Газета «Новости медицины и фармации» 7(211) 2007

Артериальная гипертензия (АГ) в экономически развитых странах считается наиболее распространенным хроническим неинфекционным заболеванием среди взрослого населения и характеризуется высоким риском поражения органов-мишеней (мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз и др. [6]). Результаты метаанализа девяти крупных проспективных исследований показали, что при уровне диастолического АД 105 мм рт.ст. риск развития мозгового инсульта в 10 раз выше, а риск развития ишемической болезни в 5 раз выше, чем при диастолическом АД 76 мм рт.ст. [18]. В исследовании VALUE получены убедительные доказательства того, что даже незначительные различия уровня АД приводят к существенным различиям в частоте сосудистых исходов, особенно инсульта [14]. В Украине примерно 15 млн человек имеют повышенный уровень артериального давления (АД) и относятся к категории высокого риска. По результатам обследования национальной выборки 74 % населения Украины не знают уровня своего АД [7].

Современные требования к антигипертензивной терапии включают не только достижение целевого уровня АД, но и обеспечение протективного действия на органы-мишени. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) относятся к числу наиболее часто назначаемых препаратов, снижающих АД. Это обусловлено их высокой антигипертензивной эффективностью, доказанными органопротективными свойствами и безопасностью.

Представитель группы гидрофильных ингибиторов АПФ лизиноприл наряду с антигипертензивным действием имеет целый ряд дополнительных свойств. В эксперименте подтверждена способность этого препарата благоприятно влиять на геометрию и функцию ремоделированного миокарда: на фоне лечения снижается уровень конечного диастолического давления левого желудочка, отмечается регресс гипертрофии камер сердца и улучшаются показатели диастолической функции. Кроме того, продемонстрирована способность лизиноприла нормализовать эндотелиальную функцию пораженных атеросклерозом коронарных артерий (в том числе на уровне синтеза оксида азота), а также повышать сократимость миокарда и снижать вероятность развития желудочковой тахикардии в условиях ишемии и реперфузии в составе комбинированной терапии [8].

Данные, полученные в исследовании STOP-2, продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность лизиноприла, которая не уступала таким препаратам, как бета-адреноблокаторы и диуретики [12]. Вместе с тем исследования по оценке влияния лизиноприла на сердечно-сосудистое ремоделирование при длительной терапии пациентов АГ немногочисленны.

Целью данного исследования явилось изучение влияния длительной терапии лизиноприлом на суточный профиль АД и параметры сердечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с умеренной АГ.

Материалы и методы

В открытое контролируемое исследование было включено 38 больных (28 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 42 до 60 лет (средний возраст 52,6 ± 6,5 года) с умеренной АГ (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 г.). Диагноз устанавливался на основании стандартных критериев [18]. Длительность АГ составила 11,7 ± 6,53 года. В исследование не включались пациенты со вторичными формами АГ, тяжелой сердечной недостаточностью, острым нарушением мозгового кровообращения, острым инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев, нарушениями ритма сердца, функции почек, печени или эндокринной патологией.

Контрольную группу составили 12 практически здоровых лиц (8 мужчин и 4 женщины), средний возраст которых составил 47,5 ± 4,6 года.

В исходных условиях всем больным проводили стандартные клинические, биохимические и диагностические исследования. Измерение клинического АД по методу Н.С. Короткова проводили ручным сфигмоманометром утром до приема препарата в положении больного сидя после 5 минут отдыха, трижды, с расчетом среднего значения. За критерий эффективности антигипертензивной терапии по клиническому АД принимали снижение диастолического (ДАД) клинического АД на 10 % или на 10 мм рт.ст. и систолического (САД) клинического на 15 мм рт.ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД клинического на фоне терапии считали достижение АД ≤ 140/90 мм рт.ст. [18].

