Газета «Новости медицины и фармации» 6 (357) 2011

Результати

Не викликає сумніву, що медичне застосування ЛЗ у першу чергу повинне супроводжуватися терапевтичною дією, однак негативним наслідком цього процесу є можливість виникнення ПР. За різними оцінками, у 15–30 % госпіталізованих хворих виникають ПР на ЛЗ. Летальний кінець відзначається в 1 з 10 000 алергічних реакцій [30]. ПР на ЛЗ бувають причиною смерті в 0,01 % хірургічних та 0,1 % терапевтичних стаціонарних хворих [12, 29, 31].

Побічна реакція — це будь-яка небажана негативна реакція, що виникає при застосуванні ЛЗ у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань або з метою модифікації фізіологічних функцій організму [13, 77].

ПР можуть виникати з багатьох причин: їх спричинюють певні ризик-фактори з боку ліків, організму людини, довкілля та суспільства.

Існують різні класифікації ПР на ЛЗ, згідно з якими ПР розрізняють за патогенезом виникнення, системними проявами тощо [6–8, 10, 11].

Сучасному рівню знань про ПР ЛЗ відповідає класифікація, згідно з якою ПР поділяють на 4 типи —  А, В, С, D [2, 22, 67, 76]. Слід зазначити, що такий розподіл ПР є умовним, оскільки до їх розвитку одночасно можуть бути причетними декілька механізмів [2]. Однак на сьогодні ВООЗ та переважна більшість країн, включаючи Україну, дотримуються класифікаційних підходів, наведених у табл. 1.

Найчастіше при медичному застосуванні ЛЗ виникають ПР типу А (близько 75 %). Їх виникнення зумовлене фармакологічними властивостями або токсичністю самого ЛЗ чи його метаболітів, тому вони є передбачуваними, для них не характерна висока летальність.

Менше ніж у 5 % випадків виникають ПР типів С та D [14].

ПР типу В можуть бути імунного генезу, генетично детермінованими чи зумовленими іншими, невідомими причинами. Цей тип ПР не залежить від дози, шляху введення ЛЗ. Такі ПР досить часто бувають серйозними, тяжкими за перебігом, їх складно передбачити, для них характерна висока летальність. ПР типу В становлять близько 20 % від загальної кількості зареєстрованих ПР [2, 37].

Зважаючи на різні механізми виникнення ПР типу В, їх появі не завжди вдається запобігти. Так, у 32,9 % пацієнтів, у яких підозрювалася алергія до b-лактамних антибіотиків, шкірна проба була негативною, однак провокаційні тести були позитивними [32]. За даними I. Moneo та співавторів, P.A.R. Clement, навіть після негативних шкірних тестів на індивідуальну чутливість у 40 % випадків виникати ПР типу В [33, 57]. Імовірність виникнення цього типу ПР вимагає від лікарів настороженості при здійсненні фармакотерапії певними ЛЗ, проведенні та оцінці результатів проб на індивідуальну чутливість та високого ступеня готовності надання невідкладної допомоги при виникненні ПР негайного типу. З урахуванням того, що майже 40 % ПР від загальної кількості випадків ПР, що включені в Національну базу даних України, відносяться саме до ПР типу В, вони й потребують ретельного аналізу щодо механізму виникнення, розробки превентивних заходів та лікування.

Анафілаксія — термін, що є найбільш оптимальним при розгляді негайних реакцій гіперчутливості типу В. Це слово грецького походження, що складається з двох слів — ana (проти) та phylaxis (захист). Термін «анафілактоїдні реакції», що використовувався раніше, на сьогодні вважається застарілим [50].

Хоча на сучасному етапі не існує консенсусу щодо визначення цього поняття, на нашу думку, одним із найбільш прийнятних є таке: анафілаксія — гостра реакція гіперчутливості, що загрожує життю, охоплює весь організм та зазвичай розвивається після застосування ліків (перорально чи парентерально) чи вживання продуктів харчування. Анафілаксія буває алергічного, неалергічного та ідіопатичного генезу [50].

