Газета «Новости медицины и фармации» 6 (357) 2011

Важнейшей задачей фармакотерапии большинства острых и хронических заболеваний человека является быстрое и максимально полное купирование боли. Боль — наиболее тягостное ощущение, которое во многом определяет тяжесть страданий и нарушение социальной адаптации пациента. Именно поэтому, с точки зрения больного, скорость и стойкость обезболивания относятся к основным критериям оценки качества лечения.

Наиболее популярным классом лекарств, применяемых в качестве анальгетиков, особенно в тех ситуациях, когда патогенез боли определяется повреждением или воспалением ткани, являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Главные достоинства НПВС — хорошо доказанная эффективность, предсказуемость фармакологического действия, удобство применения и финансовая доступность.

Особое значение НПВС имеют в комплексной терапии острых и хронических воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, при которых боль и воспаление являются основными клиническими проявлениями. Не вызывает сомнения, что применение НПВС у таких пациентов не просто желательно, но абсолютно показано.

На российском фармацевтическом рынке имеется огромное количество различных коммерческих препаратов группы НПВС, и подбор определенного лекарства для конкретной клинической ситуации зачастую становится непростой задачей.

Принципиальным моментом, который следует учитывать при выборе НПВС, считается скорость достижения клинического эффекта. Особое значение этот параметр имеет при купировании острых болевых синдромов, нередко наблюдаемых в терапевтической практике. Известно, что НПВС с коротким временем полужизни, с хорошей биодоступностью, максимально быстро создающие высокую пиковую концентрацию в крови, являются наиболее эффективными средствами для ургентного обезболивания. Такими свойствами обладают ибупрофен в низких дозах (до 1200 мг/сут) или метамизол (анальгин) — к сожалению, весьма популярный в нашей стране анальгетик, использование которого запрещено или ограничено в большинстве стран мира из-за риска развития гематологических осложнений.

Представителем нового поколения НПВС, который может с успехом использоваться для ургентного купирования интенсивной боли, является декскетопрофена трометамол (Дексалгин® в/в, в/м и Дексалгин® 25 per os).

Режим дозирования
Дексалгин® (декскетопрофен), Дексалгин® 25 (декскетопрофен)
Препарат Дексалгин® для инъекций предназначен для внутримышечного и внутривенного введения. Рекомендуемая доза для взрослых 50 мг (1 ампула) каждые 8–12 ч. Суточная доза составляет 150 мг. У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени и/или почек терапию препаратом Дексалгин® для инъекций следует начинать с более низких доз; суточная доза составляет 50 мг. Продолжительность применения — до 2 дней.
После курса инъекций терапию болевого синдрома рекомендуют продолжать препаратом Дексалгин® 25 по 1 таблетке от 1 до 3 раз в сутки с промежутками 8 ч. Общая доза таблеток Дексалгин® 25 не должна превышать 75 мг/сут, прием препарата должен ограничиваться 5 днями.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

По своей сути, этот препарат представляет собой улучшенный кетопрофен. Кетопрофен — анальгетик, который широко используется с начала 70-х годов прошлого века. Кетопрофен — традиционное (неселективное) НПВС, обладающее благоприятными фармакологическими свойствами: высокой биодоступностью, обеспечивающей быструю пиковую концентрацию в крови после перорального приема или парентерального введения, а также достаточно длительным действием. В нашей стране накоплен большой опыт клинического использования кетопрофена для ургентного обезболивания, в том числе после больших хирургических операций.

Однако достоинства кетопрофена омрачаются довольно высоким риском развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ряд популяционных исследований прошлого века, суммированных в известном метаанализе D. Henry и соавт., и недавнее масштабное исследование A. Lanas показали, что риск развития ЖКТ-кровотечений при использовании этого препарата существенно выше, чем на фоне приема других популярных НПВС. Так, кетопрофен отчетливо уступал по своей безопасности таким популярным препаратам, как ибупрофен и диклофенак. Даже кратковременный пероральный прием низких доз кетопрофена, рекомендованных для безрецептурного использования, способен вызывать серьезные ЖКТ-осложнения. Так, в работе F. Lanza и соавт. изучалось влияние 7-дневного приема низкой (безрецептурной) дозы кетопрофена — 75 мг/сут, парацетамола 4 г/сут и плацебо на состояние слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у 24 здоровых добровольцев. Кетопрофен достоверно чаще вызывал повреждение слизистой, включая развитие язв желудка у 2 добровольцев. При этом влияние максимальной дозы парацетамола не отличалось от плацебо.

