Газета «Новости медицины и фармации» 7(211) 2007

15–16 марта в Киеве при поддержке фармацевтической компании «ГлаксоСмитКляйн» состоялся мастер-класс «Эффективная предоперационная профилактика», на которой хирурги и анестезиологи Украины имели возможность обсудить основные вопросы предоперационной профилактики тромбоэмболических и гнойно-воспалительных осложнений.

Мастер-класс открыл менеджер по операциям компании «ГлаксоСмитКляйн» в Украине А.Б. Стогний c докладом «ГлаксоСмитКляйн» — мировой лидер фарминдустрии».

Характеризуя компанию, А.Б. Стогний подчеркнул, что, занимая более 6,3 % мирового рынка лекарственных препаратов и находясь на 2-м месте в мире по объему продаж, «ГлаксоСмитКляйн» является одним из лидеров мировой фарминдустрии и ориентирована на разработку инновационных лекарственных средств. Свидетельство славной истории ГСК — пять Нобелевских лауреатов, которые работали в научных подразделениях «ГлаксоСмитКляйн» в разное время. В настоящее время на второй-третьей стадиях клинических испытаний находится более 60 молекул, что значительно превышает показатели многих других фармацевтических компаний.

Далее докладчик подчеркнул актуальность проблемы венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). По данным исследования B. Lindbladt, D. Bergqvist (1991), ТЭЛА диагностируется у 32 % пациентов и является непосредственной причиной смерти 29 % из 1234 погибших в стационаре. В хирургической практике при абдоминальных и торакальных вмешательствах ВТЭ встречается у каждого третьего пациента. И только внедрение эффективной профилактики во многом позволяет решать эту проблему. В частности, применение Фраксипарина в универсальной дозе 0,3 мл в сутки в течение 7 дней позволяет достоверно снизить смертность пациентов общехирургического профиля (G. Pezzuoli et al., Int. Surg., 1989).

Сегодня Фраксипарин является лидером среди низкомолекулярных гепаринов в Украине, занимая 67 % от объема украинского розничного рынка среди низкомолекулярных гепаринов в стоимостном выражении (IMS В01В2, Total, 2006).

Мастер-класс продолжила профессор Е.Н. Клигуненко, заведующая кафедрой анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии. Начиная свой доклад «Синдром рикошета при гепаринотерапии», профессор подчеркнула, что проблема венозного тромбоэмболизма продолжает оставаться одной из актуальных в современной медицине. Понятие «венозный тромбоэмболизм» объединяет тромбоз в системах верхней и/или нижней полых вен, проявляющийся тромбозом глубоких вен и легочной эмболией (ТЭЛА). При этом на долю тромбоза в системе нижней полой вены приходится более 95 % всех венозных тромбозов (Г.В. Дзяк и соавт., 2004). Неуклонный рост частоты тромбоза глубоких вен (ТГВ) связан прежде всего с общим постарением населения (в среднем на 2 % в год), увеличением распространенности онкологических заболеваний, учащающимся возникновением наследственных и приобретенных нарушений в системе гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств, ростом травматизма.

Далее профессор подробно остановилась на современных представлениях о механизмах свертывания крови, отметив, что суть процессов, лежащих в основе системы гемостаза, сводится к обеспечению остановки кровотечения при сохранении крови в жидком состоянии.

Среди основных механизмов регуляции процессов коагуляции первое место занимают ингибиторы протеаз, основное действие которых заключается в прямом угнетении активированных факторов коагуляции. Среди естественных ингибиторов протеаз или первичных антикоагулянтов основное место занимает антитромбин ІІІ, физиологическая роль которого связана со способностью ингибировать соединения, участвующие в процессе свертывания крови: тромбин, активированные факторы Ха, ХІІа, IX, калликреин, плазмин. Активность АТ ІІІ резко возрастает в присутствии гепарина, являющегося кофактором, который усиливает действие АТ ІІІ на 2–3 порядка. С химической точки зрения, гепарин — это полисахарид, который получают из бычьего легкого, свиного кишечника. Он имеет сильный отрицательный заряд и поэтому вступает в контакт с большим количеством положительно заряженных белков человеческого тела.

