Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (359) 2011 (тематический номер)

Под резистентностью к диуретикам (РКД) понимают отсутствие или неадекватно малый прирост диуреза в ответ на применение диуретиков, в том числе их комбинаций, в возрастающих дозах. Как правило, РКД наблюдают у наиболее тяжелых, зачастую находящихся в критическом состоянии пациентов, например, с выраженным нефротическим синдромом (НС) или декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). У этих больных периферические отеки наряду с выпотом в серозных полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит) становятся ведущими клиническими проявлениями заболевания.

Принципиально важным с позиции своевременной коррекции лечебной тактики является распознавание формирующейся РКД, нередко заметной уже на амбулаторном этапе у больного, не демонстрирующего явных клинических признаков ухудшения состояния. Снижение диуреза, на ранних этапах незначительное, далеко не всегда бывает заметным, если пациент не обучен производить его подсчет, правильно соотнося количество принятой (не только с напитками, но и с некоторыми пищевыми продуктами) и выделенной жидкости. Наряду с уменьшением количества отделяемой мочи необходимо обращать внимание и на необъяснимый другими причинами, происходящий в течение сравнительно короткого периода прирост массы тела — больной должен регулярно измерять ее, ведя соответствующие дневниковые записи.

Появление или нарастание периферических отеков отмечают в первую очередь при оценке их выраженности в типичном месте — на переднемедиальной поверхности голени. Увеличение задержки натрия и осмотически связанной воды рано или поздно проявляется одышкой, лимитирующей переносимость физических нагрузок.

Понятно, что у пациента, которому был рекомендован постоянный прием диуретиков, следует уточнить, насколько аккуратно он соблюдает предписанные назначения. С одной стороны, если тиазидные (ТД) или тиазидоподобные диуретики назначают для лечения артериальной гипертензии, особенно в составе фиксированных комбинированных лекарственных форм, приверженность к лечению, как правило, существенно возрастает [1]. С другой стороны, приверженность к лечению ТД и петлевыми диуретиками (ПД), применяемыми для устранения/профилактики нарастания отеков (например, большинство больных ХСН III функционального класса нуждаются, по существу, в пожизненном приеме мочегонных), зачастую бывает заметно сниженной. Продемонстрировано [2], что при ХСН частота соблюдения рекомендаций по приему диуретиков конкретным пациентом может варьировать от 42 до 100 %, а прием препарата по режиму может осуществляться в 13–73 % случаев. Приверженность к лечению диуретиками достоверно выше у лиц, имеющих высшее образование, — очевидно, их чаще удается убедить в необходимости выполнения врачебных назначений. Самостоятельное варьирование во времени приема препарата приводит к существенному увеличению частоты госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистыми осложнениями, в том числе декомпенсацией ХСН. Эти данные легко объяснимы — хорошо известно, что эффективность фуросемида максимальна, если его принимают рано утром — не менее чем за 40 минут до завтрака, любая пища обусловливает значительное снижение его диуретического действия. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику и эффективность другого ПД — торасемида.

Причины уменьшения приверженности к терапии диуретиками включают:

— появление или усугубление тенденции к артериальной гипотензии, в том числе ортостатической, сопровождающееся соответствующими нежелательными явлениями (головокружением, шаткостью походки, склонностью к падениям), особенно заметными у пожилых;

— боли в мышцах, слабость, связанные с чрезмерной мочевой экскрецией калия, наблюдающейся при приеме ТД и фуросемида в больших дозах;

— развитие подагрического артрита при провоцируемой ТД или ПД гиперурикемии;

— эректильная дисфункция — реальная или мнимая (увеличивая почечные потери калия, ТД и ПД могут ухудшать эректильную функцию, хотя следует иметь в виду, что ее ухудшение, как правило, бывает связанным с одновременным действием более значимых причин, например сахарного диабета типа 2 или курения). Таким образом, диуретики, позволяющие улучшать и поддерживать на удовлетворительном уровне клинический статус больных, далеко не всегда улучшают их качество жизни. От приема ди­уретиков пациент может отказаться и из-за неудобств, связанных с чрезмерно частыми мочеиспусканиями. С этой точки зрения торасемид обусловливает достоверно меньший по сравнению с фуросемидом прирост числа микций [3], в связи с чем этот препарат более удобен для постоянного амбулаторного приема. Необходимо подчеркнуть также, что при длительном амбулаторном лечении ПД необходимо по возможности отказаться от широко распространенной ранее практики так называемых фуросемидных дней, когда пациент принимал ПД не каждый день, но в заведомо большой дозе, обусловливающей резкий прирост диуреза и развитие расстройств водно-электролитного гомеостаза.