Создание декскетопрофена (Дексалгин® в/в, в/м и Дексалгин® 25 per os) позволило существенно повысить эффективность и безопасность кетопрофена. Дело в том, что коммерческие препараты кетопрофена представляют собой смесь зеркальных право- (S+) и левовращающих (R–) стереоизомеров молекул действующего вещества. При этом лишь S+-стереоизомер кетопрофена имеет биологическую активность, определяя основной фармакологический эффект лекарства — блокаду циклооксигеназы (ЦОГ)-2; R–-стереоизомер в лучшем случае является балластом, что на самом деле снижает биодоступность рацемата, а его метаболиты ответственны за развитие осложнений.

Декскетопрофена трометамол (Дексалгин®) представляет собой водорастворимую соль чистого S+-стереоизомера — является биологически активной субстанцией кетопрофена, лишенной ненужного и вредного балласта.

Декскетопрофен имеет несомненные фармакологические достоинства. Его эффективная доза, соответственно, в 2 раза меньше, чем стандартная доза кетопрофена, а биодоступность выше. Так, пиковая концентрация отмечается уже через 15–45 мин после перорального приема, что примерно в 2 раза выше, чем у кетопрофена. После приема внутрь 25 мг декскетопрофена максимальная концентрация препарата в плазме составляет 3,1 мг/л, что обеспечивает высокую анальгетическую активность препарата. Немаловажно, что декскетопрофен обладает не только анальгетическим, но также противовоспалительным эффектом. Для него показано достоверное снижение концентрации ряда важнейших провоспалительных медиаторов и цитокинов, в частности интерлейкина-6, которое хорошо коррелирует с клиническим эффектом.

Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) свидетельствуют о высокой эффективности, быстром наступлении лечебного действия и безопасности кратковременного применения декскетопрофена при острой боли разного генеза.

Важнейшее достоинство декскетопрофена — его быстродействие, было показано в исследовании P. Leman и соавт. (2003). Исследуемую группу в этом РКИ составили 122 больных с травмами нижних конечностей, испытывающих выраженные боли. Сразу же после поступления в стационар больные получали или декскетопрофен 25 мг (внутрь), или диклофенак 50 мг (внутрь). Уровень аналгезии определялся в течение 1 ч по динамике боли, оцениваемой по шкале, содержащей 11 пунктов. Снижение боли на 20 % и менее при использовании декскетопрофена было достигнуто достоверно более часто (использовался показатель соотношения шансов — ОШ). Так, по сравнению с диклофенаком этот показатель через 15, 30, 45 и 60 мин наблюдения составил 6,9, 3,8, 5,2 и 5,9 соответст­венно.

Эффективность декскетопрофена при боли в нижней части спины (БНЧС) была показана в двух крупных РКИ, проведенных в Германии. В одном из них (H. Zippel, 2007) обезболивающее действие этого препарата в дозе 50 мг 2 раза в день внутримышечно сравнивалось с диклофенаком 75 мг 2 раза в день внутримышечно у 370 пациентов с БНЧС в течение 7 дней. Суммарно анальгетический эффект обоих НПВС был одинаково высоким, однако декскетопрофен демонстрировал более быстрый ответ в первые 6 ч наблюдения после приема начальной дозы. Другое исследование, проведенное B. Metsher и соавт. (2001), предусматривало сравнение декскетопрофена 25 мг 3 раза в день внутрь и трамадола 50 мг 3 раза в день внутрь у 192 пациентов с БНЧС, испытывающих выраженную боль (визуальная аналоговая шкала > 50 мм). Все больные в качестве дополнительного анальгетика получали парацетамол до 2 г/сут. К 4-му дню исследования декскетопрофен демонстрировал достоверно больший клинический эффект (на 22,9 %). При этом весьма показательно, что дополнительный прием парацетамола перестал быть необходимым в основной группе уже после 1-го дня лечения, в то время как среди принимавших трамадол использование парацетамола требовалось в среднем 3 дня (p = 0,011).