Было доказано, что не все фракции гепарина обладают одинаковой антикоагулянтной активностью, отмечена наибольшая чувствительность антитромбина III к его низкомолекулярным фракциям. Вне связи с АТ ІІІ гепарин практически не проявляет своего антикоагулянтного эффекта. Антикоагулянтная активность гепарина связана с небольшим фрагментом его молекулы — специфическим пентасахаридом, имеющим высокое сродство к АТ ІІІ. Доказано также, что нефракционированный гепарин одновременно создает комплекс и с тромбином, и с антитромбином ІІІ. Действие его начинается тогда, когда он связывается с антитромбином ІІІ при помощи специфического пентасахарида в своей структуре. Это раскрывает центр антитромбина ІІІ, к которому тромбин прикрепляется тремя терминальными субъединицами. В то же время низкомолекулярный гепарин связывается только с антитромбином III, что обеспечивает легкость отсоединения тромбина и таким образом существенно снижает риск развития кровотечения. Это обусловливает тот факт, что их клиническое применение более безопасно, чем применение нефракционированных или высокомолекулярных гепаринов.

В отличие от НФГ гепарины с малым молекулярным весом быстро проникают в русло и длительно циркулируют в нем. Кроме того, НМГ в комплексе с антитромбином ІІІ в большей степени воздействуют на фактор Ха, блокируют каскад свертывания крови на более ранних этапах, предупреждая образование тромбина.

На сегодняшний день известно, что гепарины с разной молекулярной массой имеют разное сродство к тромбоцитам. НФГ оказывает прямое агрегантное действие на тромбоциты. Параллельно он тормозит простациклиновую активность эндотелия сосудистой стенки, что провоцирует агрегацию тромбоцитов с развитием у 1–5 % пациентов клинически значимых гепарининдуцированных тромбоцитопений, тогда как НМГ имеют лишь один центр связывания с антитромбином ІІІ и практически не вызывают агрегацию тромбоцитов.

Стандартные сроки профилактики тромбоэмболических осложнений у больных хирургического профиля во всем мире предполагают применение антикоагулянтов по схеме, включающей в себя определенную дозу того или иного препарата и длительность терапии, не зависящую от вида антикоагулянта, — как правило, не менее 7–10 дней после оперативного вмешательства. Что касается Фраксипарина, то доказано, что его необходимо применять в дозе 0,3 мг в сутки в течение не менее 7 дней или до полной мобилизации больного. Отмена гепаринов в ранние сроки часто приводит к развитию синдрома отмены, или синдрома рикошета.

По сравнению с Украиной за рубежом ситуация с соблюдением рекомендованных сроков более благоприятна: по данным анализа 33 рандомизированных исследований из MEDLINE Database (33 813 пациентов хирургического профиля, получавших тромбопрофилактику), гепарины отменяли ранее рекомендованных 7 дней только у 2 % (!) от общего числа пациентов (Reuters Health Inform. Heparin prophylaxis safe for patients undergoing surgery // Arch. Surg. — 2006).

Синдром рикошета при гепаринотерапии — это повышение свертывания крови в ответ на необоснованно раннюю отмену гепарина, что приводит к повторному росту циркулирующего тромбина и создает угрозу формирования микро- или макротромбов. Основными патогенетическими факторами, обусловливающими реализацию этого синдрома, являются увеличение продукции тромбина, дефицит естественного антикоагулянта эндотелиального происхождения (TFPI), истощение запасов AT III, быстрая активация фактора фон Виллебранда, что приводит к активации адгезии и агрегации тромбоцитов. В некоторых исследованиях показано, что у пациентов в послеоперационном периоде (1–7-е сутки) имеется высокий уровень определяемых лабораторно тромбин-антитромбиновых комплексов — основных маркеров гиперкоагуляции (Iversen et al., Deseases of Col. & Rect., 1999, Jan.). Кроме того, по данным тромбоэластограммы, максимальная плотность кровяного сгустка нарастает к 7-м послеоперационным суткам, а время образования кровяного сгустка минимально в конце операции и на 3-и сутки после нее, что говорит о наибольшей скорости образования кровяного сгустка в эти сроки (E. Mahla, T. Lang, Anesth. Analg., 2001). При длительности тромбопрофилактики 7–10 дней содержание фактора XIIа снижается, подтверждая низкую степень контактной коагуляции, тогда как при отмене гепаринотерапии ранее 7 дней содержание фактора XIIа повторно повышается, подтверждая высокую степень контактной коагуляции (B.J. Hunt, R.N. Parrat, Ann. Thor. Surg., 1998). Таким образом, отмена гепаринов асcоциируется с рикошетным увеличением тромбина и быстрым уменьшением ингибитора тканевого фактора свертывания (TFPI).