Анафілаксія, спричинена алергеном (алергічна анафілаксія)

Після першого контакту з алергеном в організмі людини, чутливої до нього, утворюються антитіла різних класів (Ig класів E, G, M), що приєднуються до тучних клітин і клітин кровотоку (базофілів). Наступного разу, коли в організм людини потрапить цей же алерген, в результаті взаємодії антигенів з антитілами відбудеться вивільнення з відповідних клітин біологічно активних речовин (гістаміну, серотоніну тощо) у системний кровотік, що може супроводжуватися алергічною реакцією/анафілаксією. Також алергічні ПР можуть реалізуватися через Т-клітинні механізми. У таких реакціях беруть участь два види клітин: сенсибілізовані лімфоцити і макрофаги [5, 9, 19, 21, 67].

Анафілактичні алергічні реакції можуть бути локалізованими, але частіше генералізованими [23, 35, 51]. Найчастіше таким є механізм виникнення ПР при застосуванні антибіотиків, міорелаксантів, інсулінів та інших гормонів [53, 55].

Неалергічна анафілаксія

Ряд ЛЗ може спричинити виникнення анафілактичних реакцій не через імунні механізми (оскільки антитіла до певних препаратів не були ідентифікованими), хоча в деяких випадках мала місце дегрануляція тучних клітин [51]. До таких ЛЗ належать опіати, інгібітори АПФ, НПЗЗ, рентгеноконтрастні ЛЗ, плазмозамінники. Парентеральний шлях введення ЛЗ частіше спричинює тяжку анафілаксію неалергічного генезу [54, 56]. У вітчизняній алергології подібне явище частіше розглядають як псевдоалергічні реакції, тобто коли відсутня імунологічна фаза, а ЛЗ безпосередньо здатні викликати дегрануляцію клітин-мішеней.

Ідіопатична анафілаксія

Хоча й доволі рідко, жінки можуть страждати від анафілаксії, спричиненої прогестероном, що виділяється протягом менструального циклу. При появі в жінок таких симптомів, як гіперемія, підвищення частоти серцевих скорочень, висипання на шкірі, набряк шкіри і задишка та коли причина таких явищ невідома, ставлять діагноз «ідіопатична (причина невідома) анафілаксія» [48].

Діагностика та лікування анафілактичних реакцій, незалежно від причини їх розвитку, буде однаковим.

Початкові симптоми анафілаксії зазвичай розвиваються протягом першої хвилини після потрапляння в організм ЛЗ чи продуктів харчування, переважно пік спостерігається через 3–30 хв. Інколи може бути друга фаза реакції (через 1–8 год) після першої [50].

Початкові симптоми анафілаксії можуть проявлятися з боку однієї системи або декількох:

1. Шкіра (> 90 % пацієнтів):

— почервоніння;

— свербіж;

— висипи;

— ангіоневротичний набряк.

2. Респіраторний тракт (від 40 до 70 % пацієнтів):

— кашель;

— свистяче дихання;

— диспное;

— стискання в грудях;

— задишка;

— смерть.

3. Гастроінтестинальний тракт (30 % пацієнтів):

— нудота;

— блювання;

— діарея;

— метеоризм;

— спастичний біль.

4. Кардіоваскулярні:

— тахікардія;

— гіпотензія;

— запаморочення;

— колапс;

— смерть (шок виникає у приблизно 10 % пацієнтів).

5. Інші:

— металевий присмак у роті;

— відчуття приреченості.

Значна кількість ЛЗ може індукувати алергічні ПР. В основі їх виникнення — імунологічний конфлікт.

Деякі ліки, що є білками, глікопротеїдами та іншими складними біологічними молекулами (вакцини, сироватки, імуноглобуліни і т.ін.) чужорідного (тваринного, мікробного) походження, легко індукують імунну відповідь та алергічні реакції. Облігатними алергенами є антисироватки (протиправцева, протидифтерійна, проти газової гангрени, сибірської виразки, отрути змій). Аналогічно можуть діяти гормони і ферменти, білки і поліпептиди тварини (інсулін, кортикотропін, цито-мак, цитохром С та ін.) і мікробного (стрептодеказа) походження [56].

Інші прості хімічні молекули невеликої молекулярної маси — гаптени не здатні самостійно індукувати імунну відповідь. Однак, з’єднуючись із білками, полісахаридами, ліпідами й іншими макромолекулами-носіями організму, модифікують їх, створюючи високоімуногенні комплекси, що може призводити до виникнення алергічних ПР [20].

