Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (358) 2011 (тематический номер)

Изжога представляет собой актуальную междисциплинарную проблему в силу ряда причин.

Во-первых, ее распространенность в общей популяции очень велика. Так, в исследовании S. Toghanian и соавт. (2010), в котором приняли участие более 116 тыс. респондентов из США, Франции, Германии, Италии, Испании и Великобритании, изжогу отметили 23 % опрошенных. У 39 % из них она классифицировалась как частая (2 раза и более в неделю). Следует учитывать, что у большинства изжога имеет длительный анамнез. G.N. Tytgat и соавт. (2008) установили, что только 15 % пациентов отмечают изжогу на протяжении менее 1 года, в то время как 29 % респондентов она беспокоила более 10 лет.

Во-вторых, как показали многочисленные популяционные исследования, изжога значительно снижает качество жизни (health-related quality of life, HRQOL) вне зависимости от возраста, пола, расы и континента (Q.K. Lippmann и соавт., 2009; M. Franceschi и соавт., 2009; G.D. Eslick, N.J. Talley, 2009; M. Marlais и соавт., 2010; R. Wang и соавт., 2010). При этом HRQOL может быть ниже, чем у пациентов с артериальной гипертензией, стенокардией и сердечной недоста­точностью.

В-третьих, традиционная практика ведения пациентов с изжогой далеко не всегда позволяет эффективно ее конт­ролировать. В связи с этим мы считаем необходимым обратить внимание практических врачей на следующие важные детали.

Как правило, пациент с изжогой автоматически воспринимается как страдающий гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), в связи с чем в подавляющем большинстве случаев ему назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Оказывается, это не только национальная практика. В этом плане весьма показательно исследование RANGE (Retrospective ANalysis of GERD), проведенное J.P. Gisbert и соавт. (2009). В нем проанализировано ведение 2678 больных с ГЭРБ 134 врачами общей практики из 6 европейских стран. Установлено, что практически в 100 % случаев вне зависимости от тяжести симптомов, наличия или отсутствия поражения слизистой оболочки пищевода, эффекта от проводимого лечения наши коллеги назначали своим пациентам ИПП. Подобная практика была оценена как далекая от оптимальной. Почему? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо вспомнить один из последних регламентирующих ведение больных с ГЭРБ документов — New Algorithm for the Treatment of GЕRD (G.N. Tytgat и соавт., 2008). В нем сказано, что «поскольку симптомы ГЭРБ не только кислотозависимые, ИПП не могут считаться единственными препаратами выбора при ГЭРБ». Оказывается, что до 30–40 % пациентов не отвечают на лечение ИПП в стандартных дозах. Чаще подобный неуспех имеет место при неэрозивной ГЭРБ (НЭРБ), а также при сочетании ГЭРБ с функциональной диспепсией (ФД) и синдромом раздраженной кишки (СРК) (M.A. Storr, 2011; J.C. Wu и соавт., 2011). Эффективность ИПП в азиатской популяции колеблется в еще более широком диапазоне: 55,4–90,3 % при рефлюкс-эзофагите (РЭ) и 29,5–64,0 % при НЭРБ (T. Hiyama и соавт., 2008). Эти данные ставят под сомнение однозначную целесообразность максимальной кислотосупрессии при неэрозивной ГЭРБ. Именно поэтому использование Гавискона рекомендуется «Новым алгоритмом лечения ГЭРБ» при любой степени тяжести этой патологии и на всех 3 уровнях оказания медицинской помощи (G.N. Tytgat и соавт., 2008). В этом «Алгоритме...» подчеркивается, что при редких и/или невыраженных симптомах возможно использование альгинатов как средств монотерапии. При более тяжелых вариантах ГЭРБ, требующих антисекреторных препаратов, Гавискон целесообразен как адъювантное средство, эффективно купирующее изжогу. Л.Б. Лазебник и соавт. (2010) пришли к выводу о том, что Гавискон как средство купирования изжоги повышает качество жизни пациентов с ГЭРБ.