Принципы профилактики и лечения синдрома рикошета при гепаринотерапии заключаются в следующем:

1) необходимая длительность курса терапии должна составлять 7–10 суток, поскольку синдром рикошета развивается в 1,9–2 раза чаще при преждевременной отмене гепаринотерапии (T.E. Warkentin, A. Greinacher, 2004);

2) в случае применения обычного гепарина рекомендуется постепенное, а не одномоментное снижение дозы НФГ (по 1/4 суточной дозы в день) с переходом от внутривенного на подкожный путь введения (S. Spinler, 2006, Н.С. Подчерняева, 2006);

3) аспирин или непрямые антикоагулянты назначаются за 1–3 дня до отмены НФГ.

Исходя из базы доказательной медицины, утвержденных инструкций производителей, а также рекомендаций консенсусов и руководств, для адекватной профилактики ТЭО у больных общехирургического профиля Фраксипарин необходимо применять в дозе 0,3 мл п/к 1 раз в сутки на протяжении как минимум 7 дней или до полной мобилизации пациента. Именно такая стратегия позволяет сократить частоту развития фатальной послеоперационной ТЭЛА в три раза.

Нетривиальный взгляд на некоторые особенности действия гепаринов был представлен в докладе заведующего кафедрой факультетской хирургии и хирургии интернов Днепропетровской государственной медицинской академии профессора Я.С. Березницкого «Антипролиферативные и антифибротические эффекты гепаринотерапии: практическое значение в хирургии».

На сегодняшний день спаечная болезнь остается одной из самых сложных проблем абдоминальной хирургии и развивается у 2–15 % ранее оперированных пациентов. Спаечный процесс после операций, выполненных традиционными способами, возникает в 92,9–94,0 % наблюдений.

С целью предотвращения развития спаечного процесса в брюшной полости в клинической практике в разное время применяли интраперитонеальное введение гормонов, эмульгаторов и т.п., что не сопровождалось клинически значимым результатом.

С другой стороны, экспериментальные наблюдения последних лет позволяют говорить о наличии выраженных антифибротических и антипролиферативных свойств по крайней мере у некоторых гепаринов, причем выраженность антифибротических, антипролиферативных и противовоспалительных свойств у различных гепаринов значительно варьирует. Эти различия определяются структурными особенностями, в частности уровнем N-сульфатирования и N-ацетилирования. Следует отметить, что этот показатель у надропарина выше, чем у нефракционированного гепарина. (M.O. Longas, H.G. Garg. Carbohydrate search, 2003). В ряде экспериментальных работ была доказана высокая антиадгезивная активность надропарина, в частности опосредованная ингибированием селектинов, значительно более высокая, чем у НФГ. Фраксипарину также присуще более выраженное, чем у НФГ, антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки и фибробластов (J.J. Gilbertson et al. Ann. Vasc. Surg, 2005).

Учитывая то, что антифибротический и противовоспалительный эффекты гепаринов проявляются системно, при их рутинном использовании для профилактики ТЭО следует ожидать уменьшения образования спаек в абдоминальной хирургии.

Кроме того, противовоспалительный эффект может ускорять процесс заживления ран. Противовоспалительное действие полисахаридных структур гепаринов обеспечивается за счет угнетения хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов, снижения активности миелопероксидазы, угнетения образования свободных радикалов, антагонизма к гиалуронидазе и опосредованного уменьшения проницаемости капилляров и их чувствительности к иммунным комплексам, что является фактором, способствующим лучшему заживлению ран.

Таким образом, применение эффективной профилактики ТЭО может опосредованно снижать вероятность появления спаек и ускорять заживление операционной раны.

Основные направления «Оптимизации антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений в хирургии» изложил профессор Института хирургии и трансплантологии АМН Украины А.С. Лаврик. Наряду с тромбоэмболическими осложнениями гнойно-септические осложнения в хирургической практике не менее распространены и актуальны. Согласно современным представлениям, хирургическая антимикробная профилактика — это очень короткий курс назначения антимикробного препарата непосредственно перед началом операции. К сожалению, не всегда практические врачи правильно понимают суть предоперационной антимикробной профилактики, назначая дорогостоящие препараты после проведения операции в течение 5–7–10 дней. Необходимо помнить, что основной целью проведения антибиотикопрофилактики является уменьшение бактериальной обсемененности зоны оперативного вмешательства до уровня, недостаточного для трансформации бактериальной обсемененности в инфекционный очаг. Что касается частоты развития гнойно-септических осложнений, то этот показатель при «чистых» оперативных вмешательствах не превышает 5 %, при «условно чистых» составляет 10 %, при «загрязненных», или контаминированных, — до 20 %, а при «грязных» достигает 40 % — в этом случае необходимо проведение как антибиотикопрофилактики, так и антибиотикотерапии.

