Газета «Новости медицины и фармации» 7(211) 2007

Всплеск заболеваемости аллергией, достигший в конце XX века масштаба эпидемии, сформировал серьезную социальную, экономическую и медицинскую проблему во всем мире. По данным исследовательской компании «КОМКОН Фарма-Украина», аллергическими заболеваниями страдает каждый пятый житель нашей планеты: каждый шестой американец, каждый четвертый немец, от 5 до 40 % жителей Украины. Распространенность аллергии каждые 10 лет удваивается. Если тенденция сохранится, то к 2015 году, по данным ВОЗ, половина жителей европейского континента будет страдать аллергией в той или иной форме. Еще более остро стоит эта проблема в педиатрии, ведь начало и формирование отдельных нозологических форм аллергической патологии приходится именно на детский возраст [4].

Актуальность этой проблемы возрастает с каждым годом, что требует развитой специализированной медицинской помощи детям в лечении этой патологии

Аллергический ответ является очень сложным процессом, который включает дегрануляцию тучных клеток, активацию Т-лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов и в меньшей степени базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. Образование и секреция медиаторов тучными клетками, эозинофилами и базофилами прямо и/или косвенно способствует появлению симптомов аллергии. Острые аллергические реакции развиваются по типу гиперчувствительности немедленного типа. Ее опосредуют молекулы, которые высвобождаются тучными клетками при взаимодействии аллергена с IgE на поверхности клеток: гистамин, триптаза и мембранные липидные медиаторы — лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов. Медиаторы тучных клеток играют ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы. Роль гистамина в развитии бронхиальной астмы и экземы, по-видимому, минимальна, о чем свидетельствует неэффективность антигистаминных средств при этих состояниях. В зависимости от органа-мишени реакция гиперчувствительности замедленного типа может быть вызвана активированными тучными клетками или Т-клетками. Параллельно с изучением патогенеза аллергии разрабатывались новые подходы к ее лечению [5].

Гистамин участвует в механизме практически всех основных симптомов аллергии, стимулируя Н₁-рецепторы. Он является важнейшим химическим медиатором аллергического воспаления, образуется и хранится в цитоплазматических гранулах тучных клеток (мастоцитов) и базофилов, высвобождается в большом количестве через нецитотоксические механизмы в ранней фазе аллергической реакции [2].

Поэтому первыми противоаллергическими средствами стали антигистаминные препараты (АГП). Более 60 лет назад первые антигистаминные препараты стали доступны для клинического использования. С тех пор они представляют собой наиболее востребованную группу противоаллергических фармацевтических средств, широкое применение которых научно обосновано [3]. Антагонисты Н₁-рецепторов — это азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь замещенного этиламина (как и в молекуле гистамина), которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена посредством атома азота, углерода или кислорода к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам. Классические Н₁-антагонисты, или первое поколение антигистаминных препаратов (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, прометазин, мебгидролин, диметинден, ципрогептадин и др.), являются конкурентными блокаторами Н₁-рецепторов, и потому связывание их с рецептором происходит быстро и носит обратимый характер. В связи с этим для достижения основного фармакологического действия требуются высокие дозы таких антагонистов, при этом чаще и интенсивнее проявляются их побочные свойства. Кроме того, кратковременность действия этих препаратов требует их многократного применения в течение суток. Антигистаминные препараты первого поколения в терапевтических дозах оказывают блокирующее действие и на рецепторы других медиаторов (холинорецепторы, адренорецепторы), что объясняет связанные с их применением нежелательные побочные эффекты, в частности негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему, зрение, мочевыводящую систему, желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему [7].

Поэтому в свете вышесказанного возникла необходимость создания антигистаминных препаратов, которые имели бы высокое сродство к Н₁-рецепторам и обладали бы высокой избирательной активностью, не затрагивая рецепторов других медиаторов. Эта цель была достигнута в конце 70-х годов прошлого века, когда были созданы антагонисты Н₁-рецепторов нового поколения (терфенадин, цетиризин, астемизол, лоратадин, эбастин и некоторые другие), которые соответствовали заданным фармакологическим свойствам, надежно блокировали Н₁-рецепторы и могли использоваться однократно в сутки. Многие Н₁-антагонисты последнего поколения связываются с рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом вытесняются с рецептора, чем объясняется продолжительное действие таких препаратов. Препараты второго поколения, в отличие от своих предшественников, не имели побочных эффектов, в частности не оказывали или оказывали крайне незначительное седативное воздействие. Эти средства вошли в широкую практику врачей-аллергологов и других специалистов, стали весьма популярны во всем мире, в том числе в нашей стране [6]. Широко известен в Украине лоратадин. Этот препарат назначается однократно в дозе 10 мг/сут., не оказывает побочных кардиотоксических эффектов и не вызывает седации; он разрешен к применению с раннего детского возраста в связи с широким профилем безопасности. Но лоратадин, как и некоторые другие средства второго поколения антигистаминных средств, имеет некоторые ограничения, связанные с его применением в сочетании с другими препаратами (макролиды, кетоконазол и некоторые другие).