Серйозною проблемою є перехресні алергічні реакції на ЛЗ.

Загальні детермінанти є в пеніциліну й цефалоспоринів. Інший приклад — новокаїн і сульфаніламіди, що також мають близькі антигенні властивості.

ПР від дезінфікуючих ЛЗ можуть проявлятися місцевоподразнюючою, токсичною та контактною алергізуючою дією на шкіру, при застосуванні у вигляді аерозолю — аналогічними ефектами з боку слизових оболонок дихальних шляхів, очей.

На думку деяких авторів, ризик розвитку алергічних ПР для більшості ЛЗ коливається у межах від 1 до 3 % [39]. Інші науковці вважають, що серед усіх ПР алергічні ПР становлять 6–10 % [29]. Поширеність медикаментозної алергії серед населення України коливається в межах 1–2 % [16, 17].

У діагностиці алергічних реакцій важливо виявити алерген, його причинний зв’язок з клінічними проявами реакції і тип імунологічної реакції. Загальноприйнятим є патогенетичний принцип виділення 4 типів алергічних реакцій, перші три з яких проявляються гостро і тому частіше потребують проведення ургентних заходів (табл. 2) [34].

В основі першого типу реакцій лежить реагіновий механізм пошкодження тканин, опосередкований зазвичай через IgE, рідше — IgG. При повторному потраплянні алергену в організм людини активуються антитіла, фіксовані на мембранах базофілів та тучних клітин, що супроводжується вивільненням у кров біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну, брадикініну, гепарину, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, лейкотрієнів і т.ін., що призводять до порушення проникності мембран клітин, інтерстиціального набряку, спазму гладкої мускулатури, підвищення секреції. Типовими клінічними прикладами алергічної реакції першого типу є анафілактичний шок, бронхоспазм, кропив’янка, несправжній круп, вазомоторний риніт.

Другий тип алергічної реакції (цитотоксичний) перебігає за участі імуноглобулінів класів G і М, а також за активації системи комплементу, що веде до пошкодження клітинної мембрани. В основі цього типу алергічних реакцій лежить механізм, коли організм починає сприймати власний білок як чужорідний, він утворює комплекс із ЛЗ чи його метаболітом, у результаті чого до нього як до чужорідного утворюються антитіла, активуючи лізис клітин або їх фагоцитоз. Цей тип алергічних реакцій зазвичай проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією, гемолітичною анемією, а також гемолізом під час гемотрансфузій та гемолітичною хворобою новонароджених при резус-конфлікті.

Третій тип алергічної реакції (за типом феномену Артюса) пов’язаний із пошкодженням тканин імунними комплексами, які циркулюють у кров’яному руслі, що перебігає за участі Ig класів G і М. Циркулюючі комплекси («антиген + антитіло») фіксуються на стінках кровоносних судин малого діаметра, ушкоджують їх, також відбувається міграція нейтрофілів, активація комплементу, лізосомальних ферментів та інших біологічно активних чинників. Цей тип реакції клінічно проявляється сироватковою хворобою, васкулітом, гломерулонефритом, кропив’янкою, тромбоцитопенією, агранулоцитозом. Часто такі реакції виникають при застосуванні ЛЗ при екзогенних алергічних альвеолітах, гломерулонефриті, алергічних дерматитах, окремих видах лікарської і харчової алергії, ревматоїдному артриті, системному червоному вовчаку та ін.

Четвертий тип алергічної реакції (туберкуліновий, сповільнений) перебігає за участі лімфоцитів. Сенсибілізовані Т-клітини продукують різні цитокіни, що запускають запальну реакцію. Такий тип реакцій характерний для інфекційно-алергічної бронхіальної астми, туберкульозу, бруцельозу й деяких інших захворювань. При медичному застосуванні ЛЗ цей тип реакцій виникає через 24–72 години після їх застосування. Клінічним проявами таких реакцій можуть бути кіроподібні висипання, контактний дерматит [1, 3, 4, 12, 15, 20, 22, 44].