Далее докладчик остановился на важности сроков начала антибиотикопрофилактики. В частности, он отметил, что при назначении антибиотика за 1 час до проведения оперативного вмешательства частота развития послеоперационных гнойно-септических осложнений не превышает 0,5 %, тогда как при введении антибиотика через 7 и более часов после начала операции этот показатель возрастает в 8 раз. Поэтому при выборе препарата для антибиотикопрофилактики необходимо учитывать его способность быстро проникать в ткани и создавать в них эффективную бактерицидную концентрацию. Для распределения препарата в организме помимо скорости кровотока и способности к связыванию с тканями важное значение имеет степень связывания с белками плазмы крови. Необходимо помнить, что только активная фракция препарата способна оказывать фармакологический эффект.

Среди антибиотиков, использующихся для антибиотикопрофилактики, хочется отметить препарат Зинацеф™, разработанный компанией «ГлаксоСмитКляйн» (Великобритания). Этот цефалоспорин II поколения уже около 30 лет находится в арсенале практикующего врача. Зинацеф™ интересен тем, что имеет низкую связываемость с белками плазмы крови (всего 33 %), обеспечивающую быстроту его проникновения во все органы и ткани организма человека с созданием в них эффективных бактерицидных концентраций.

Сегодня ни у кого из врачей не вызывает сомнений тот факт, что антибиотик должен иметь период полувыведения, достаточный для поддержания в тканях и крови бактерицидных концентраций в течение всего оперативного вмешательства. Этому требованию отвечает препарат Зинацеф™, максимальная концентрация которого в плазме отмечается уже через 30–40 мин после введения, а бактерицидная концентрация в тканях поддерживается на протяжении 6 часов после введения, что обеспечивает эффективное антибактериальное прикрытие в течение всей операции.

Еще одним требованием к антибиотику, используемому для антибиотикопрофилактики, является его активность в отношении доминирующих (не всех!) патогенов-возбудителей гнойно-септических осложнений. Использование препаратов с широким спектром антибактериальной активности является неоправданным и способствует формированию резистентности флоры. Зинацеф™ обладает оптимальным спектром антимикробной активности, охватывающим основных возбудителей раневых инфекций (золотистый и эпидермальный стафилококк, кишечная палочка, протей, клебсиелла).

Таким образом, в настоящее время оптимальным режимом антибиотикопрофилактики следует считать внутривенное введение препарата во время вводного наркоза с целью создания адекватной бактерицидной концентрации антибиотика в зоне оперативного вмешательства еще до момента разреза. Это позволяет минимизировать частоту развития гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде.

Аспекты и принципы доказательной медицины осветил д.м.н., профессор, заведующий отделом лапароскопической хирургии, зам. директора по науке КНИИ хирургии и трансплантологии Украины М.Е. Ничитайло, указав основные параметры соответствия любого клинического исследования: рандомизация (подход к отбору пациентов), двойной слепой метод (сохранение в тайне порядка отнесения пациентов к группе лечения или контроля), плацебо-контроль, статистическая обработка данных и понятие достоверности и статистической значимости. Достоверность — это степень, в которой результат исследования отражает истину и свободен от систематической ошибки. Результат такого исследования можно экстраполировать на всю популяцию. Результаты статистически значимы только при р ≤ 0,05 (!) (95 % вероятности, что большинство результатов не случайны). Иногда возникает необходимость объединения результатов разнородных и выполненных различными авторами исследований, относящихся к одной теме, в метаанализ. Цель этой методологии — повышение достоверности оценок одноименных результатов. Профессор осветил результаты самого крупного и значимого за всю историю метаанализа Мисметти, целью которого была оценка эффективности применения НМГ в профилактике ТЭО в общей хирургии по сравнению с плацебо или обычным гепарином. Он объединил 51 исследование, 48 624 пациентов за период 1984–1999 гг. Метаанализ был отлично спланирован и осуществлен — карты исследования на каждого больного были проанализированы и обобщены. Первый вывод: НМГ достоверно более эффективны в профилактике послеоперационных тромбоэмболических осложнений по сравнению с гепарином (снижение риска развития ТЭО на 29 %). Что касается отдельных НМГ, а в метаанализ включены исследования пяти — надропарина, цертопарина, дальтопарина, эноксапарина и парнопарина, то по снижению риска развития бессимптомных ТГВ только у Фраксипарина 0,3 преимущество было достоверным. Если проанализировать снижение риска развития клинически проявляющихся ТЭО, то Фраксипарин 0,3 также обеспечивает самое существенное среди НМГ достоверное снижение риска клинических тромбоэмболий по сравнению с гепарином. Второй вывод метаанализа: Фраксипарин 0,3 — единственный из НМГ, обеспечивающий достоверное снижение риска как бессимптомных ТГВ, так и клинических тромбоэмболических осложнений по сравнению с гепарином в общей хирургии (P. Mismetti et al. Br. J. of Surgery, 2001). Фраксипарин 0,3 более безопасен по сравнению с гепарином, т.к. обладает достоверно меньшим геморрагическим потенциалом. Это указано в инструкции по применению: для пациентов в общей хирургии рекомендуется единая доза Фраксипарина — 0,3 мл один раз в сутки независимо от степени риска ТЭО (средняя или высокая), для остальных же НМГ (эноксапарина и дальтепарина) дозы дифференцируются в зависимости от степени риска (средняя или высокая).

