Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (358) 2011 (тематический номер)

Наиболее часто при БК поражается терминальный отдел подвздошной кишки и проксимальный отдел толстой, затем — аноректальный отдел и другие отделы толстой кишки, редко — верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Характерна сегментарность поражения, длина пораженных сегментов варьирует, и они отделены неизмененными областями.

Наиболее характерными макроскопическими изменениями со стороны слизистой оболочки ТК являются глубокие узкие язвы с ровными краями — щелевидные или змеевидные по форме, ориентированные вдоль  и/или поперек оси кишки. Сохраненные между язвами выступающие участки отечной СОТК придают ей сходство с булыжной мостовой. Этим изменениям могут предшествовать множественные мелкие (1–2 мм) округлые узелки или поверхностные эрозии, афты, которые, сливаясь, и дают большие продольные язвы. Чаще изъязвления встречаются в мезентериальном крае тонкой кишки. Они могут становиться глубокими, достигая собственно мышечной оболочки и проникать через нее, давая крупные абсцессы или фистулы между вовлеченным сегментом и прилежащими органами или невовлеченной в процесс петлей кишки или проникая в брюшную стенку и кожу. Такой вариант течения заболевания называют пенетрирующим.

Наличие серозита способствует образованию обширных спаек, приводящих иногда к формированию конгломерата из петель кишок.

На отдельных участках стенки кишки можно обнаружить сужение ее с резким утолщением стенки. Ино­гда стеноз достигает высокой степени, диаметр просвета может быть менее 0,5 см. Такое сужение может иметь разную протяженность — 5–15 см, напоминая чемоданную ручку, или иметь большую протяженность, что придает стенке кишки сходство со шлангом [1]. Такой вариант течения называют стенозирующим. Эти варианты — пенетрирующий и стенозирующий — обычно не переходят друг в друга. Но наиболее часто встречается форма БК без пенетрации и стеноза — так называемое воспалительное течение заболевания. Эти три варианта утверждены Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в 1998 г. [11]. В мультицентровом европейском исследовании 2007 года нестенозирующая/непенетрирующая (воспалительная) форма болезни Крона встречалась в 69,9 % случаев, стенозирующее ее течение — у 19,5 % больных, пенетрирующее — у 10,6 % [4].

Трансмуральный характер поражения кишки при болезни Крона определяет поражение серозной оболочки и мезентериального жира. Жир частично окружает тонкую кишку по передней и задней поверхности вовлеченного сегмента. Этот феномен известен как «жировая обертка» (fat wrapping) и является специфичным для болезни Крона, поражая более чем 50 % окружности тонкой кишки  [11, 16].

Воспалительные псевдополипы кишечника у пациентов с БК встречаются примерно в 20 % случаев и не отличаются от полипов при НЯК, но при БК они могут достигать больших размеров.

Трансмуральный характер воспаления при болезни Крона хорошо виден в резекционных препаратах. Иногда при глубокой биопсии с захватом мышечного слоя слизистой оболочки ТК в материале видно поражение подслизистой основы — склероз и воспалительную клеточную инфильтрацию (рис. 1, 2). В большинстве наблюдений при БК можно видеть нормальную архитектонику крипт (рис. 3) с сохранением перикриптальных миофибробластов (МФБ) (рис. 4), большого числа бокаловидных клеток (рис. 3), что отличает процесс от неспецифического язвенного колита. В то же время в краях язв при БК может нарушаться архитектоника крипт и уменьшаться число бокаловидных клеток, что придает сходство с изменениями при НЯК (рис. 5), но при этом муцин бокаловидных клеток дает интенсивную PAS-реакцию, что позволяет проводить дифференциальную диагностику с НЯК.

Характерные для болезни Крона щелевидные язвы хорошо видны в операционном материале (рис. 6), они узкие, длинные, с ровными краями и наличием вокруг грануляционной ткани, клеточного воспалительного инфильтрата с большим числом макрофагов. В некоторых случаях можно предполагать развитие щелевидной язвы как продолжение крипт-абсцесса, когда в стенке язвы еще частично сохранен эпителий крипты, а с другой стороны ее уже видно разрастание грануляционной ткани с большим количеством макрофагов (рис. 7). Однако редко встречаются щелевидные язвы, идущие горизонтально, параллельно поверхности СОТК, поперек кишечным криптам (рис. 8). Нередко встречаются и плоские язвы (рис. 9), иногда от дна такой язвы вглубь идет щелевидная язва.