Персистирование рефлюксных симптомов в эру ИПП позволило сделать вывод о «меняющемся облике ГЭРБ» (E.S. Dellon, N.J. Shaheen, 2010). Изжога, сохраняющаяся на фоне 4–8-недельной терапии ИПП, делает правомочным диагноз «рефрактерная ГЭРБ» (J.E. Richter, 2009).

Рефрактерность может быть мнимой. Следует четко соблюдать режим приема ИПП (натощак). При неэффективности/недостаточной эффективности стандартной дозы ее следует удвоить. Наконец, причиной неудачи может быть некачественный препарат. На март 2011 года в Украине зарегистрировано более 70 (!) ИПП, большинство из которых — генерики. К сожалению, не все они имеют доказанную биоэквивалентность оригинальным препаратам. Эту проблему можно решить, выбрав оригинальные препараты и/или препараты более поздней генерации (О.В. Томаш, Н.Н.  Руденко, 2009).

Причины истинной рефрактерности более многочисленны: генетический полиморфизм цитохрома Р450, метаболизирующего ИПП; ночной кислотный прорыв; Helicobacter pylori-статус пациента; некислотный рефлюкс; необходимость дополнительного медикаментозного (реже — хирургического) лечения (О.В. Томаш, Н.Н. Руденко, 2009).

Известно, что метаболизм и эффективность ИПП зависят от генетически детерминированного полиморфизма ферментов системы цитохрома Р450 (прежде всего CYP2C19). Исследование U. Klotz (2006) продемонстрировало, что в зависимости от этого параметра уровень заживления при лечении эрозивной ГЭРБ лансопразолом составил от 46 до 100 %. При поддерживающей терапии ИПП полиморфизм CYP2C19 обусловливал более частый возврат симптомов (T. Saitoh и соавт., 2009). В подобных ситуациях могут быть более эффективны Н2-блокаторы, действие которых не зависит от генетического полиморфизма печеночных ферментов (C. Donnellan и соавт., Cochrane Database Syst Rev., 2010; C.M. de Prados, 2010). Примечательно, что обновленный Согласительный документ по одновременному использованию ИПП и тиенопиридинов (S.N. Abraham и соавт., ACCF/ACG/AHA 2010) признал целесообразным назначение Н2-блокаторов для лечения ГЭРБ, рефрактерной к ИПП, как «разумную альтернативу» (reasonable alternative) последним.

N. Kudara и соавт. (2010) установили, что у всех не ответивших на лечение ИПП пациентов с неэрозивным РЭ имели место стойкие нарушения эвакуации из желудка. А многочисленные исследования показывают, что ИПП, подавляя пептический гидролиз, замедляют эвакуацию твердых компонентов желудочного содержимого. Тем самым они способствуют повышению внутрижелудочного давления, что может негативно влиять на симптоматику ГЭРБ, а также ФД и сахарного диабета (диабетический гастропарез) (J. Tack, N.J. Talley, 2006; Y. Takahashi и соавт., 2006; M. Sanaka и соавт., 2010).

Достаточно часто посредством при­ема ИПП удается адекватно контролировать дневные симптомы; однако ночью возникают эпизоды так называемого кислотного прорыва (nocturnal gastric acid breakthrough, NAB). Они связаны с ночным снижением интраэзофагеального рН < 4, сохраняющегося непрерывно на протяжении 1 часа и более. В этом случае целесообразна комбинация ИПП с Н2-блокаторами (последние следует принимать на ночь) и Гависконом, которая оказалась достоверно эффективнее, чем монотерапия высокими дозами ИПП (I. Mainie и соавт., 2008; P. Roy, A. Shahiwala, 2009; Y. Wang и соавт., Cochrane Database Syst. Rev., 2009). Для купирования уже развившейся изжоги в данной ситуации препаратом выбора могут быть альгинаты (Гавискон). Использование Гавискона позволяет не только достичь быстрого эффекта, но и обеспечивает цитопротективный эффект, которым не обладают ИПП и Н2-блокаторы.

