезом ГЭРБ более 5 лет целесообразно проведение фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) с биопсией. Диа­гноз устанавливается гистологически при обнаружении тонкокишечного цилиндрического эпителия в биоптатах из 4 участков СОП. Согласно международным стандартам, дисплазия должна подтверждаться 2 независимыми патоморфологами, имеющими опыт исследований в гастроэнтерологии. Для облегчения визуализации метаплазированного эпителия предложена доступная методика прижизненной окраски СОП во время ФЭГДС метиленовым синим (хромоэндоскопия). Он обладает способностью избирательно окрашивать участки метаплазированного эпителия, что позволяет визуализировать их, оценивать объем метаплазии и прицельно брать биопсию.

Постановка предварительного диа­гноза у большинства пациентов с классическими симптомами патологического ГЭР, как правило, не вызывает затруднений. Для этого достаточно адекватно оценить жалобы в сочетании с данными анамнеза. Физикальное исследование и рутинная лабораторная диагностика не в состоянии ни подтвердить, ни опровергнуть диагноз ГЭРБ. Он верифицируется посредством инструментальных исследований.

Рентгенологическое исследование пищевода с барием позволяет установить факт наличия ГЭР как такового, оценить моторно-эвакуаторную функцию пищевода, а также выявить диа­фрагмальную грыжу.

Приоритетным является ФЭГДС, которая позволяет разделить ГЭРБ на эндоскопически позитивную (наличие клинических симптомов в сочетании с признаками поражения СОП — воспаление, эрозии, язвы) и эндоскопически негативную (наличие симптомов без признаков поражения СОП). В МКБ-10 они обозначены как «ГЭР с эзофагитом» и «ГЭР без эзофагита» соответственно. Такое деление дает дополнительные ориентиры в лечении — купирование симптомов с обязательным достижением эндоскопической ремиссии в первом случае или только оценка клинической эффективности во втором. Еще раз следует обратить внимание на то, что отсутствие признаков рефлюкс-эзофагита не исключает ГЭРБ как таковую; наличие при этом характерной симптоматики позволяет говорить об эндоскопически негативной форме заболевания. Заметим также, что и эзофагит не обязательно должен быть связан с патологическим ГЭР; именно поэтому в МКБ-10 он представлен в качестве самостоятельной нозологической единицы. Кроме того, ФЭГДС дает возможность провести биопсию с последующим морфологическим исследованием биоптата.

Для верификации снижения рН менее 4, характерного для кислого (кислотного) рефлюкса, используется внутрипищеводное суточное рН-мониторирование. Диагностическим критерием ГЭРБ является уровень внутрипищеводного рН < 4, фиксируемый на протяжении более 5 % исследования. Данный метод позволяет уточнить диа­гноз ГЭРБ, когда последний не является очевидным (отсутствие характерных пищеводных симптомов, неопределенный характер загрудинной боли/дискомфорта, наличие внепищеводных симптомов, которые принципиально могут быть связаны с патологическим ГЭР, и т.д.). Если указанные проявления возникают в тот момент, когда регистрируется уровень пищеводного рН менее 4, диагноз можно считать установленным. Следует отметить, что не существует корреляции между выраженностью клинических симптомов и степенью поражения СОП. Так, показано, что частота и тяжесть симптоматики и связанное с этим снижение качества жизни в группах пациентов с эрозивной и не­эрозивной ГЭРБ не имеют достоверных различий. При этом эндоскопически негативная ГЭРБ или ГЭРБ с катаральным эзофагитом может сопровождаться выраженными симптомами, в то время как при эрозивно-язвенном эзофагите они могут быть минимальными или вовсе отсутствовать. Напротив, показана четкая связь между тяжестью эзофагита и общей продолжительностью внутрипищеводного рН менее 4. Кроме того, выраженность симптомов может зависеть от уровня рефлюкса — высоты заброса рефлюктата в пищевод.

Другие инструментальные методы диагностики (сцинтиграфия пищевода; эзофаготонометрия — оценка тонуса пищевода и НПС; билиметрия — определение в рефлюктате наличия билирубина) в силу ограниченной доступности используются лишь в научных целях.

Итак, основным методом инструментальной диагностики ГЭРБ является эндоскопический, дополняемый при необходимости рентген-исследованием с барием и/или внутрипищеводным рН-мониторированием.

Лечение ГЭРБ традиционно рекомендуют начинать с модифицирующих мероприятий. Они направлены на исключение/ограничение ситуаций, приводящих к повышению внутрижелудочного и/или внутрибрюшного давления (уменьшение избыточной массы тела; ограничение подъема тяжести до 10 кг на обе руки; избегание работы «в наклон» и с напряжением брюшного пресса, особенно после еды; исключение переедания, еды перед сном и лежания после еды; подъем головного конца кровати на 15–20 см; отказ от тугих поясов и бандажей). Следует прекратить курение, а также исключить/ограничить прием продуктов, снижающих тонус НПС, повышающих внутрижелудочное давление и/или обладающих способностью повреждать СОП: алкоголя, кофе, шоколада, цитрусов, томатов, газированных напитков, пряностей и специй. Поздняя еда (перед сном) особенно негативно сказывается на пациентах с ожирением, ГПОД и эндоскопически позитивной ГЭРБ.

Вследствие снижения тонуса НПС или прямого повреждения СОП могут ухудшить течение ГЭРБ спазмолитики, холинолитики, нитраты, антагонисты кальция, бета-блокаторы, теофиллин, доксициклин, нестероидные противовоспалительные препараты.