В биопсийном материале пациентов с БК, находившихся под нашим наблюдением, косвенные признаки язв и эрозий встречались часто — в 60 % случаев. В краях язв определялась грануляционная ткань (рис. 10), располагающаяся среди крипт с пролиферирующим эпителием (рис. 11), но проследить ход язвы было невозможно. Иногда были видны только фрагменты ткани с фибриноидным некрозом и скоплением лейкоцитов (рис. 12, 13), что позволяет предполагать наличие изъязвления.

Важнейшей особенностью гистологической картины при болезни Крона является наличие гранулем, которые также гораздо чаще обнаруживаются в операционном материале (15–82 %), чем в биопсийном (3–56 %) [12]. Гранулема — это ограниченное пролиферативное воспаление с образованием клеточных узелков. В состав гранулем входят различные типы макрофагов (эпителиоидные, гигантские типа Пирогова — Лангханса, клетки типа инородных тел, ксантомные клетки), а также другие виды клеток — лимфоциты, плазматические, эозинофилы, нейтрофилы. При болезни Крона гранулемы чаще похожи на туберкулезные, т.е. состоят из эпителиоидных клеток, лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток типа Пирогова — Лангханса, но в отличие от туберкулоидных в них нет очагов казеозного некроза (рис. 14). Нередко у наших больных БК гранулемы были множественные с четкой границей, напоминающие саркоидные (рис. 15). В одном наблюдении у женщины с БК гранулемы располагались не только в кишечнике, но и в коже в виде множественных узелков, выступающих над поверхностью. После начала лечения их число резко уменьшилось.

В биопсийном материале в 20 % случаев у наших пациентов с БК были видны гранулемоподобные скопления макрофагов, крупных и мелких, формирующих вытянутые либо округлые образования в собственной пластинке СОТК (рис. 16, 17). Вокруг щелевидных язв также встречались крупные скопления макрофагов, аналогичные описанным перикриптальным гранулемам [14].

Кроме гранулем, в которых основная часть клеток представлена макрофагами, при болезни Крона наблюдается выраженная диффузная инфильтрация собственной пластинки СОТК макрофагами. У части больных количество СD-68+-положительных макрофагов в собственной пластинке слизистой оболочки может быть умеренным или высоким (рис. 18, 19), число макрофагов может превышать количество Т- и В-лимфоцитов. Под нашим наблюдением таких больных с БК было около 20 %. При диффузной воспалительной инфильтрации нередко наряду с мелкими макрофагами встречаются и крупные с овальными светлыми ядрами, то есть напоминающие эпителиоидные клетки, но не образующие гранулем (рис. 20). Кроме диффузной инфильтрации макрофагами собственной пластинки слизистой оболочки, межэпителиальных макрофагов встречаются и очаговые, мелкие их скопления без четких границ и других типов клеток, что не позволяет говорить о гранулеме (рис. 21).

Преобладание в воспалительном инфильтрате макрофагов, очевидно, связано с их важной ролью в патогенезе болезни Крона. Ключевую роль в патогенезе этого заболевания играет ФНО-альфа, который стимулирует Th1-хелперы и макрофаги [4, 7]. Обнаружена также связь развития болезни Крона с генетической предрасположенностью, в частности с геном NOD2, который экспрессируется макрофагами, принимает участие в регуляции иммунного ответа и проницаемости кишечного барьера для бактериальных полисахаридов [13, 15].

Таким образом, наличие гранулем или выраженная диффузная инфильтрация макрофагами слизистой оболочки, связанные с особенностями патогенеза болезни Крона, являются одними из гистологических признаков этого заболевания.