Принципиальное значение для оценки роли декскетопрофена при ургентном обезболивании имеет опыт его использования в комплексной анальгетической терапии у больных после больших хирургических операций. В настоящее время накоплен немалый клинический материал по применению этого препарата в ортопедической хирургии. Так, в небольшом плацебо-контролируемом РКИ G. Iohom и соавт. (2002) было показано, что использование декскетопрофена за 24 ч до и в течение 48 ч после эндопротезирования тазобедренного сустава приводило не только к существенному уменьшению послеоперационной боли, но и к достоверному снижению потребности в использовании морфина. В работе M. Hanna и соавт. (2003), в которой исследуемую группу составили 192 больных после ортопедических операций, декскетопрофен назначался в дозе 50 мг 2 раза в день внутримышечно. Контроль составили кетопрофен 100 мг 2 раза в день внутримышечно и плацебо. Изучаемый препарат оказался достоверно эффективнее: так, средняя доза морфина, потребовавшаяся для обезболивания, в среднем составила 39, 45 и 64 мг/сут.

Несомненно, принципиальное значение имеет вопрос безопасности декскетопрофена. Согласно данным литературы, этот препарат переносится значительно лучше, чем его фармакологический предшественник кетопрофен. Например, во всех приведенных выше работах нежелательные эффекты на фоне приема декскетопрофена возникали реже по сравнению с другими НПВС и трамадолом.

Риск развития ЖКТ-осложнений при использовании декскетопрофена в реальной клинической практике можно оценить по данным крупного популяционного исследования J. Laporte и соавт. Эта работа основана на анализе 2813 эпизодов ЖКТ-кровотечений, отмеченных в 18 госпиталях Испании и Италии в 1998–2001 гг. (контроль — 7193 пациента, соответствующих по полу и возрасту); 41 % кровотечений был связан с приемом разных НПВС. Риск развития этого осложнения (по ОШ) на фоне приема декскетопрофена составил 4,9 (1,7–13,9). Это было выше, чем на фоне приема ибупрофена (3,1), диклофенака (3,7) и нимесулида (3,2), однако ниже, чем при использовании мелоксикама (5,7), и намного ниже по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (8,0), кетопрофеном (10,0) и особенно кеторолаком (24,7). Любопытно, но прием метамизола также ассоциировался с повышением риска ЖКТ-кровотечений (1,9).

Таким образом, декскетопрофен — мощный анальгетический препарат, предназначенный для очень быстрого купирования умеренной или выраженной боли разного генеза. Его эффективность хорошо доказана как при амбулаторной патологии, так и при комплексной терапии болевого синдрома в периоперационном периоде. Декскетопрофен достаточно редко вызывает серьезные побочные эффекты, превосходя по переносимости такие популярные анальгетики, как ацетилсалициловая кислота, кетопрофен и кеторолак. Можно надеяться, что Дексалгин® окажется для российских врачей удачной альтернативой уходящему в прошлое анальгину.

Терапевту в клинической работе часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда острая боль возникает на фоне выраженного локального воспаления. Это реактивный синовит при остео­артрозе, острая БНЧС, периартикулярная патология мягких тканей (эпикондилит, бурситы и т.д.). Наиболее ярким примером острой воспалительной реакции неинфекционного генеза, несомненно, является острый подагрический артрит.

В подобной ситуации для быстрого купирования боли и воспаления предпочтительнее использовать НПВС, сочетающие быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспалительный эффект. Такими удачными свойствами обладает нимесулид — одно из наиболее популярных в России НПВС.

Клинические достоинства нимесулида определяются его фармакологическими особенностями. В отличие от многих других НПВС молекула нимесулида обладает щелочными свойствами, что затрудняет ее проникновение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, снижая до минимума риск контактного повреждения. С другой стороны, благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Биодоступность нимесулида очень высокая. Так, после приема внутрь уже через 30 мин достигается 25–80 % от его максимальной концентрации в крови и в это же время отмечается начало обезболивающего эффекта. Пик концентрации препарата, а соответственно и максимальное анальгетическое действие, достигается через 1–3 ч.

Особенно быстро всасывается (по сравнению со стандартными таблетками) и обеспечивает высокую и стабильную концентрацию препарата в плазме крови гранулированная форма нимесулида (Нимесил®).