На наш взгляд, несомненный практический интерес представляют данные о зависимости эффективности кислотосупрессии при ГЭРБ от инфицированности Helicobacter pylori (Нр). Так, в исследованиях Y. Fujiwara и соавт. (2005) и K. Adachi и соавт. (2005) было показано, что омепразол и лансопразол более эффективны для контроля симптомов ГЭРБ у Нр-негативных пациентов, а фамотидин – у Нр-позитивных. T. Koike и соавт. (2007) подтвердили данные о том, что фамотидин более эффективно повышает интрагастральный рН именно у Нр-позитивных пациентов. Более того, K. Furuta и соавт. (2006) обнаружили, что «феномен толерантности» к Н2-блокаторам (снижение их антисекреторной активности при длительном приеме) возникает только у Нр-негативных пациентов и не отмечен при наличии этой инфекции. Данное обстоятельство, очевидно, следует учитывать в Украине, где распространенность Нр в общей популяции доходит до 80 %.

Может иметь место ситуация, когда на фоне антисекреторной терапии внутрипищеводный рН поддерживается на уровне 4–7, однако при этом изжога сохраняется. В таком случае, очевидно, имеет место некислотный, или желчный, рефлюкс (ЖР), когда ведущую роль в повреждении слизистой оболочки пищевода играют неконъюгированные желчные кислоты в присутствии пепсина (J.E. Richter, 2009). К сожалению, ЖР ассоциируется с такими осложнениями ГЭРБ, как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода (J.H. Peters, N. Avisar, 2010; J. Hong и соавт., 2010). Данные о более высокой частоте ЖР среди не ответивших на лечение ИПП противоречивы (A. Gasiorowska и соавт., 2009; T. Hershcovici и соавт., 2011). Тем не менее суточная билиметрия (bilirubin monitoring; Bilitec) свидетельствует о том, что более 50–60 % пациентов имеют сочетанные факторы повреждения вследствие дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР) (G. Karamanolis, D. Sifrim, 2007; A. Brillantino и соавт., 2008). Поскольку это исследование в Украине сегодня недоступно, мы эмпирически предложили признаки, которые могут указывать на наличие ЖР. К ним относятся неспецифические симптомы в виде горечи во рту и отрыжки горьким; выявляемые при фиброэзофагогастродуоденоскопии примесь желчи в желудочном содержимом, зияние привратника и дуоденогастральный рефлюкс; а также холецистэктомия в анамнезе (О.В. Томаш, Н.Н. Руденко, 2009). Последнее было подтверждено исследованием S. Kunsch и соавт. (2009), в котором ДГЭР достоверно чаще отмечался у пациентов с ГЭРБ, перенесших холецистэктомию.

Лечение ЖР представляет собой сложную проблему. К сожалению, урсодезоксихолевая кислота, традиционно рекомендуемая в национальной практике при ЖР (как желудочном, так и пищеводном), в данном случае совершенно неэффективна. Более того, в современной экспериментальной медицине она используется именно для моделирования повреждения слизистой оболочки пищевода желчными кислотами; при этом стимулируются процессы, приводящие к злокачественной трансформации эпителия (G. Burnat и соавт., 2007). Антисекреторные препараты в данном случае совершенно неэффективны, так как не соляная кислота является основным виновником изжоги. Поэтому при ЖР на помощь приходит способность альгинатов (Гавискон) образовывать барьер на пути любой кислоты и защищать слизистую пищевода от агрессивного воздействия желчных кислот. (P.W. Dettmar и соавт., 2007; V. Strugala и соавт., 2009).

Представляются перспективными новые прокинетические агенты, выступающие в роли «ингибиторов рефлюкса»: баклофен и другие aгонисты GABA(b)-рецепторов, а также антагонисты глютамат-рецепторов 5-го типа (metabotropic GluR5) (G.E. Boeckxstaens, 2008; A.J. Bredenoord, 2010).