Морфологические изменения в слизистой оболочке при болезни Крона отличаются фокальностью, неравномерностью поражения. Клеточная инфильтрация в одном и том же случае в разных биопсийных образцах может резко отличаться — от слабой лимфогистиоцитарной (рис. 22) до выраженной с единичными Т-лимфоцитами (рис. 23). Различаться может и клеточный состав инфильтрата: в одном участке преобладают плазмоциты (рис. 24), в другом — появляется большое число нейтрофилов и эозинофилов, в том числе межэпителиальных с гликогеном в цитоплазме (рис. 25, 26), что ведет к гибели эпителия и формированию микроэрозии (рис. 27). Хотя такие участки слизистой оболочки ТК и напоминают изменения при НЯК, но дифференциальная диагностика возможна лишь при наличии в других участках изменений, характерных для болезни Крона. В то же время на фоне умеренной воспалительной инфильтрации с разбросанными Т-лимфоцитами (рис. 28) может встречаться густой очаговый инфильтрат со значительным скоплением Т-лимфоцитов (рис. 29).

Таким образом, неравномерность выраженности воспаления в слизистой оболочке ТК свидетельствует в пользу диагноза болезни Крона.

Дифференциально-диагностическое значение имеют и размеры поверхностных некрозов эпителия — эрозий. При НЯК некроз поверхностного эпителия часто диффузный, тогда как при болезни Крона наблюдаются мелкие очаги некроза поверхностного эпителия, иногда потеря нескольких клеток. Более крупные поверхностные некрозы могут наблюдаться над лимфоидными фолликулами, что свидетельствует о потере М-клеток.

Процесс склероза в слизистой оболочке ТК начинается с увеличения количества миофибробластов между криптами, при частичном сохранении их числа вокруг крипт (рис. 30). В дальнейшем появляются большие скопления миофибробластов с сохранением единичных крипт (рис. 31) или разрастания волокнистой соединительной ткани с большим числом миофибробластов (рис. 32).

Одной из характерных особенностей БК является наличие васкулитов. Это связано с тем, что в крови больных присутствуют иммуноглобулины IgA, IgG к эндотелиальным клеткам и циркулирующие иммунные комплексы [7].

Васкулиты резко отличаются по характеру воспалительного процесса, по преобладанию и/или сочетанию его компонентов. Могут наблюдаться альтеративные васкулиты с фибриноидным некрозом всей стенки сосуда (рис. 33) и альтеративно-экссудативные с фибриноидным некрозом стенки и густым клеточным инфильтратом вокруг сосудов (рис. 34). Экссудативные васкулиты отличаются резкой отечностью ткани вокруг сосуда с воспалительной инфильтрацией подслизистой основы, в стенке сосуда определяются скопления лейкоцитов (рис. 35). PAS-реакция выявляет в таких случаях лейкоциты в просвете и в стенке сосудов, богатые гликогеном (рис. 36). Васкулиты такого типа определяются как в операционном, так и в биопсийном материале. В биопсиях СОТК при болезни Крона, по нашим данным, среди густого лимфоплазмоцитарного инфильтрата обнаруживались альтеративно-экссудативные и альтеративно-пролиферативные васкулиты (рис. 37) с фибриноидным некрозом и инфильтрацией стенки сосуда полиморфноядерными лейкоцитами или пролиферацией эндотелия. В операционном материале выявлялись пролиферативные васкулиты с резким сужением просвета сосуда, вплоть до его облитерации (рис. 39). В то же время сужения просвета сосудов за счет склероза стенки являются исходом васкулита.

Редко в эндоскопическом биоптате при болезни Крона встречаются крипт-абсцессы, чаще они выявляются в операционном материале. При этом отмечается гибель эпителия крипты с формированием язвы (рис. 40). Иногда эпителий крипты со скоплением лейкоцитов в ней пролиферирует, уменьшается число бокаловидных клеток, крипта разветвляется.

Дифференциальная диагностика по материалу пункционных биопсий неспецифического язвенного колита и болезни Крона трудна по уже указанным причинам. Она более успешна при заборе нескольких (5–6) образцов, желательно из разных мест, а также при достаточно глубоком взятии материала. Помощь в дифференциальной диагностике может оказать иммуногистохимическое исследование, особенно применение маркеров макрофагов (СD-68+) и альфа-гладкомышечного актина, а также гистохимическое определение муцина (PAS-реакция). Попытаемся сгруппировать критерии дифференциальной диагностики между этими заболеваниями, помня, что большинство из них не являются патогномоничными, но, встречаясь с разной частотой, помогают диагностике (табл. 1).

Таким образом, дифференциальная диагностика БК и НЯК представляет определенные трудности и требует дальнейшего углубленного изучения.