Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (358) 2011 (тематический номер)

Традиційно функціональні захворювання кишечника вважаються патологією товстої кишки, однак останні дослідження вказують на те, що при ФЗК порушується функція всього шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [2–4]. Цим фактом можна пояснити те, що СПК та інші функціональні захворювання кишечника часто поєднуються з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та функціональною диспепсією [5].

Сучасні можливості фармакологічної корекції моторики ШКТ. Для лікування пацієнтів із функціональними захворюваннями кишечника з метою нормалізації гастроінтестинальної моторики на сьогодні широко застосовують прокінетики — фармакологічні препарати, що на різних рівнях і за допомогою різних механізмів підвищують пропульсивну активність ШКТ і прискорюють транзит харчового болюсу по ньому. Всі представлені на сьогодні прокінетики можна класифікувати таким чином [6]:

1. Блокатори допамінових рецепторів:

а) неселективні (метоклопрамід);

б) селективні 1-го покоління (домперидон);

в) селективні 2-го покоління (ітоприд, цизаприд, координакс, перистил).

2. Агоністи 5-НТ4-рецепторів (тегасерод).

3. Інші препарати, що мають прокінетичні властивості:

а) макролідні антибіотики;

в) гормональні пептиди (сандостатин, октреотид);

с) антагоністи опіатних рецепторів (налоксон, налтрексон).

Останнім часом усе більше уваги приділяється фізіології нервової системи кишечника та активно вивчається роль великої кількості трансмітерів у регуляції роботи ентеральної нервової системи. Одним із найбільш вивчених на сьогодні нейротрансмітерів у ШКТ є серотонін (5-гідрокситриптамін, 5-НТ). Ця речовина виділяється ентерохромафінними клітинами слизової оболонки шлунка та кишечника. Частина утвореного серотоніну потрапляє у кров та утилізується тромбоцитами, а частина взаємодіє з різними типами 5-HТ-рецепторів. Рецептори до серотоніну знаходяться в центральній нервовій системі, а також у багатьох периферичних органах і тканинах, у тому числі в органах ШКТ. Найбільш вивченими рецепторами серотоніну в кишечнику є 5-HТ3- та 5-HТ4-підтипи рецепторів, активація яких призводить до посилення моторики ШКТ [7]. Вивчення серотонінергічних механізмів регуляції моторики ШКТ відкриває нові можливості фармакологічної корекції порушень моторно-евакуаторної функції шлунка та кишечника.

Серед препаратів, що впливають на серотонічну іннервацію ШКТ, найбільш вивченим є тегасерод, що зареєстрований в Україні під назвою Фрактал®. Препарат являє собою частковий 5-НТ4-агоніст, що впливає на 5-HT4-рецептори, у той же час не виявляє істотної спорідненості до 5-HT3 і допамінових рецепторів [8]. Тегасерод активує 5-НТ4-серотонінові рецептори на рівні м’язових волокон, підвищує базальну рухову активність і нормалізує порушену пропульсивну активність усього травного тракту, тобто справляє прокінетичну дію. Фрактал® також блокує 5-НТ4-серотонінові рецептори на рівні аферентних нервових волокон і спричиняє антиноцицептивну дію, знижуючи тим самим вісцеральну гіперчутливість. Тегасерод також справляє секреторну дію — посилює утворення цАМФ, викликає підвищення секреції іонів хлору й води кишковими криптами і сприяє нормалізації консистенції випорожнення. У хворих із СПК із закрепами тегасерод прискорює проходження кишкового вмісту по тонкій і товстій кишці, збільшує частоту випорожнень, зменшуючи тим самим вираженість запору, симптомів дискомфорту й болю в животі. При вивченні метаболізму препарату доведено, що тегасерод не інгібує ізоферменти системи цитохрому Р450, тому відсутній ризик взаємодії при одночасному прийомі інших фармакологічних засобів, що метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 [9, 10].

Тегасерод не справляє кардіотоксичної дії, не впливає на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, інтервал QT [8, 9]. Спостереження протягом 2,5 року за 52 229 пацієнтами, які отримували тегасерод, не показало збільшення серцево-судинних ускладнень порівняно з контрольною групою [12].

Незважаючи на значні успіхи в розробці ефективних препаратів для корекції гастроінтестинальної моторики, на сьогодні режим фармакотерапії таких порушень встановлюється переважно емпіричним шляхом. Тому метою нашого дослідження стала оптимізація лікування пацієнтів із функціональними захворюваннями кишечника з урахуванням стану моторно-евакуаторної функції ШКТ.

Матеріали та методи

Нами була сформована група пацієнтів із СПК із закрепами (СПК-З) (31 пацієнт, 19 жінок, вік від 21 до 42 років, середній вік 33,03 ± 9,05 року) зі сповільненим ороцекальним транзитом (ОЦТ). Діагноз СПК встановлювався на підставі таких критеріїв (згідно з Римськими критеріями ІІІ [1]): наявність мінімум протягом останніх 3 місяців абдомінального болю або дискомфорту частотою не менше 3 разів на місяць, що супроводжувались двома або більше симптомами: 1) полегшення стану після акту дефекації; 2) порушення частоти дефекації; 3) порушення консистенції випорожнень. Будь-яка органічна патологія ШКТ була виключена у таких пацієнтів.