Согласно общепризнанной концепции, основное фармакологическое действие НПВС связано с блокадой ЦОГ-2 фермента, активно синтезирующегося в очагах повреждения и воспаления клетками воспалительного ответа и отвечающего за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления — простагландинов. ЖКТ-осложнения, возникающие при приеме НПВС, определяются блокадой физиологической формы ЦОГ — ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой. Однако хорошая ЦОГ-1 также принимает участие в процессе развития воспаления и поэтому подавление ее активности в области повреждения следует рассматривать как благоприятный момент. Нимесулид имеет именно такое свойство — он умеренно селективен в отношении ЦОГ-2, практически не влияет на активность физиологической ЦОГ-1 в слизистой желудка, но в очагах воспаления ее эффективно подавляет.

Режим дозирования
Нимесил® (нимесулид)
Препарат предназначен для лечения пациентов старше 12 лет.
Суточная доза: 2 пакетика препарата Нимесил® (200 мг нимесулида).
Длительность лечения — до 15 дней.
Содержимое пакетика высыпают в стакан и растворяют в 100 мл воды.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного средства у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Помимо основного действия (блокада ЦОГ), нимесулид показывает ряд иных фармакологических эффектов, позволяющих прогнозировать его высокую эффективность при лечении боли и воспаления. Это влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), блокада синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокада фермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы).

Быстрый и мощный противовоспалительный и обезболивающий эффект нимесулида подтвержден серией хорошо организованных клинических исследований. В работах, проведенных в Германии, нимесулид в дозе 200 мг/сут при плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах продемонстрировал сходный (или несколько более высокий) эффект в отношении купирования боли и восстановления функции по сравнению с высокими дозами традиционных НПВС (диклофенак 150 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) (рис. 1).

Особую ценность имеют российские данные, показавшие высокую эффективность нимесулида при подагрическом артрите. Было показано, что этот препарат позволял купировать основные проявления артрита даже в тех случаях, когда предшествующая терапия классическими НПВС в высоких дозах (диклофенак) оказывалась недостаточно эффективной.

Имеются данные, полученные в ходе ряда клинических исследований, что нимесулид при применении до 15 дней демонстрирует эффект (купирование боли и воспаления, улучшение самочувствия), не уступающий или несколько превышающий действие традиционных НПВС, при таких хронических воспалительных заболеваниях суставов, как ревматоидный и псориатический артрит.

Особое значение имеют данные по использованию нимесулида при остеоартрозе. Это наиболее распространенное хроническое заболевание поражает людей старшей возрастной группы. Сложность подбора рациональной фармакотерапии у этих больных заключается в наличии выраженной сопутствующей патологии (прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы и ЖКТ), существенно повышающей риск развития лекарственных осложнений. Поэтому нимесулид, обладающий весьма благоприятным профилем безопасности, может рассматриваться как препарат выбора при этом заболевании.

Важно отметить, что для нимесулида при остеоартрозе крупных суставов было показано позитивное влияние на темпы разрушения хряща (основная мишень патологического процесса при этом заболевании), оценивающееся по изменению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани.

Ряд исследований показал, что при остеоартрозе коленного и тазобедренного суставов нимесулид оказывается столь же эффективным средством для купирования боли, улучшения самочувствия и функционального статуса, как и традиционные НПВС, такие как, например, диклофенак, однако обладает достоверно лучшей переносимостью.

Важнейшим достоинством нимесулида является его хорошая переносимость и низкий риск развития класс-специфических побочных эффектов. В настоящее время хорошо доказано, что нимесулид значительно безопаснее традиционных НПВС в отношении риска серьезных ЖКТ-осложнений.

Например, согласно результатам популяционного исследования, в котором был проведен анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВС, произошедших с 1988 по 2000 г. в Северной Италии, нимесулид был причиной осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем диклофенак, кетопрофен и пироксикам.

Результаты применения диклофенака и нимесулида у 3807 и 3553 больных (Ирландия) показали, что последний вызывал проблемы со стороны ЖКТ в 1,5 раза реже, чем препарат сравнения.

Близкие данные показало когортное исследование безопасности нимесулида 200 мг/сут, который принимали более чем 600 российских больных. В ходе работы не было выявлено ни одного случая развития ЖКТ-кровотечения или перфорации язвы, а суммарная частота ЖКТ-осложнений составила лишь 9 %.