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили двукратно (исходно и по окончании терапии) с помощью прибора «ABPM-02» (MEDITECH, Венгрия). АД измерялось каждые 20 минут в дневные часы и каждые 30 минут ночью. Анализировали средние показатели суточного, дневного и ночного САД и ДАД, пульсовое давление, «нагрузку давлением» по индексу времени (ИВ), степень ночного снижения давления (СИ), данные вариабельности давления, показатели, характеризующие утренний подъем АД с 4 до 10 ч, величину утреннего подъема и скорость утреннего подъема САД и ДАД [18]. Выделяли следующие типы суточных кривых: «диппер» — пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы, у которых СИ составляет 10–20 %; «нон-диппер» — пациенты с недостаточным ночным снижением АД, у которых СИ менее 10 %; «найт-пикер» — пациенты, у которых ночные значения АД превышают дневные и СИ имеет отрицательные значения; «овер-диппер» — пациенты с чрезмерным ночным снижением АД, у которых СИ превышает 20 %.

Показатели центральной гемодинамики оценивали в исходных условиях и через 24 недели терапии с помощью эхокамеры «Aloka SSD-280 LS». Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в В- и М-режимах с определением конечного систолического (КСР) и конечного диастолического размера (КДР) полости ЛЖ, толщины задней стенки (ТЗС) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) ЛЖ в диастолу, массу миокарда ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek [11]. Индекс массы ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ/ППТ, где ППТ — площадь поверхности тела. За гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) принимались ИММЛЖ > 104 г/м² у женщин и > 110 г/м² у мужчин [3]. ИОТ (индекс относительной толщины стенок ЛЖ) определяли по формуле: ИОТ = (ТМЖП + ТЗС)/КДР, где ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ТЗС — толщина задней стенки ЛЖ и КДР — конечный диастолический размер ЛЖ. За норму считали показатель ИОТ < 0,45. При наличии ГЛЖ и значении ИОТ ≥ 0,45 диагностировалась концентрическая гипертрофия; при ИОТ менее 0,45 — эксцентрическая. Концентрическое ремоделирование определялось при нормальных значениях ИММЛЖ и ИОТ ≥ 0,45 [3].

Для оценки диастолического расслабления ЛЖ определяли максимальную скорость раннего наполнения ЛЖ (Е), максимальную скорость позднего наполнения ЛЖ (А) и их соотношение (Е/А).

В исследование включались пациенты, которые в течение 5–7 дней не принимали антигипертензивные средства. После регистрации исходных данных пациентам основной группы назначался лизиноприл (Диротон, фармацевтическая компания «Рихтер Гедеон», Венгрия) в дозе 10 мг однократно в сутки утром. Через 1 неделю при недостижении целевого уровня АД доза препарата увеличивалась до 20 мг 1 раз в сутки. Через 2 недели лечения при недостаточном антигипертензивном эффекте к терапии добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5–25 мг в сутки. Повторное исследование проводилось через 24 недели лечения.

Полученные результаты были статистически обработаны с помощью прикладных программ (Microsoft Excel 5.0). При параметрическом анализе использовался t-критерий Стьюдента. Результаты представлены в виде средних значений и стандартного отклонения для количественных переменных (М ± m) и процентных отношений для качественных переменных. Результаты считались достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Все пациенты успешно завершили исследование согласно протоколу.

Результаты офисного измерения АД и СМАД до начала лечения и в конце (через 24 недели непрерывной терапии) представлены в табл. 1. В исходных условиях наблюдалось повышение всех показателей, отражающих прессорную нагрузку АД (средние значения САД и ДАД, ИВ) за сутки, в дневные и ночные часы, а также недостаточное ночное снижение АД.

Через 24 недели непрерывного лечения Диротоном (лизиноприлом) больных АГ произошло существенное снижение клинического АД: САД — на 35,4 мм рт.ст., ДАД — на 16,9 мм рт.ст. и пульсового АД — на 18,5 мм рт.ст. При этом целевого уровня АД достигли 94,7 % больных, из них 71 % получали монотерапию Диротоном (лизиноприлом). Феномена «ускользания» антигипертензивного эффекта терапии у обследованных больных не отмечено.