Однако многочисленные модифицирующие мероприятия, сколь бы патогенетически обоснованными при ГЭРБ они ни были, сами по себе способны снизить качество жизни пациентов, заставляя их отказываться от привычных «радостей», что не способствует приверженности таким рекомендациям. Кроме того, эффективность ряда традиционных мероприятий не подтверждается данными клинических исследований. Поэтому приоритетной является медикаментозная терапия.

Последняя проводится принципиально по 2 направлениям. Оценка ГЭРБ как кислотозависимой патологии обосновывает использование антацидов, алгинатов и антисекреторных препаратов, уменьшающих повреждающий потенциал рефлюктата, обуслов­ленный НСl. Невсасывающиеся антациды, чаще всего представленные гидроокисями магния и алюминия, приемлемы в качестве монотерапии только при нетяжелых формах в отсутствие выраженного эзофагита. Их способность нейтрализовать любые кислоты (в т.ч. желчные) делает антациды препаратами выбора при желчном рефлюксе, когда антисекреторные средства оказываются малоэффективными. Антациды традиционно используются и для быстрого купирования изжоги. Эффективность алгинатов связана не столько с нейтрализацией НСl, сколько с их способностью препятствовать ГЭР и защищать СОП от контакта с рефлюктатом («дамба» и «плот»).

Наличие частой (более 2 раз в неделю) и/или выраженной симптоматики, а также эрозивно-язвенного эзофагита требует не столько нейтрализации уже выделенной соляной кислоты антацидами, сколько подавления ее секреции антисекреторными препаратами. Последние представлены блокаторами рецепторов гистамина 2-го типа (Н2-блокаторами) и ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Н2-блокаторы подавляют гистамин- и частично — гастрин-опосредованный путь стимуляции париетальных клеток, выделяющих НСl. Представители — ранитидин, фамотидин (последний более эффективен). К их преимуществам относится быстрое наступление эффекта. В связи с этим Н2-блокаторы используются не только для планового лечения, но и для купирования симптомов (изжога).

Самые эффективные на сегодняшний день антисекреторные препараты — ИПП. Вне зависимости от пути стимуляции париетальных клеток (гистаминовый, ацетилхолиновый или гастриновый) они подавляют выделение НСl путем необратимой инактивации фермента париетальных клеток Н+-К+-АТФазы (протонной помпы). Представители — омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол.

Однако следует отметить, что клиническая эффективность ИПП зависит от их биотрансформации печеночными ферментами (система цитохрома Р450), активность которых может варьировать в зависимости от полиморфизма генов, кодирующих их структуру. Кроме того, показано, что в ряде случаев эффективность ИПП при ГЭРБ снижается у Helicobacter pylori-позитивных пациентов.

Современная концепция курации больных с ГЭРБ предполагает использование ИПП как препаратов стартового выбора при любых формах ГЭРБ, особенно при тяжелых (в последнем случае необходимы дозы, в 2–3 раза превышающие стандартные). В этом случае также целесообразно использование антацидов-алгинатов и Н2-блокаторов как эффективных симптоматических средств. При ночных эпизодах рефлюкса (ночные кислотные прорывы; рис. 2) целесообразна комбинация ИПП с Н2-блокаторами (последние назначаются на ночь).

При достижении клинико-эндоскопической ремиссии возможен переход на стандартные дозы ИПП или Н2-блокаторы (поддерживающая терапия). Полное прекращение антисекреторной терапии, как правило, приводит к обострению ГЭРБ; проблема ее излечивания на сегодняшний день не решена.

Следует заметить, что в современной гастроэнтерологии холинолитики (пиренцепин) позиционируются исключительно как спазмолитики, а не как антисекреторные препараты. Кроме того, их использование при ГЭРБ противопоказано, поскольку они снижают тонус НПС.

Второе направление медикаментозной терапии ГЭРБ связано с ее ведущим патогенетическим механизмом — спонтанным расслаблением НПС. Это обосновывает применение прокинетиков — препаратов, нормализующих моторику желудочно-кишечного тракта. Использование традиционного метоклопрамида нежелательно из-за его способности проникать через гематоэнцефалический барьер, что приводит к побочным эффектам при длительном лечении (а именно таковым оно является при ГЭРБ). Очевидно, более безопасным является домперидон. Цизаприд в настоящее время не рекомендован из-за риска побочных эффектов (удлинение QT). В связи с этим более предпочтительны мосаприд и итоприд. К сожалению, эффективность прокинетической терапии при ГЭРБ на сегодняшний день оценивается как невысокая. Однако перспективность такого направления терапии не вызывает сомнений. Прокинетики при ГЭРБ оправданы для купирования отрыжки и ДГР (при наличии в рефлюктате желчи эффективность антисекреторных средств снижается).

В случае морфологического подтверждения пищевода Барретта рекомендован постоянный прием ИПП в высоких дозах (при дисплазии низкой степени) либо эндоскопическая (лазерная, фотодинамическая) коагуляция участков метаплазированного эпителия или хирургическая резекция пищевода (при дисплазии высокой степени).

В 2010 году Римский фонд (Rome Foundation) предложил тактику ведения пациентов с синдромом дисфагии и изжогой в виде диагностических алгоритмов; остается лишь сожалеть, что не все диагностические методики доступны в национальной рутинной клинической практике (рис. 3, 4).