Именно поэтому встал вопрос о необходимости совершенствования и этой группы препаратов. Большинство из них представляют собой пролекарства, т.е. при поступлении в организм человека подвергаются метаболизму, и лишь конечные продукты оказывают основное фармакологическое действие — осуществляют блокаду Н₁-рецепторов. Если по какой-либо причине метаболизм лекарственного средства оказывается нарушен, происходит накопление исходного продукта, который может обладать нежелательными эффектами. Именно это произошло с терфенадином и астемизолом, которые при превышении рекомендованных терапевтических доз или нарушении метаболизма вследствие поражения печени, либо при сопутствующем приеме препаратов, угнетающих активность ферментов, участвующих в превращении указанных пролекарств в конечные метаболиты, вызывали нарушения сердечного ритма, в некоторых случаях заканчивавшиеся смертельным исходом.

Оптимальным направлением работы по улучшению профиля антигистаминных препаратов явилось создание лекарственных средств на основе фармакологически активных конечных метаболитов препаратов второго поколения. Они должны были сохранить все преимущества своих предшественников и при этом не оказывать побочных воздействий на сердечно-сосудистую систему, а также не взаимодействовать с препаратами, угнетающими систему цитохрома Р450.

Первым антигистаминным средством, крайне незначительно подвергающимся метаболизму, был цетиризин (Цетиризин Гексал). Следы метаболита цетиризина появляются в плазме через 10 ч. Элиминируется активно через почки, с периодом полувыведения от 8,6 до 9,4 ч. Метаболизм у детей значительно быстрее, чем у взрослых, с полураспадом до 4,9 ч у детей младше 4 лет (у взрослых — 8,6–9,4 ч). В этой возрастной группе требуется назначение препарата дважды в день.

Для цетиризина характерны низкий объем распределения и высокая способность проникновения в кожу. При курсовом лечении постоянная концентрация в плазме достигается в течение 3 сут., а при дальнейшем применении не наступает аккумуляции препарата и не изменяется скорость элиминации. Цетиризин — активный метаболит гидроксизина, менее седативный, чем антигистамины I поколения, поэтому входит в генерацию неседативных антагонистов Н₁-рецепторов. Цетиризин не подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении и не имеет значительных активных метаболитов [1].

Считается, что аллергическая реакция поддерживается воспалительным ответом [8, 9]. Исходя из этого, следует, что длительная антигистаминная терапия является более выгодной стратегией при лечении аллергии, чем широко используемая схема приема лекарств по мере необходимости [12, 13, 15].

Цетиризин Гексал — современный антигистаминный препарат [10]. Он эффективно подавляет воспалительные явления, в том числе экспрессию ICAM-1 клетками эпителия [11]. Более того, Цетиризин Гексал снижает уровень эозинофильной инфильтрации и содержание эозинофильных катионных белков в смывах из полости носа детей с аллергией [16]. С другой стороны, известно, что у аллергизированных детей часто развивается полисенсибилизация, что подтверждено Silvestri и соавт. [17].

В дальнейшем представляется необходимым пересмотреть фармакологическую лечебную стратегию при аллергическом рините, уделяя основное внимание контролю над воспалением, а не просто уменьшению симптомов. Этого можно добиться, применяя длительное непрерывное лечение вместо лечения по мере необходимости. Цетиризин Гексал уменьшает воспаление, подавляя миграцию клеток воспаления, и представляется подходящим препаратом для продолжительной терапии аллергии. Более того, Цетиризин Гексал может оказывать профилактическое воздействие на течение аллергических заболеваний.

Исследование ЕТАС приводит свидетельства того, что антигистаминные препараты могут являться средствами вторичной профилактики аллергических болезней (например, развития астмы у детей в группе риска) [14].

В исследовании ЕТАС, исходя из свойств Цетиризина Гексал, сделаны следующие выводы:

1. Возможно предотвращение развития астмы у детей с атопическим дерматитом, сенсибилизированных к аэроаллергенам (пыльца трав, клещи домашней пыли).

2. Цетиризин — наиболее безопасный для детей препарат в группе антигистаминных средств.

3. Терапия цетиризином снижает потребность в применении местных гормональных препаратов при атопическом дерматите.

4. Уменьшается частота обострений, крапивницы и потребность в дополнительной антигистаминной терапии.

5. У детей, получающих терапию цетиризином, не выявлено значительных изменений со стороны поведения, когнитивной функции и психомоторного развития.