Однак у медичній практиці виникають ситуації, коли декілька типів алергічних ПР супроводжують виникнення того чи іншого клінічного стану. Так, анафілактичний шок, кропив’янка, бронхоспазм можуть супроводжуватися реакціями як першого, так і третього типу, у патогенезі гематологічних порушень беруть участь цитотоксичні й імунокомплексні механізми.

За клінічними проявами прийнято виділяти алергічні реакції негайного і сповільненого типу.

До реакцій негайного типу відносять риніт, кон’юнктивіт, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок. Негайні алергічні реакції розвиваються швидко, від декількох секунд (анафілактичний шок, ангіоневотичний набряк тощо) до 12 годин (кропив’янка), а частіше за все через 30 хвилин після застосування ЛЗ.

Алергічні реакції сповільненого типу розвиваються через 24–72 години, частіше виникають при тривалому контакті ліків з організмом та проявляються алергічним контактним дерматитом, інфільтратами, індукованими ліками, в різних органах і тканинах, сироватковою хворобою [16–18].

Проте розподіл алергічних реакцій на реакції негайного та сповільненого типу значною мірою є умовним. Більшість клінічних проявів лікарської алергії супроводжується наявністю змішаних реакцій різних типів. Наприклад, кропив’янка вважається однією з форм алергічних реакцій негайного типу, однак вона може супроводжувати сироваткову хворобу як класичну форму алергії сповільненого типу.

У продромальному періоді будь-якої алергічної реакції спостерігаються загальне нездужання, погане самопочуття, головний біль, озноб/гарячка, нудота, іноді блювання, задишка, запаморочення, з’являється відчуття свербежу шкіри (часом болісне), печіння в порожнині рота й носа, оніміння, закладеність носа, безперервне чхання.

Клінічні прояви алергічних реакцій відрізняються вираженим поліморфізмом. У процес можуть залучатися будь-які тканини й органи.

Клінічні прояви алергії до ліків класифікують за локалізацією, тяжкістю, перебігом.

Класифікація алергічних ПР за клінічними формами (за локалізацією та ураженням органів і систем)

1. Генералізовані:

— анафілактичний шок;

— сироваткова хвороба і сироваткоподібний синдром (шкірно-вісцеральна форма лікарської алергії);

— гарячка;

— генералізовані васкуліти в поєднанні з іншими ураженнями.

2. Локалізовані (органні та системні):

— ураження шкіри;

— токсикодермії з ураженням внутрішніх органів (синдром Лайєлла, Стівенса — Джонсона);

— гематологічні ураження;

— васкуліти;

— вісцеральні (внутрішніх органів) ураження;

— ураження слизових оболонок і дихальної системи;

— ураження нервової системи [20, 41, 48, 63, 64].

Слід зазначити, що при розвитку алергічних реакцій найчастіше страждають шкірні покриви та респіраторний шлях.

Реакції з боку шкіри

Приблизно 30 % від усіх ПР на ЛЗ мають шкірні прояви і зустрічаються у 2–3 % госпіталізованих пацієнтів [28, 40, 69]. Клінічними проявами алергічних ПР є кропив’янка, мультиформна, токсична еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) [4, 27, 66].

Ураження респіраторного апарату

Порушення з боку дихальних шляхів при медикаментозній алергії є результатом набряку гортані, що призводить до обструкції верхніх дихальних шляхів, або набряку бронхів, або ж і до того й до іншого. Симптоматика цих станів різноманітна.

Третина всіх ангіоневротичних набряків виникає в результаті застосування інгібіторів АПФ [26]. Імовірніше за все, що ця ПР розвивається в результаті зниження інактивації брадикініну [58], як і кашель, що частіше виникає в жінок [58, 59].

В осіб із гіперчутливістю гостра астма та риніт можуть виникнути при прийомі НПЗЗ, особливо аспірину, через інгібування циклооксигенази-1 [70, 71].

Легенева еозинофілія проявляється гарячкою, висипами, периферичною еозинофілією крові та інфільтратами в легенях, які на рентгенограмі грудної клітки ідентифікуються як перехідні тіні. Її можуть спричиняти такі препарати, як НПЗЗ, пеніцилін, міноциклін, нітрофурантоїн і сульфасалазин. Такі захворювання, як пневмосклероз, альвеоліт, пневмоніт та легеневий фіброз, також можуть бути результатом застосування ЛЗ. Поява інтерстиціального захворювання легень із залученням плеври також може бути результатом ПР на ЛЗ [65].