По данным СМАД, через 24 недели лечения Диротоном у обследованных больных достоверно снизились: дневное САД (на 26,0 мм рт.ст., р < 0,01) и ночное САД (на 29,6 мм рт.ст., р < 0,01); а также дневное ДАД (на 16,9 мм рт.ст., р < 0,01) и ночное ДАД (на 16,2 мм рт.ст., р < 0,05). Статистически значимого изменения ЧСС не выявлено.

Оценивая результаты 24 недель антигипертензивной терапии Диротоном (лизиноприлом), следует отметить, что терапия была эффективна у всех больных. По данным СМАД, целевой уровень АД был достигнут у 86,8 % больных, из них в дневные часы — у 81,6 % и в ночные — у 71 % больных. Положительным моментом в лечении лизиноприлом является достоверное снижение пульсового АД (ПАД), с величиной которого более 50 мм рт.ст. коррелирует частота органных поражений и неблагоприятный прогноз заболевания [4].

Через 24 недели лечения Диротоном (лизиноприлом) произошло существенное (р < 0,05) снижение показателей «нагрузки давлением» в дневные (индекс времени САД уменьшился на 82,3 %, ДАД — на 81,9 %) и ночные часы (индекс времени САД снизился на 80,4 %, ДАД — на 87,2 %).

В настоящее время особенно большое значение придается повышению вариабельности АД как независимому фактору риска поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза у больных АГ [5]. В формировании долговременной вариабельности принимает участие многоконтурная система регуляции АД, включающая центральную и периферическую нервную систему, систему сопряжения сердечного выброса и общего периферического сопротивления. Данные о влиянии различных антигипертензивных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ, противоречивы. Повышение вариабельности АД на фоне терапии может свидетельствовать о нестабильности гипотензивного эффекта препарата. В нашем исследовании у 63,2 % пациентов была повышена исходная вариабельность дневного АД, у 60,5 % — ночного АД. При этом у пациентов с повышенной вариабельностью АД отмечались высокие значения офисного АД (САД и ДАД) в исходных условиях.

Через 24 недели терапии Диротоном в целом по группе наблюдалось достоверное (р < 0,05) снижение показателей вариабельности АД в дневное и ночное время: вариабельности САД на 31,8 и 25,3 % и вариабельности ДАД на 27,3 и 24,1 %, соответственно (табл. 2). Выявленные изменения происходили за счет нормализации вариабельности АД у пациентов с ее исходно повышенным уровнем.

Анализ динамики типов суточных кривых АД, по данным СМАД, показал, что через 24 недели терапии Диротоном (лизиноприлом) наблюдалась положительная динамика суточных профилей АД (табл. 2). Так, наблюдалось существенное (р < 0,05) увеличение средних показателей степени ночного снижения САД (СИ САД) и ДАД (СИ ДАД) на 61,2 и 43,6 % соответственно. Индивидуальный анализ суточного ритма АД показал, что у 9 пациентов-«дипперов» степень ночного снижения АД не изменилась после курсового лечения Диротоном при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Все 20 пациентов с недостаточной степенью ночного снижения АД («нон-дипперы») в исходных условиях через 24 недели терапии Диротоном (лизиноприлом) благодаря более существенному снижению САД и ДАД в ночное время перешли в группу «дипперов». Исходно в группе было 9 пациентов «найт-пикеров», 8 из которых после проведенного лечения перешли в группу «дипперов», а один — в группу «нон-дипперов». Причем у последнего отмечена положительная динамика степени ночного снижения АД с тенденцией к нормализации суточного ритма и суточного профиля АД. «Найт-пикеров» при мониторировании АД в нашей группе пациентов не было выявлено исходно и по окончании курса лечения. Таким образом, длительная терапия Диротоном оказывала модулирующее воздействие на различные варианты суточного ритма АД с его нормализацией у большинства пациентов.

Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о том, что большинство сердечно-сосудистых катастроф приходится на утренние часы. В это время наблюдается максимальное по сравнению с другими периодами суток число инсультов, инфарктов миокарда, нарушений ритма сердца и случаев внезапной смерти больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [17]. Все это приводит к необходимости контроля утреннего подъема АД при назначении антигипертензивной терапии. В нашем исследовании анализ значений утреннего повышения АД показал, что Диротон нивелирует утреннюю гипертензию у пациентов с АГ. Показатели утреннего максимума САД и ДАД через 6 месяцев терапии Диротоном значительно (р < 0,001) уменьшались — на 21,9 и 23,2 % соответственно.

В настоящее время доказано, что ГЛЖ является главным и независимым фактором риска внезапной смерти, инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений [4–7, 9]. Больные с концентрической ГЛЖ имеют самый высокий (включая смерть) сердечно-сосудистый риск (3,3 осложнения на 100 человеко-лет); больные с эксцентрической ГЛЖ и концентрическим ремоделированием ЛЖ имеют промежуточный риск (2,1 осложнения на 100 человеко-лет), а больные с нормальной геометрией ЛЖ имеют наименьший риск (1,1 осложнения на 100 человеко-лет) [16].

Предполагается, что развитие ГЛЖ может рассматриваться как последствие повышенных гемодинамической нагрузки и степени активации РААС (важнейшего фактора ремоделирования сердечно-сосудистой системы и развития инвалидизирующих и фатальных осложнений), а снижение активности РААС и уменьшение выраженности ГЛЖ наряду с достижением целевого уровня АД могут рассматриваться как важнейшие задачи проведения антигипертензивной терапии [4, 9, 15].

На фоне длительной антигипертензивной терапии может отмечаться как регресс, так и сохранение или возникновение ГЛЖ. Так, в исследовании НОТ у пациентов с исходно нормальной геометрией ЛЖ на фоне лечения частота развития концентрического ремоделирования составила 42 %, концентрической ГЛЖ — 10 %, эксцентрической ГЛЖ — 2 %. Уровень достигнутого АД в группах больных, выделенных в зависимости от сохранения / трансформации нормальной геометрии ЛЖ, достоверно не различался [13].

Данные метаанализов, в которых сравнивались гипотензивные средства разных классов, свидетельствуют о том, что эффективность в плане снижения массы ЛЖ максимальна у ингибиторов АПФ [10]. Исследование LIFE убедительно показало, что у больных АГ при равной степени снижения АД препарат, блокирующий эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), достоверно в большей степени, чем β-адреноблокатор, снижает сердечно-сосудистый риск и степень ГЛЖ [16]. Исследования, выполненные с использованием строгой методологии, показали, что ингибиторы АПФ сопоставимы с антагонистами АТ1-рецепторов ангиотензина II (исследование CATCH) [18].

В представленном исследовании отмечено, что длительная терапия Диротоном уменьшает структурно-геометрические изменения сердечно-сосудистой системы, которые обусловлены АГ и ведут к формированию хронической сердечной недостаточности (табл. 3).

Через 24 недели терапии Диротоном наблюдалась положительная динамика параметров, отражающих ремоделирование ЛЖ: снижение индекса массы и относительной толщины миокарда ЛЖ на 14,1 (р < 0,01) и 8,5% (р < 0,05) соответственно, что указывает на регрессию ГЛЖ. Уменьшение ИММЛЖ происходило вследствие достоверного (р < 0,05) уменьшения КДР, ТМЖП и ТЗС ЛЖ на 4,7, 14,1 и 11,3 % соответственно.