Мы провели исследование переносимости нимесулида (Нимесил®) у пациентов, которым данный препарат назначался непосредственно после заживления НПВС-индуцированных язв и множественных эрозий слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Оказалось, что у больных, принимавших Нимесил® 200 мг/сут, число рецидивов составило лишь 5,6 %, в то время как в контрольной группе получавших диклофенак 100 мг в свечах — 33,3 %.

В последние годы в мировой литературе обсуждается вопрос о гепатотоксичности ряда препаратов из группы НПВС, хотя эта патология, несомненно, является редкой (возникает примерно у 1 из 10 тыс. больных) и несопоставимой по частоте с осложнениями со стороны ЖКТ. Что касается нимесулида, то с 1985 по 2000 г. для этого препарата было зафиксировано всего 192 значимых осложнения со стороны печени, причем серьезным был признан лишь 81 эпизод. Это совсем немного, учитывая, что к 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, т.е. суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляет 0,1 на 100 тыс. курсов терапии.

По непредвзятой оценке гепатотоксичность нимесулида представляется не большей, чем у других популярных НПВС. Подтверждением этому может служить крупнейшее исследование популяционной частоты гепатотоксических реакций, связанных с приемом НПВС, проведенное в Италии (всего 835 000 больных за период 1997–2001 гг.). Число осложнений со стороны печени на фоне приема нимесулида (35,3) оказалось несколько ниже, чем при использовании диклофенака (39,2), кеторолака (66,8) и ибупрофена (44,6) на 100 тыс. человеколет соответственно.

По данным проспективных исследований эффективности и переносимости этого препарата, изменения лабораторных биохимических показателей, свидетельствующие о патологии печени, встречаются не чаще, чем при использовании других НПВС.

Очень важные данные для оценки реальной гепатотоксичности нимесулида были получены при его использовании у пациентов с подагрой. У больных с этой патологией часто отмечается сочетание неблагоприятных факторов, способствующих развитию поражения печени, — метаболический синдром, жировой гепатоз, желчнокаменная болезнь, прием алкоголя и пищи, содержащей большое количество жиров. Нами была проведена оценка влияния нимесулида (Нимесил®) на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины с подагрическим артритом. Все они находились на лечении в клинике Института ревматологии с 01.2003 по 06.2004. Согласно полученным результатам, у пациентов с подагрой при лечении нимесулидом не отмечается отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печеночных клеток или холестазе. Наиболее интересно, что практически у всех больных, имевших исходно существенное повышение аланиновой трансаминазы, т.е. имеющих очевидно высокий риск гепатотоксических реакций, прием нимесулида не вызывал выраженной отрицательной динамики состояния печени. Это позволяет говорить об отсутствии существенной гепатотоксичности нимесулида и предполагать возможность его безопасного использования у больных даже при наличии признаков сопутствующей патологии печени.

Таким образом, нимесулид (особенно его гранулированная форма — Нимесил®) представляется препаратом выбора для лечения патологии, сопровождающейся острым болевым синдромом и воспалением, поскольку он обладает мощным и быстрым эффектом. Серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и печени на фоне приема этого препарата возникают не чаще, чем при использовании многих других популярных НПВС. При этом несомненным достоинством нимесулида является хорошая переносимость со стороны ЖКТ как при кратковременном применении, так и при использовании до 15 дней.

В заключение стоит отметить, что от специалиста поликлинического звена, к которому в первую очередь обращается пациент с болью, зависит, насколько своевременно, адекватно и грамотно будет назначена обезболивающая терапия.

Эффективное купирование болевого синдрома — одна из первоочередных задач фармакотерапии большинства острых и хронических заболеваний, ведь боль является наиболее тягостным ощущением, определяющим тяжесть страданий и изменение качества жизни пациента. Быстрота достижения и стойкость анальгетического эффекта относятся к основным критериям оценки адекватности лечения — по крайней мере, с точки зрения больного. При выборе обезболивающего и противовоспалительного препарата следует учитывать индивидуальные особенности пациента, наличие сопутствующей патологии, продолжительность болевого синдрома и другие факторы, а также свойства конкретного НПВС: скорость наступления и продолжительность обезболивающего эффекта, мощность обезболивания, безопасность препарата.

Впервые опубликовано в «Справочнике поликлинического врача», 2010, № 4