За тяжкістю клінічних проявів і несприятливим прогнозом слід виділити такі прояви алергічних ПР, як анафілактичний шок, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром, що характеризується появою еозинофілії й системними ураженнями (часто гепатитом, інколи панкреатитом, інтерстиціальними захворюваннями легень, колітом, міокардитом, плевритом, перикардитом, нефритом), гострий генералізований екзематозний пустульоз, летальність при яких дуже висока [56, 79] (табл. 3).

Алергічні ПР можуть виникати в будь-якому віці, вони не залежать від хімічних і фармакологічних властивостей алергену, його дози та шляхів введення. Однак існують дані щодо особливостей виникнення алергічних ПР на зазначені вище фактори.

Так, парентеральний та місцевий способи застосування ЛЗ частіше можуть призводити до сенсибілізації організму [24, 74].

Тривалий прийом і часте застосування ЛЗ частіше призводять до сенсибілізації, ніж однократний прийом високої дози ЛЗ [38, 45]. Однак відомі випадки анафілактичних реакцій при першому введенні антибіотика в організм без попередньої його сенсибілізації [20]. Ризик виникнення алергічних ПР суттєво зростає в медичних і фармацевтичних працівників (до 30 %) [16].

У жінок на 35 % вища частота виникнення шкірних ПР. Також у цієї категорії хворих удвічі вища частота виникнення анафілактичних реакцій на введення рентгеноконтрастних ЛЗ [38, 53, 78].

Серед міського населення лікарська алергія зустрічається частіше в жінок — на 1000 чоловік такі ПР виникають у 30 жінок та в 14 чоловіків, у сільській місцевості — відповідно у 20 й 11.

У молодих людей (віком 31–40 років) частіше виникають ПР, ніж у дітей і людей похилого віку [20, 38].

Схильність до атопії не збільшує ймовірність розвитку ПР, однак може впливати на розвиток більш тяжких алергічних ПР [24, 32, 46, 62].

Генетичний поліморфізм системи HLA (лейкоцитарні антигени людини) може вказувати на схильність до гіперчутливості [36, 47, 61].

Вірусні інфекції, такі як ВІЛ, герпес, також пов’язані з підвищеною ймовірністю розвитку ПР [43, 73]. Таке захворювання, як кістозний фіброз, асоційоване з підвищеним ризиком розвитку ПР до антибіотиків, можливе внаслідок призначення їх таким пацієнтам [60].

Протеїни, високомолекулярні пептиди і ЛЗ, що можуть гаптенувати протеїни сироватки крові, частіше викликають IgЕ-опосередковані реакції [38]. Аспірин і НПЗЗ можуть викликати загострення хронічної кропив’янки [55], інгібітори АПФ можуть викликати ангіоневротичний набряк та погіршувати його перебіг в осіб із підвищеною чутливістю [25, 52, 68, 75].

Найнебезпечнішим ризик-фактором розвитку алергічної ПР є наявність в анамнезі пацієнта ПР на такий самий або подібний компонент ЛЗ [24].

Ризик-фактори, що спричинюють виникнення ПР, подані в табл. 4.

Зважаючи на вищенаведене, можна сказати, що серед усіх ПР найбільш часто виникають ПР типу В (що не залежать від дози) та реакції типу А (залежать від дози) [2, 3, 14, 37].

Важливим завданням лікаря в разі виникнення ПР є оцінка ПР та їх диференціація. У контексті подальшої тактики ведення хворого має значення вміння лікаря відрізняти реакції типу В (не залежать від дози) від реакцій типу А (залежать від дози).

