Газета «Новости медицины и фармации» 7(211) 2007

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всем мире занимает лидирующее место. Наиболее существенным модифицируемым фактором риска атеросклероза является дислипидемия. Нарушения липидного обмена играют основную роль в развитии атеросклероза. В плазме крови человека присутствуют 4 основных класса липидов: холестерин (ХС) и его эфиры, триглицериды (ТГ), фосфолипиды и жирные кислоты (ЖК). Структурно ЖК подразделяются на насыщенные (НЖК) и ненасыщенные (ННЖК): мононенасыщенные (МНЖК) и полиненасыщенные (ПНЖК). ННЖК состоят из 3 семейств: омега-9 (олеиновая), омега-6 (линолевая, гамма-линоленовая, арахидоновая кислоты) и омега-3 (альфа-линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты). ЖК синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Омега-3 эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты могут синтезироваться в адекватных количествах только в растениях, живущих в холодной воде — водорослях. Для человека основным источником ЭПК и ДГК являются некоторые виды морских рыб: лосось, скумбрия, сельдь. Однако жареная рыба содержит мало омега-3 ЖК и большое количество трансжирных кислот. Другая ЖК — альфа-линоленовая — содержится в некоторых растительных маслах (в частности, льняном и соевом). Незначительное количество альфа-линоленовой кислоты в организме превращается в ЭПК и ДГК.

НЖК и мононенасыщенная омега-9 олеиновая кислота, окисляясь в митохондриях, поставляют клеткам основное количество АТФ. ПНЖК выполняют в клетках две функции — структурную и регуляторную. ПНЖК в структуре фосфолипидов формируют мембраны клеток. Чем больше ПНЖК содержат фосфолипиды клеточной мембраны, тем ниже вязкость мембраны и выше активность всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. ПНЖК используются в качестве предшественников синтеза эйкозаноидов и лейкотриенов. Эйкозаноиды локально регулируют функцию эндотелия, что имеет важное значение в развитии атеросклероза. Предполагают, что омега-3 ПНЖК улучшают эндотелиальную функцию, обладают противовоспалительным эффектом, модулируют активность протеинкиназы С, Т- и В-клеточный ответ, образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов, секрецию лимфокинов и клеточную пролиферацию, а также обладают антикоагулянтными, антиаритмическими, липидкорригирующими и антигипертензивными свойствами. Омега-3 ЖК участвуют в образовании эйкозаноидов, что приводит к образованию биологически неактивного тромбоксана А3 и равного по своим эффектам простагландина I2, I3. Вероятно, поэтому омега-3 ПНЖК способны уменьшать тромбообразование.

Более 20 лет назад было высказано предположение о влиянии омега-3 ПНЖК на снижение смертности от ССЗ. В дальнейшем было установлено, что народы, потреблявшие с пищей морские продукты с большим содержанием омега-3 ПНЖК, менее подвержены ССЗ. Популяционные исследования с обследованием эскимосов Гренландии, жителей Японии (животноводческих районов и областей, занятых рыболовством), аборигенов Аляски (эскимосов, американских индейцев, алеутов) подтвердили значение ПНЖК в развитии атеросклероза. Интерес к омега-3 ПНЖК резко возрос в начале 80-х годов, когда в результате исследований датских ученых J. Dyerberg и H. Bang было установлено, что крайне низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) у жителей Гренландии объясняется, скорее всего, потреблением большого количества морских жиров с высоким содержанием омега-3 ПНЖК. Ученые обнаружили, что в плазме крови жителей Гренландии, по сравнению с датчанами, определяется высокая концентрация эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Эти данные были подтверждены результатами эпидемиологических обследований населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и других стран.

Положительное профилактическое действие ПНЖК отмечено в ряде исследований. Было показано, что существует непосредственная связь между потреблением с пищей ЖК и развитием ССЗ. Было установлено, что патология липидного обмена выражается в избытке НЖК и недостатке эссенциальных ННЖК.

В 1999 г. были опубликованы результаты итальянского многоцентрового исследования GISSI-Prevenzione*, в котором сравнивали эффективность применения высококонцентрированных омега-3 ПНЖК, витамина Е или обоих препаратов одновременно у больных с недавно перенесенным инфарктом миокарда. Целью многоцентрового исследования было изучение влияния высокоочищенных омега-3 ПНЖК, витамина Е, а также их комбинации на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда. В исследование включались пациенты, перенесшие ИМ не более 3 месяцев назад, при отсутствии состояний, неблагоприятно влияющих на краткосрочный прогноз (злокачественные новообразования). Все пациенты получали препараты для вторичной профилактики в соответствии со стандартными практическими рекомендациями: антитромбоцитарные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы, гипохолестеринемические средства. Рекомендовалось соблюдение «средиземноморской» диеты с высоким содержанием фруктов, рыбы и клетчатки и относительно низким содержанием насыщенных жиров. Это исследование является одним из крупнейших в мире по вторичной профилактике ИМ. Всего в исследование было включено 11 323 больных, наблюдавшихся в 172 центрах Италии. Были сформированы четыре группы приблизительно по 2800 больных в каждой, в которых пациенты получали:

— высокоочищенные омега-3 ПНЖК, в составе которых содержится 84 % ЭПК и ДГК — 1 г/сут.;

— витамин Е в виде α-токоферола — 300 мг/сут.;

— высокоочищенные омега-3 ПНЖК + витамин Е;

— стандартные для таких больных лекарственные назначения без применения изучаемых препаратов (контрольная группа).

Изучаемые лекарственные препараты назначались открытым методом, конечные точки оценки эффективности были заранее определены. Изучаемая популяция включала относительно мало пожилых больных (17 % в возрасте более 70 лет) с низкой фракцией выброса (14 % с ФВ 0,40 и менее) и положительным результатом нагрузочной пробы (29 %), т.е. была представлена в основном постинфарктными больными с относительно низким риском осложнений (однолетняя смертность в контрольной группе составила менее 3 %). Из рекомендуемых для вторичной профилактики препаратов наиболее часто применялись антитромбоцитарные средства (более 80 % пациентов принимали на всем протяжении исследования), ингибиторы АПФ (47 % в начале и 39 % в конце исследования), β-блокаторы (44 и 39 % соответственно). Частота применения гиполипидемических средств изначально была низкой — менее 5 %, однако к концу исследования она существенно повысилась — более 40 % пациентов принимали главным образом статины, что было обусловлено публикацией результатов крупных исследований, убедительно доказывающих высокую эффективность статинов во вторичной профилактике. Во всех 4 исследуемых группах частота назначения статинов возросла в одинаковой степени, в связи с чем данная тенденция не могла повлиять на результаты исследования. Приверженность к соблюдению рекомендованной диеты (оценивалась методом анкетного опроса) была высокой на протяжении всего исследования и имела тенденцию к улучшению по мере увеличения продолжительности исследования. На момент окончания исследования были проанализированы данные анкет 99,9 % участников, объем данных составил более 38 000 человеко-лет, средний период наблюдения составил 3,5 года.

Первичные комбинированные конечные точки для оценки эффективности в исследовании GISSI-Prevenzione включали:

1. Кумулятивную частоту смертности от всех причин, частоту развития нефатального ИМ и частоту развития нефатального мозгового инсульта.

2. Кумулятивную частоту сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта.

Вторичный анализ проводился для каждого показателя, входящего в первичные конечные точки, а также для основных причин смерти.

Статистические сравнения включали проведение четырехстороннего анализа, при котором каждая из четырех групп больных сравнивалась со всеми остальными.

По результатам исследования выраженное достоверное влияние на первичные конечные точки наблюдалось только в группе пациентов, принимавших высокоочищенные омега-3 ПНЖК. Назначение витамина Е не оказывало существенного эффекта на любую из первичных конечных точек. Не было выявлено клинического синергизма при комбинированной терапии омега-3 ПНЖК и витамином Е. В последующем в исследованиях HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и HPS (Heart Protection Study) также не удалось выявить благоприятных профилактических эффектов витамина Е.

Применение высокоочищенных омега-3 ПНЖК достоверно снижало риск первичной конечной точки. По сравнению с контролем, снижение риска для конечной точки в виде общей смертности + нефатальный ИМ и нефатальный мозговой инсульт составляло 15–16 %, а снижение риска сердечно-сосудистой смерти + нефатальный ИМ + нефатальный мозговой инсульт — на 20–21 % (р = 0,006). Анализ смертности от отдельных причин выявил, что снижение риска первичной конечной точки на фоне приема высокоочищенных омега-3 ПНЖК было обусловлено главным образом снижением частоты фатальных событий в связи с уменьшением риска внезапной смерти на 45 % (р = 0,0006). Положительный эффект в отношении выживаемости больных проявлялись сравнительно быстро — уже через 3 месяца лечения омега-3 ПНЖК достоверно снижалась общая смертность (р = 0,037), а через 4 месяца риск внезапной смерти уменьшался более чем наполовину (р = 0,048). К моменту завершения исследования снижение риска внезапной смерти составляло примерно 60 % влияния препарата на общую смертность (р = 0,0006).

При анализе результатов было выявлено два важных факта:

— выраженность положительного влияния высокоочищенных омега-3 ПНЖК в исследовании GISSI-Prevenzione достоверно не уменьшалась при низкой приверженности больных к соблюдению здорового питания;

— больные, соблюдающие рекомендации по здоровому питанию, имели достоверно более высокую выживаемость в течение шести с половиной лет наблюдения, чем больные с нездоровыми привычками питания.