Изжога в сочетании с внепищеводными проявлениями ГЭРБ (хронический кашель, ларингофарингеальный рефлюкс) традиционно рассматривается как более тяжелая форма заболевания. В связи с этим в подобных ситуациях рекомендуется эмпирическая терапия двойными дозами ИПП в течение 2 мес. Однако в последние годы целый ряд рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировал их отличий от плацебо (P.C. Belafsky, 2009; D.W. Barry, M.F. Vaezi, 2010; N.J. Shaheen, 2011; А.В. Chang и соавт., Cochrane Database Syst. Rev., 2011). Возможно, это связано с тем, что желудочный сок (ЖС) после «обработки» ИПП может приобрести свойства «провоспалительного индуктора». Так, в исследовании V. Mertens и соавт. (2010) было установлено, что ЖС пациентов, принимавших ИПП, при контакте с бронхиальным эпителием вызывал в нем выраженную воспалительную реакцию (значительное повышение уровня провоспалительного интерлейкина — IL-8). Примечательно, что при контакте эпителия с ЖС пациентов, не принимавших ИПП, подобная реакция не возникала. Кроме того, уровень IL-8 не коррелировал с концентрацией в ЖС пепсина и желчных кислот. Кстати, похожие данные были получены B. Hudzik и соавт. (2010) у пациентов, которые после стентирования на фоне двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин и клопидогрель) принимали омепразол. Последний способствовал повышению уровня провоспалительного IL-6 и трансформирующего фактора роста (TGF-b1). Информация о том, что прием ИПП в 3 раза повышает риск развития микроскопического колита, также может свидетельствовать о наличии у этих препаратов провоспалительного потенциала (D. Keszthelyi и соавт., 2010). В целом приходится констатировать, что на сегодняшний день вопрос доказанно эффективной медикаментозной терапии ГЭРБ с внепищеводными проявлениями, к сожалению, остается открытым. Хотя имеются сообщения о положительном влиянии Гавискона на внепищеводные проявлениях ГЭРБ, в частности на ларингофарингеальный рефлюкс, т.к. он контролирует агрессивные факторы кислотного рефлюкса (J.A. McGlashan и соавт., 2009).

При наличии упорной изжоги, резистентной к различным вариантам антисекреторной и антирефлюксной терапии, необходимо помнить о возможности альтернативных диагнозов. Это прежде всего функциональная изжога (ФИ). Она возникает в отсутствие патологического гастроэзофагельного кислотного рефлюкса (интраэзофагеальный рН < 4 фиксируется на протяжении менее 5 % времени суток) и ЖР (J.P. Galmiche и соавт., 2006). В основе ФИ, очевидно, лежит пищеводная гиперсенситивность, что косвенно доказывается ее частым сочетанием с симптомами СРК (T. Hershcovici, J. Zimmerman, 2008). Еще одной причиной рефрактерности рефлюксных симптомов может быть ахалазия кардии (АК). При АК изжога связана с сопутствующим эзофагитом, который возникает без патологического рефлюкса, в связи с чем антисекреторные препараты также неэффективны (J.J. Liu, J.R. Saltzman, 2009). Следует помнить также и о других не связанных с ГЭРБ эзофагитах — лекарственном и эозинофильном (D. Garcнa-Compeбn и соавт., 2011). Достаточно редкой, но трудно курабельной причиной изжоги может быть поражение пищевода при системных заболеваниях соединительной ткани, прежде всего при систем- ной склеродермии (M. Geyer, U. Müller-Ladner, 2011). Наконец, актуальной проблемой является гастропарез (чаще всего диабетический), который также способствует рефрактерности рефлюксных симптомов (J.J. Liu, J.R. Saltzman, 2009).