Якщо прояви ПР зумовлені механізмом дії ЛЗ, його токсичність зменшується при зниженні дози ЛЗ, це, імовірніше за все, буде свідчити про ПР типу А. Якщо все ж таки встановлено, що ПР не залежить від дози, то за можливості реакції гіперчутливості повинні бути диференційовані на дійсно алергічні, тобто імунологічні, та неімунологічні. Клінічна оцінка випадку найважливіша для оцінки ПР разом із відповідними шкірними пробами та лабораторними тестами, якщо такі валідовані та доступні. Оцінка фахівця потрібна:

— для ранньої оцінки можливих ПР на ЛЗ, коли механізм реакції неясний;

— для консультаційної допомоги, щоб відрізнити реакції на сірковмісні антибіотики від реакцій на сірковмісні ЛЗ, що не містять антибіотиків, або дієтичні сульфіти;

— для оцінки тяжких реакцій, таких як токсичний епідермальний некроліз;

— у випадках, коли неможливо уникнути призначення окремих препаратів;

— для вибору підходящого НПЗЗ, коли в пацієнта в анамнезі реакція на препарат цього класу;

— при можливій гіпосенсибілізації.

Проте поки ми не зможемо краще зрозуміти механізми, що спричинюють реакції гіперчутливості, наш вплив на такі реакції буде залишатися обмеженим.

У будь-якому разі, якщо в пацієнта виникла ПР при медичному застосуванні ЛЗ, підхід до ідентифікації її за типом має бути методологічним. Перш за все потрібно встановити, чи пов’язаний розвиток ПР із ЛЗ у часі. Згодом, якщо це можливо, встановити тип реакції, діючи за алгоритмом, поданим на рис. 1 [56].

Що стосується реакцій типу В, то є декілька варіантів їх менеджменту. Після розвитку серйозних реакцій, що загрожують життю, прийом препарату повинен бути припиненим і ніколи не поновлюватися. У менш серйозних випадках, можливо, потрібно провести провокаційне тестування (див. нижче методи перестороги). Менеджмент алергічних реакцій типу В напряму залежить від механізму їх розвитку. Якщо існує валідований підтверджуючий тест для даного ЛЗ, то потрібно провести тестування. Якщо ж такого тесту немає, а це більшість випадків, існує декілька підходів до управління алергічними ПР. Найпростіший (за наявності альтернативного ЛЗ) — уникати застосування цього ЛЗ. Якщо ж альтернативного ЛЗ не існує і при цьому ПР не загрожувала життю та не була IgE-опосердкованою, то можна провести провокаційну пробу. Однак якщо саме цей ЛЗ є препаратом вибору для цього пацієнта, тоді потрібно проводити гіпосенсибілізацію (Гс) [45] (рис. 2).

На нашу думку, на рис. 1 та 2 авторами наведено порядок дій лікаря у близьких за змістом формах (алгоритм, менеджмент) при різних типах ПР (типу А та В). 

Гіпосенсибілізацію можна проводити для багатьох ЛЗ. Вона проводиться після позитивного провокаційного тесту шляхом повторного застосування ЛЗ, починаючи з дуже малої дози, із підвищенням її щоразу вдвічі аж до досягнення терапевтичної дози. Але це можна здійснювати тільки в спеціалізованому стаціонарі під наглядом алерголога. Процес Гс ідентичний провокаційному тесту, за винятком того, що провокаційний тест припиняється після появи реакції, а при Гс застосування ЛЗ продовжується, незважаючи на появу не дуже серйозних ПР. Механізм десенсибілізації до кінця не зрозумілий. Відомо, що в деяких випадках спостерігається контрольована дегрануляція тучних клітин. Однак стан десенсибілізації непостійний (на відміну від специфічної імунотерапії стандартними алергенам), він підтримується тільки добовою підтримуючою дозою ЛЗ. Відмова від підтримуючої добової дози призводить до повернення гіперчутливості (зазвичай протягом декількох днів), а отже, наступне застосування препарату необхідно починати з повторної Гс. ЛЗ, для яких Гс може бути успішною, включають алопуринол, ко-тримоксазол, бета-лактамні антибіотики та аспірин [72], протитуберкульозні препарати.

Висновки

Проаналізувавши сучасний стан класифікації ПР на ЛЗ, можна зробити висновок, що у практичній діяльності лікарів можна використовувати мікс-класифікацію ПР на ЛЗ, наведену в цій статті. Ця публікація дозволить лікарям зорієнтуватися, які ЛЗ можуть спричинити виникнення певних ПР та оцінити механізми їх розвитку. Також у статті подано алгоритм дій лікаря, що дозволяє диференціювати ПР на ЛЗ різного генезу.