На особенностях нарушений гемостаза и профилактики тромбоэмболических осложнений в онкохирургии остановился д.м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии УВМА В.А. Лисецкий. Патогенетическими причинами тромбообразования у онкобольных являются стресс, нарушения белкового обмена вследствие синтеза опухолевых белков, снижение иммунного статуса, влияние облучения, проведение оперативного вмешательства, которое сопровождается кровопотерей, повышением активности симпатоадреналовой системы, различными осложнениями, что, в общем, и приводит к развитию гиперкоагуляции. В исследованиях процесса гиперкоагуляции в последние годы большое значение уделяют нарушению трофики эндотелиоцитов на фоне значительного уменьшения содержания тромбоцитов в крови — основных клеток, отвечающих за нормальное функционирование эндотелиальной выстилки сосудистой стенки. Обеспечение гемостаза осуществляется в том числе за счет образования интактным эндотелием пентосахарида гепарина, синтез которого значительно снижается при повреждении эндотелия, тем самым приводя к состоянию гиперкоагуляции. Сама опухолевая клетка также продуцирует факторы гиперкоагуляции. Таким образом, наличие злокачественной опухоли может повышать риск тромбоза посредством нескольких механизмов:

— гиперкоагуляции, вызванной опухолью — как непосредственно, так и посредством экспрессии тканевого фактора-2;

— повреждением эндотелия;

— венозным стазом.

Кроме того, у онкобольных отмечаются микроциркуляторные нарушения, поэтому у таких пациентов существует реальная угроза тромбообразования. Интересен тот факт, что при облучении на фоне снижения количества тромбоцитов возрастает коагуляционный потенциал крови.

Далее профессор остановился на преимуществах НМГ по сравнению с НФГ в профилактике ТЭО онкопациентам. Одним из них является то, что НМГ влияют на тромбообразование в основном посредством влияния на переход неактивного X фактора в активный, тогда как НФГ влияет еще и на свертываемость крови (ІІ фактор).

Что касается взаимосвязи частоты развития ТЭО и онкозаболеваний, то, по данным двух крупных когортных исследований (Baron et al., 1998; Sоrensen et al., 1998), у больных, перенесших венозную тромбоэмболическую болезнь, отмечается повышенный риск развития злокачественного новообразования. Кроме того, доказано, что проведение лечебных вмешательств (операция, лучевая и химиотерапия) также может повышать риск венозной тромбоэмболической болезни у этих больных. Риск развития венозной тромбоэмболической болезни при проведении оперативного вмешательства у пациентов со злокачественными опухолями более чем на 25 % выше, чем у больных без таковых.

Наряду с коррекцией гомеостаза (гематокрит, артериальное давление, общий белок) необходима и медикаментозная коррекция гемостаза путем введения гепаринов, уровень которых у онкобольных оказывается недостаточным. Лучше применять НМГ, которые не влияют существенно на свертываемость крови, а предотвращают агрегацию клеток и образование тромбов.

Первую дозу НМГ рекомендуется назначать за 2–3 часа до операции. Назначение перед операцией предотвращает тромбоз в течение вмешательства и не вызывает повышенной кровоточивости. При этом длительность общей анестезии не влияет на решение о профилактическом применении НМГ, поскольку она напрямую связана с длительностью оперативного вмешательства. Большая длительность операции определяет состояние гиперкоагуляции и сроки иммобилизации пациента.