Отдельного упоминания заслуживает изжога беременных (ИБ). В ее возникновении ведущую роль играет не увеличение внутрибрюшного давления растущей маткой, а снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере под действием прогестерона (S. Fill и соавт., 2007). Именно поэтому частота ИБ в I, II и III триместрах примерно одинакова (E. Rey и соавт., 2007). ИБ чаще возникает при наличии ГЭРБ до беременности. К счастью, для беременных не характерны рефрактерная ГЭРБ и ЭРБ (S. Fill и соавт., 2007). При отсутствии рефлюксных симптомов до беременности они, как правило, проходят после родоразрешения. Однако повышение массы тела во время беременности увеличивает риск возникновения ГЭРБ после родов.

Лечение ИБ из соображений безопасности проводится исключительно по принципу step up. В качестве первого шага предлагаются диета, модифицирующие мероприятия, альгинаты и антациды; возможно использование сукральфата (J.E. Richter, 2005; S. Fill и соавт., 2007). Среди антацидов предпочтение следует отдавать не содержащим алюминия (G. Tytgat и соавт., 2003). Эффективной альтернативой антацидам является Гавискон. Будучи альгинатом (производным альгиновой кислоты), он имеет оригинальный двойной механизм действия («дамба» и «плот»), принципиально отличающий Гавискон от антацидов и антисекреторных препаратов. В желудке при контакте с соляной кислотой Гавискон вспенивается и образует структуру, которая, подобно дамбе, препятствует забросу желудочного содержимого в пищевод (gastric retention). Если патологический ГЭР все же возникает, то Гавискон попадает в пищевод раньше рефлюктата (как плот на гребне волны, raft formation) и оказывает цитопротективный эффект на слизистую оболочку пищевода (F.C. Hampson и соавт., 2010). Гавискон используется достаточно давно и имеет убедительную доказательную базу. Так, было установлено, что его эффективность эквивалентна или выше таковой у антацидов (K.G. Mandel и соавт., 2000). Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата у детей (в том числе недоношенных), беременных и кормящих женщин (S.W. Lindow и соавт., 2003; M.P. Tighe и соавт., 2009; L. Corvaglia и соавт., 2011).

При неэффективности этих вмешательств в качестве 2-го шага предлагаются Н2-блокаторы и значительно реже — прокинетики (R.A. Ali, L.J. Egan, 2007). Использование Н2-блокаторов (прежде всего относящегося к категории В фамотидина) не ассоциировано с перинатальной смертностью, преждевременными родами, низкой массой тела при рождении, дефектами развития и низкими баллами по шкале Апгар (I. Matok и соавт., 2010). ИПП назначаются только при неэффективности предыдущих шагов и/или при наличии осложненной ГЭРБ. До недавнего времени считалось допустимым использование любых ИПП, кроме относящегося к категории С омепразола. Однако данные B. Pasternak и A. Hviid (2010) поколебали уверенность в принципиальной безопасности использования этого класса препаратов во время беременности. Проведенное в Дании большое когортное исследование (более 840 тыс. наблюдений на протяжении почти 13 лет) выявило увеличение риска врожденных дефектов с 2,6 до 3,4 % при использовании любых ИПП в течение 4 нед. до беременности и во время ее I триместра. Исследователи приходят к выводу о необходимости более убедительных доказательств безопасности ИПП во время беременности: «Proton-pump inhibitors and birth defects — some reassurance, but more needed» (A.А. Mitchell, 2010).

При изжоге кормящих кроме диетических и модифицирующих мероприятий допустимы альгинаты (Гавискон), не содержащие алюминия антациды и Н2-блокаторы (кроме низатидина). Все ИПП в данной ситуации противопоказаны (J.E. Richter, 2005).

Таким образом, изжога — не всегда симптом ГЭРБ, а ИПП не всегда являются самыми эффективными средствами ее лечения. Н2-блокаторы и альгинаты (Гавискон) доказанно эффективны при любой стадии ГЭРБ как симптоматические средства купирования изжоги, в том числе не связанной с ГЭРБ. Комбинированная и ступенчатая терапия рефлюксных симптомов эффективна и официально рекомендована.