Вираженість абдомінального болю та здуття живота за останні 4 тижні оцінювались за 5-бальною шкалою (1 — симптом відсутній, 5 — симптом значно виражений). Консистенція випорожнення оцінювалася за допомогою візуально-аналогової шкали, що базувалася на Бристольській шкалі калу [1]. Частота дефекації оцінювалась за допомогою індивідуального щоденника.

Ороцекальний транзит визначався за допомогою лактулозного водневого дихального тесту (ЛВДТ) [13, 14]. Принцип оцінки ороцекального транзиту за допомогою ЛВДТ полягав у тому, що в організмі людини немає специфічного ферменту, який би розщеплював цей дисахарид на моносахариди. Однак бактерії, що заселяють ШКТ, здатні ферментувати лактулозу. У нормі найбільша кількість бактерій міститься у товстій кишці [15]. Таким чином, лактулоза проходить транзитом усю тонку кишку і починає розщеплюватися тільки в товстій кишці з утворенням за рахунок діяльності ферментів анаеробної флори кишечника водню та метану [16]. Слід відмітити, що ці гази утворюються тільки за рахунок ферментативної діяльності мікроорганізмів і не здатні синтезуватися в клітинах людини. Більшість цих газів виділяється через пряму кишку, однак частина всмоктується в кров і виділяється легенями [17], що дає можливість виміряти їх концентрацію в повітрі, яке видихається, за допомогою газоаналізатора. Отже, час підйому концентрації водню в повітрі, що видихається, відображає час потрапляння лактулози в товсту кишку, а значить, дозволяє робити висновок про час просування діагностичного субстрату від ротової порожнини до товстої кишки, тобто про ороцекальний транзит (рис. 1).

Згідно з даними Римського консенсусу (2009 р.) з методології та показань для проведення водневих дихальних тестів [13], ЛВДТ є рекомендованим для оцінки фармакологічного впливу на ороцекальний транзит.

Вимірювання водню у повітрі, що видихалось, здійснювалось за допомогою портативного електрохімічного газоаналізатора (MicroMedical, Великобританія).

Всім пацієнтам було призначено тегасерод (Фрактал®), доза і тривалість прийому якого залежала від ступеня порушення ОЦТ (табл. 1). Після завершення лікування всім пацієнтам із порушеним ОЦТ повторно проведено ЛВДТ для оцінки ОЦТ.

Статистична обробка  даних

У результаті обробки даних отримані середні значення параметрів, що вимірювались, та їх стандартне відхилення. Дані округлялись до сотих. Для оцінки статистичної значимості відмінностей між групами застосовувався метод дисперсійного аналізу для залежних груп. Нормальність розподілу вибірки оцінювалась за допомогою тесту Шапіро — Уїлка [18]. Різниця вважалась статистично значимою при р < 0,05. Дані клінічних спостережень були опрацьовані за допомогою програм статистичної обробки даних Excel 2003 (Microsoft) та «Статистика-7» (StatSoft).

Результати  та їх обговорення

До лікування у 18 пацієнтів (58,06 %) спостерігалось помірне уповільнення ОЦТ, у 9 пацієнтів (29,03 %) уповільнення середньої вираженості, у 4 (12,91 %) — різке уповільнення ОЦТ. Після проведеного лікування спостерігалась така картина: у 29 (93,55 %) пацієнтів ОЦТ виявився нормальним, у 2 пацієнтів (6,45 %) відмічалось помірне уповільнення ОЦТ (рис. 2). Середній час ОЦТ до лікування становив 162,46 ± 16,28 хв, після лікування цей показник становив 115,00 ± 24,64 хв (p < 0,001).

Середня вираженість абдомінального болю серед пацієнтів із СПК-З зі сповільненим ОЦТ до лікування становила 3,03 ± 0,24 бала, після лікування цей показник становив 1,42 ± 0,58 бала; вираженість здуття живота в цій підгрупі до лікування становила 3,46 ± 0,30 бала, після лікування — 1,30 ± 0,47 бала (p < 0,001 для обох порівнянь). Частота дефекації до лікування становила 3,57 ± 0,52 бала, після лікування цей показник був 5,92 ± 1,29 бала. Консистенція калу до лікування становила 1,34 ± 0,61, після лікування цей показник був 3,25 ± 0,76 бала (рис. 3).

Побічних ефектів медикаментозного лікування досліджувані пацієнти не відмічали.

Таким чином, отримані дані вказують на те, що призначення тегасероду (Фракталу®) пацієнтам із СПК-З зі сповільненим ОЦТ призводить до нормалізації ОЦТ та вірогідного зменшення абдомінального болю й відчуття здуття живота, нормалізації частоти та консистенції випорожнення.

Висновки

1. СПК не є захворюванням суто товстої кишки і може поєднуватись із порушеннями ороцекального транзиту.

2. Оцінка ороцекального транзиту у пацієнтів із СПК дозволяє індивідуалізовано підійти до призначення медикаментозного лікування.

3. Призначення тегасероду (Фракталу®) пацієнтам із СПК-З в дозі 6–18 мг/добу призводить до вірогідёного зменшення вираженості абдомінального болю та здуття живота, нормалізації частоти та консистенції випорожнення, що супроводжується нормалізацією ороцекального транзиту.