Одной из самых важных особенностей применения НМГ у онкобольных является длительность профилактического применения, которая должна соответствовать длительности иммобилизации пациента и наличию осложнений. У онкобольных длительность назначения НМГ может быть значительно большей, особенно на фоне воспалительных явлений. Анализ показал, что 60 % развившихся ТЭО отмечается в первые 20 дней послеоперационного периода, а 40 % — после 30 и более дней (по данным проспективного исследования Ristos project). Поэтому профилактическое введение гепаринов должно быть длительным (3–6 месяцев).

Далее профессор привел данные исследования 70–80-х годов в ИПО АН Украины, продемонстрировавшего антиангиогенный и противоопухолевый эффекты гепарина. При этом было отмечено, что гепарин разных производителей проявляет различную антиангиогенную активность. Оказалось, что способностью подавлять неоваскуляризацию обладает гепарин, лишенный антикоагулянтных свойств (слабое воздействие на ІІ фактор). Наибольшей активностью в торможении неоваскулярных процессов обладал гепарин с молекулярной массой 1600Д. То есть НМГ обладает в 10 раз большей антиангиогенной и противоопухолевой активностью, чем НФГ.

Среди возможных механизмов улучшения выживаемости обсуждается возможность предотвращения развития фатальных ТЭО, а также влияние на опухолевый рост посредством предотвращения активации II, Х и VII факторов свертывания. Важное значение имеют антагонизм с опухолевой гепариназой, стимуляция апоптоза опухолевой клетки, снижение адгезивных свойств опухолей.

Сегодня пристальное внимание онкологов приковано к антиметастатической активности НМГ, суть которой заключается во влиянии НМГ на P-селектинзависимое метастазирование злокачественных опухолей путем изменения структуры Р-селектина — молекулы, способствующей адгезии клеток опухоли и воспалительных клеток к сосудистому эндотелию и тем самым приводящей к метастазированию опухоли.

Подтверждение антиметастатической активности НМГ было получено в исследовании MALT (C.P.W. Klerk еt al., 2005), в котором 6-недельное лечение надропарином по сравнению с плацебо сопровождалось повышением медианы выживаемости на 21 % (!) у некурабельных онкобольных. При этом антиметастатический эффект гепаринов не зависит от их антикоагулянтного эффекта.

Наши наблюдения и сообщения ряда авторов (Prandoni, Kakkar) показали, что применение НМГ в интенсивной терапии при хирургическом лечении онкобольных не только снижает число ТЭО, но и улучшает отдаленные результаты (рис. 1, 2).

Ввиду изменения взглядов на биологические особенности опухолевого процесса и стратегию их лечения сегодня возникла необходимость в изменении стандартов лечения онкопатологии путем перехода от позиции «найти и разрушить» (цитотоксическая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, радиационная терапия) к позиции «модуляция роста» (влияние на факторы роста опухоли, ангиогенез, межклеточное взаимодействие, целостность опухолевого матрикса, активность протеаз).

Профилактическое включение в интенсивную терапию онкохирургических больных Фраксипарина в дозе 0,3 мл в сутки обеспечивает оптимальное соотношение польза / риск, предотвращает развитие тромбоэмболий у онкобольных с высоким риском ТЭО, при этом риск послеоперационных больших кровотечений на 37 % меньше по сравнению с эноксапарином 40 мг (G. Simonneau., ASH Meet., 2005).

Завершая свое выступление, профессор подчеркнул, что развитие опухоли ведет к стрессу и нарушениям гомеостаза и гемостаза. Хирургические вмешательства, кровопотеря, наркоз, осложнения еще больше усиливают реакции гиперкоагуляции. Поэтому для профилактики ТЭО наряду с коррекцией нарушений гомеостаза настоятельно рекомендована адекватная антитромботическая терапия НМГ, проведение которой эффективно, безопасно, не требует лабораторного контроля, легко переносится больными и экономически выгодно. Назначение НМГ не только улучшает состояние гемостаза у онкобольных, снижает число осложнений, но и улучшает отдаленные результаты лечения.

Заведующий кафедрой медицины неотложных состояний и анестезиологии ХМАПО профессор А.А. Хижняк открыл дискуссию второго дня заседания докладом о контроле и предотвращении тромбоэмболических осложнений у медицинских пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Термином «медицинские пациенты» обозначают пациентов нехирургического профиля. Из итогов многоцентрового клинического исследования J.W. Devlin в 2000 году следует, что каждый десятый пациент нехирургического профиля в ОРИТ погибает от ТЭЛА. Тромбоз глубоких вен, главный фактор возникновения ТЭЛА, диагностирован у 10–26 % пациентов нехирургического профиля.