Следует отметить, что степень снижения массы миокарда зависела от исходной выраженности ГЛЖ и типа ремоделирования ЛЖ. Так, наибольшее снижение ИММЛЖ отмечено в группе пациентов с концентрической ГЛЖ. Причем из 20 пациентов с исходной концентрической ГЛЖ после 24 недель лечения Диротоном у 4 произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ и у 4 был выявлен переход в концентрическое ремоделирование. Из 18 больных с исходной эксцентрической ГЛЖ у 3 произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ.

Известно, что именно в диастолу происходят наиболее ранние изменения в сердце. Частота развития диастолической дисфункции у больных АГ достигает 60 % и в значительной степени определяет прогноз заболевания [2]. Клинические исследования продемонстрировали, что не все препараты, достоверно снижающие АД, улучшают диастолическую функцию сердца. В исследовании Г.П. Арутюнова отмечено, что через 12 месяцев стабильно нормального АД на фоне терапии у 20 % больных АГ сохраняются явления диастолической дисфункции, что предположительно связано с необратимым миокардиальным фиброзом [1].

Исследование диастолической функции левого желудочка у обследованных больных АГ показало, что через 6 месяцев лечения Диротоном наблюдалось значительное увеличение показателя диастолического кровенаполнения (E/A) — на 29,5 % (р < 0,001). Это происходило благодаря повышению кровотока в фазу быстрого наполнения (Е) на 22,6 % (р < 0,05) и тенденции к уменьшению в период позднего его наполнения за счет систолы предсердий (А) — на 13,4 % (p > 0,05). Достоверных изменений параметров систолической функции не наблюдалось, что связано с отсутствием систолической дисфункции исходно в анализируемой группе больных. При этом отмечено снижение общего периферического сосудистого сопротивления на 14,9 % (р < 0,01).

Положительное влияние Диротона на диастолическую функцию может быть связано с регрессией ГЛЖ. Об этом свидетельствует выявление статистически достоверной корреляции между снижением ИММЛЖ и динамикой параметров трансмитрального диастолического потока — Е и Е/А (r = – 0,64 и r = – 0,75; р < 0,05 соответственно). Соотношение Е/А как интегральный показатель диастолической дисфункции ЛЖ увеличивался на 36,4 % (р < 0,05) у пациентов с концентрической гипертрофией, на 9 % (р > 0,05) и 11 % (р > 0,05) соответственно при эксцентрической гипертрофии и концентрическом ремоделировании. Эффективность лизиноприла в лечении диастолической дисфункции может быть связана и с другими механизмами действия, направленными на улучшение «податливости» ЛЖ: уменьшением коллагенообразования в интерстиции сердца и ремоделирования сосудов, снижением постнагрузки [2].

Переносимость длительного лечения Диротоном в виде монотерапии и комбинации с гидрохлортиазидом у обследованных больных была хорошей. Побочные эффекты и нежелательные явления за 24 недели терапии не отмечены.

Таким образом, у пациентов с умеренной АГ Диротон при длительном лечении оказывает выраженный антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию сердечно-сосудистого ремоделирования и улучшению диастолической функции наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости. Полученные результаты позволяют рассматривать Диротон как средство профилактики хронической сердечной недостаточности у больных АГ.

Выводы

1. У пациентов с умеренной артериальной гипертензией длительная терапия Диротоном обеспечивает стабильный и равномерный эффект в течение 24 часов и оказывает корригирующее влияние на суточный профиль АД: достоверно снижает среднесуточный уровень САД, ДАД и пульсового АД, нагрузку давлением и вариабельность АД. Причем гипотензивная эффективность препарата выше у пациентов с повышенной вариабельностью АД.

2. Длительная терапия Диротоном оказывает кардиопротективный эффект в виде регресса ГЛЖ на 20,9 г/м² и замедления прогрессирования сердечно-сосудистого ремоделирования: благоприятно воздействует на структурно-геометрические показатели сердца и диастолическое наполнение желудочков.

3. Лечение Диротоном характеризовалось хорошей переносимостью.