Таким образом, высокоочищенные омега-3 ПНЖК оказывают положительное влияние вне зависимости от особенностей питания.

Положительные эффекты ПНЖК не уменьшались от таких неблагоприятных факторов, как курение, артериальная гипертония или сахарный диабет, и были одинаково выражены у пациентов, принимавших и не принимавших ацетилсалициловую кислоту или β-блокаторы.

Лечение высокоочищенными омега-3 ПНЖК очень хорошо переносилось пациентами, участвовавшими в исследовании GISSI-Prevenzione. Единственными побочными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, при этом частота прекращения лечения в связи с нежелательными лекарственными явлениями составила только 3,8 %. Количество случаев смерти вследствие несердечных причин было одинаковым как в группе, принимавшей омега-3 ПНЖК, так и в контрольной группе. Эти результаты свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на общее состояние пациентов при длительном применении высокоочищенных омега-3 ПНЖК.

В пользу необходимости широкого применения омега-3 ПНЖК с целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ, свидетельствуют и результаты исследования DART (Diet and Reinfarction). В этом исследовании наблюдались 2033 больных в возрасте до 70 лет, перенесших недавно инфаркт миокарда и не страдающих сахарным диабетом. Через 2 года наблюдения в группе больных, которым рекомендовалось увеличить потребление продуктов, содержащих омега-3 ПНЖК, была выявлена значительно лучшая выживаемость. Выраженность положительного эффекта в исследовании DART (снижение общей смертности на 29 %) была сопоставима с наблюдавшейся в GISSI-Prevenzione, и также отмечался быстрый эффект в виде снижения риска внезапной смерти. При этом, как и в исследовании GISSI-Prevenzione, не выявлено отрицательного влияния на риск нефатальных осложнений.

Решающее значение имеет предотвращение внезапной смерти. ДГК и ЭПК обладают антиаритмогенным эффектом, снижают вероятность возникновения желудочковых аритмий, которые могут приводить к остановке сердца и внезапной смерти. Этот защитный эффект зависит от уникальной способности данного класса омега-3 ПНЖК вызывать стабилизацию электрической активности клеток сердца, т.е. они действуют на уровне кардиомиоцитов, уменьшая их склонность к развитию аритмий.

Вероятно, основой для антиаритмического эффекта омега-3 ПНЖК является взаимодействие с трансмембранными каналами для натрия, калия и кальция, в результате чего удлиняется неактивная фаза этих каналов. Другие жирные кислоты не обладают столь же выраженным антиаритмогенным эффектом, как ПНЖК класса омега-3, проявляющие данное свойство только в форме свободных жирных кислот. Этерифицированные омега-3 ПНЖК не обладают этим эффектом из-за того, что они не взаимодействуют с трансмемебранными ионными каналами

Популяционные исследования подтверждают гипотезу о том, что омега-3 ПНЖК обладают антиаритмогенным эффектом. Например, в исследовании PHS (US Physicians Health Study) у практически здоровых лиц была установлена обратная зависимость между содержанием омега-3 ПНЖК в сыворотке крови и риском внезапной смерти. Повышенная концентрация омега-3 ПНЖК в мембранах гранулоцитов сочеталась с повышенной вариабельностью сердечного ритма (ВСР). При низкой ВСР риск внезапной смерти выше, а препараты, увеличивающие ВСР, улучшают прогноз больных, перенесших ИМ.

Особое внимание обращают на себя данные о том, что у пожилых людей накопление ω-3 ПНЖК происходит быстрее и в несколько раз превышает накопление у молодых. Этот весьма важный факт свидетельствует о повышенной кардиопротекторной эффективности ω-3 ПНЖК в группе пожилых людей, имеющих повышенный риск развития ССЗ.

Результаты крупных эпидемиологических и клинических исследований свидетельствуют о том, что высокоочищенные омега-3 ПНЖК должны включаться в терапию больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также быть неотъемлемым компонентом терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда. Лечение омега-3 ПНЖК сочетается со всеми медикаментозными и немедикаментозными методами лечения. Соотношение благоприятных эффектов и практически отсутствие риска применения омега-3 ПНЖК несомненно свидетельствует в пользу включения препарата в терапию больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и перенесших инфаркт миокарда.

* В статье использованы данные многоцентрового клинического исследования эффективности препарата ОМАКОР GISSI-Prevenzione, 1999, и последующих исследований НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evalution) и HPS (Heart Protection Study), по данным публикации Marchioli R. и сотр., Corculation, 2002; 105; 1897–1903. ^↑

Подготовила Т. Брандис
«Новости медицины и фармации»