Международные рекомендации по профилактике венозных тромбоэмболий (АССР, 2004) советуют всем пациентам, поступившим в ОРИТ, проводить оценку степени риска ТЭО и большинству — профилактические мероприятия.

По данным зарубежных авторов, использование антитромботической терапии в клинике ОРИТ явно недостаточное. W. Ageno et al. (2002) указывают на то, что частота тромбопрофилактики у пациентов ОРИТ, страдающих хронической сердечной недостаточностью, составляет всего 60 %, у онкологических пациентов — всего 40 %, пациенты, страдающие острой дыхательной недостаточностью, получают антитромботическую терапию всего в 20 % случаев. И это на фоне того, что факторы риска, приводящие к тромбозу глубоких вен (ТГВ), широко распространены и включают преклонный возраст, ожирение, длительную иммобилизацию, ТГВ в анамнезе, сердечно-легочную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, возможность присоединения госпитальной инфекции, гиперэстрогению различного генеза, а также наличие злокачественных новообразований у пациента. P. Mismetti et al. (2000) отмечают, что хотя бы один из перечисленных факторов присутствует у 99 % пациентов ОРИТ, 80 % пациентов имеют в наличии три и более риск-факторов возникновения ТЭО.

Отличия медицинских пациентов ОРИТ от хирургических:

— отсутствие такого фактора гиперкоагуляции, как постоперационная раневая поверхность;

— частое поступление в ОРИТ с хронической патологией;

— длительное пребывание в лежачем положении в отличие от хирургических пациентов, для реабилитации которых применяют раннюю послеоперационную мобилизацию.

В клинике ОРИТ Харьковской городской больницы скорой и неотложной медицинской помощи (ХГКБСНМП) был проведен профильно-нозологический анализ распределения пациентов. Только 36 % пациентов ОРИТ ХГКБСНМП имели патологию хирургического профиля, остальные 64 % являлись медицинскими пациентами. Анализ распределения смертности пациентов отделения ОРИТ ХГКБСНМП по результатам четырехгодичной патологоанатомической экспертизы показал, что 55 % пациентов, умерших от ТЭЛА, являлись пациентами медицинского профиля, оставшиеся 45 % находились в ОРИТ по поводу хирургической патологии. Далее профессор осветил исследование F. Fraisse (2000 г.), в которое были включены пациенты ОРИТ с ХОЗЛ, нуждающиеся в механической вентиляции легких. Длительность терапии надропарином в дозе 0,4 мл (< 70 кг) / 0,6 мл (> 70 кг) составляла в среднем 10 дней, максимальная — 21 день. Эффективность профилактики оценивалась флебографически, определялось наличие или отсутствие ТГВ. Вывод, сделанный исследователями: Фраксипарин в дозе 0,4–0,6 мл/сут подкожно в течение 10 дней достоверно снижает вероятность развития тромбоэмболии глубоких вен на 45 % по сравнению с плацебо, без риска возникновения кровотечений (р = 0,045) (рис. 3).

Следует особо подчеркнуть отличия дозового режима Фраксипарина для профилактики ТЭО у пациентов терапевтического профиля ОРИТ от режима для пациентов, перенесших оперативное вмешательство. Для медицинских пациентов доза зависит от массы тела: при массе тела пациента менее 70 кг доза Фраксипарина составляет 0,4 мл/сут, при массе тела свыше 70 кг — 0,6 мл/сут подкожно. Для хирургических пациентов доза универсальна вне зависимости от массы тела — 0,3 мл.

Вывод: каждый пациент ОРИТ, не имеющий на момент лечения противопоказаний к применению гепаринов, должен получать тромбопрофилактику ввиду высокой частоты ТЭО у медицинских пациентов ОРИТ и наличия у них многих факторов риска тромбообразования.

Данной категории пациентов рекомендовано применение Фраксипарина ввиду его доказанной эффективности и безопасности.

Доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии НМУ им. А.А. Богомольца Р.А. Ткаченко в своем докладе осветил основные положения современного мониторинга антикоагулянтной терапии.

Основными преимуществами НМГ по сравнению с НФГ являются выборочная антитромбиновая активность, обусловленная высокой анти-Ха и низкой анти-IIa активностью; ингибирование процесса свертывания в фазе образования протромбиназы, т.е. значительно раньше, чем у НФГ; катализация образования комплекса АТ-III с тромбином. Кроме того, эффективность НМГ не зависит от присутствия АТ-III и не истощает его запасы.

При использовании обычного гепарина для тромбопрофилактики клинический мониторинг должен обязательно включать контроль АЧТВ — активированного частичного тромбопластинового времени, являющегося общим коагуляционным тестом, который определяет суммарное содержание всех факторов внутреннего пути свертывания (XII, XI, IX, X, VIII, V). В норме АЧТВ составляет 25–35 секунд. Дефицит одного или нескольких факторов внутреннего пути удлиняет этот показатель, при этом безопасным считается увеличение АЧТВ в пределах 1,5–2,5 раза. При возрастании АЧТВ более чем в 2,5 раза резко возрастает риск кровотечений, поэтому после начала гепаринотерапии АЧТВ необходимо определять каждые 6 ч до достижения его терапевтических уровней, после чего — минимум 1 раз в сутки. Вторым параметром, необходимым для контроля гепаринотерапии НФГ, является подсчет числа тромбоцитов минимум 1 раз в сутки, так как известно, что введение НФГ способствует развитию гепарининдуцированной тромбоцитопении. Тест на агрегацию тромбоцитов іn vitro имеет при этом ограниченное значение. Терапию гепаринами прекращают при снижении количества тромбоцитов < 75 000 или < 50 % от их исходного уровня. Инфузии тромбоцитарной массы противопоказаны во избежание риска последующего развития тромбоза.

В отличие от НФГ клинический мониторинг терапии НМГ значительно проще, т.к. их введение редко способствует развитию гепарининдуцированной тромбоцитопении. При использовании НМГ необходимо контролировать количество тромбоцитов один раз в 3 суток. Но самое главное — при использовании НМГ нет необходимости в контроле АЧТВ, т.к. этот тест не чувствителен к наличию НМГ в плазме крови (The FRAXIS Study Group, 1999).

Клинический мониторинг у пациентов с фоновыми проявлениями сахарного диабета, ХПН, метаболического ацидоза, а также у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ или НПВП, может включать контроль уровня калия плазмы. Это связано с тем, что и НФГ, и НМГ могут угнетать секрецию альдостерона и, как следствие, приводить к гиперкалиемии, особенно при длительной гепаринотерапии.

Клинический мониторинг терапевтической безопасности непрямых антикоагулянтов — это всегда контроль уровня протромбинового времени. Нужно помнить, что нормальные показатели протромбинового времени составляют 11–13 секунд и прямо зависят от чувствительности используемого для этих целей тромбопластина.

Клинический мониторинг безопасности непрямых антикоагулянтов — контроль уровня INR — International Normalized Ratio или международное нормализованное отношение (MHO).

INR (MHO) = ПТВ больного / ПТВ в норме

Фактически INR — это попытка математически скорректировать разницу, даваемую тромбопластинами с различной чувствительностью, т.е. привести результат к данным, полученным с референтным тромбопластином.

Рекомендуемые уровни INR (МНО) для профилактики и лечения ТЭО — 2,0–3,0.

Важным для всех анестезиологов является вопрос адекватности проведения регионарной анестезии на фоне антикоагулянтной терапии. Для предупреждения возникновения кровотечений при проведении регионарной анестезии на фоне применения НМГ рекомендуется выполнять пункцию через 10–12 часов после последней инъекции НМГ, не рекомендуется начинать спинальную и/или эпидуральную анестезию через 2 часа после последней инъекции НМГ, так как это момент пика антикоагулянтной активности. Удаление катетера необходимо проводить не ранее чем через 10–12 часов после последней инъекции НМГ. Последующие дозы НМГ рекомендуется вводить не ранее чем через 8–12 часов после однократной региональной анестезии и/или удаления катетера.

В целом присутствующие отметили, что проблема венозных тромбоэмболических осложнений глобальна: частота развития венозных тромбоэмболий в 10 раз превышает смертность от ВИЧ/СПИДа и в 100 раз — от травматических повреждений. К сожалению, в настоящее время в Украине ей уделяется недостаточно внимания. На сегодняшний день официальные статистические данные, касающиеся частоты развития фатальных тромбоэмболических осложнений в Украине, отсутствуют. Однако это никоим образом не умаляет значимости данной проблемы с практической точки зрения. Лучший способ ее решения — проведение рутинной профилактики как хирургическим, так и медицинским пациентам, имеющим умеренный и высокий риск развития ТЭО, с соблюдением сроков и адекватных дозировок антитромботических препаратов.

По материалам,
предоставленным компанией
«ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лимитед»,
подготовила Галина Бут