Нарастание сывороточного уровня мочевой кислоты с развитием суставной подагры — хорошо известное нежелательное явление, возникающее при применении как ТД, так и ПД [4]. Формирующаяся при стойкой гиперурикемии кристаллизация уратов в просвете почечных канальцев приводит к дисфункции нефрона и дальнейшему снижению диуреза, создающему впечатление об РКД. Эпидемиологические исследования [5] показали, что прием ПД обусловливает возрастание риска рецидивирующего подагрического артрита более чем в 3,5 раза. Возникновение гиперурикемии, связанной с приемом ПД, обусловлено тем, что эти препараты в значительной степени уменьшают почечный клиренс мочевой кислоты и ее солей за счет расстройства функции соответствующих транспортных систем почечных канальцев [6]. Вместе с тем установлено [7], что торасемид в значительно меньшей степени, чем фуросемид и ТД, угнетает функцию транспортера MRP-4, локализующегося на эпителиоцитах проксимальных канальцев и участвующего в активной экскреции мочевой кислоты. Таким образом, торасемид в отличие от других ПД и ТД в меньшей степени угнетает экскрецию мочевой кислоты и, следовательно, не столь существенно способствует нарастанию урикемии. Соответственно, использование торасемида может позволить снизить вероятность уратной обструкции почечных канальцев со снижением диуреза, которое может создать ложное впечатление об РКД, и подагрического артрита, выраженность болей при котором может стать причиной самостоятельного отказа пациента от приема этих препаратов с последующим неизбежным нарастанием отечного синдрома.

Атака суставной подагры как следствие назначения ПД требует проведения следующих мер:

— она должна быть немедленно купирована с помощью колхицина/глюкокортикостероидов (может быть оправданным их внутрисуставное введение) — следует помнить, что у больных с отеками любого происхождения, получающих диуретики и имеющих гиперурикемию, заметно выше риск реализации почечных нежелательных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов, в связи с чем назначение их может быть не вполне оправданным;

— показано осторожное, с учетом величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, возможно, под «прикрытием» малых доз колхицина, назначение аллопуринола (начало — с малых доз);

— необходимо предпринять попытку уменьшения дозы диуретиков;

— у пациентов без декомпенсации и явной задержки натрия и воды не следует резко ограничивать количество потребляемой жидкости, при этом все напитки должны содержать минимальное количество натрия.

Снижение приверженности к лечению диуретиками — важная, но далеко не единственная причина формирования резистентности к ним. Хорошо известно, что фуросемид обладает наибольшим сродством к молекуле альбумина, представляющей собой универсальный транспортер для этого лекарственного препарата. Соответственно, в условиях гипоальбуминемии, например, у больных циррозом печени и печеночно-клеточной недостаточностью при кахексии различного происхождения (в том числе так называемой сердечной, наблюдающейся при тяжелой ХСН), при НС количество фуросемида, достигающего клетки-мишени в толстом восходящем сегменте петли Генле за единицу времени, заметно уменьшается. Кроме того, у пациентов с протеинурией, особенно достигающей нефротического уровня, значительная часть фуросемида экскретируется с мочой, оставаясь в связи с альбумином и не оказав заметного действия [9, 10]. Таким образом, гипольбуминемия различного происхождения может играть значительную роль в формировании РКД. Фармакокинетика торасемида, не имеющего столь существенного, как фуросемид, сродства к альбумину, практически не нарушается при гипольбуминемии [11]. Продемонстрировано, что у мышей с генетически детерминированным отсутствием альбумина в сыворотке крови почечный клиренс фуросемида стремится к нулю, в то время как почечный клиренс торасемида остается сравнительно сохранным [12]. Замена фуросемида торасемидом — реальный путь к преодолению РКД в ситуации, когда ведущей причиной ее развития является снижение концентрации альбумина в сыворотке крови.

При гипоальбуминемии, приводящей к РКД, показана коррекция терапии:

— увеличение дозы диуретика с переходом на парентеральное применение;

— необходима осторожность в связи с риском провокации резкого нарастания гиповолемии вплоть до шока (при НС крайне опасен нефротический криз);

— инфузии альбумина зачастую малоэффективны (особенно при «большой» протеинурии; предпочтительны бессолевые растворы альбумина, далеко не всегда доступные;

— торасемид с точки зрения фармакокинетических свойств может иметь преимущества перед фуросемидом. Другая реальная причина РКД, приводящая, в частности, к уменьшению диуретического эффекта фуросемида, — снижение фильтрационной функции почек [13]. Значительная часть фуросемида фильтруется в первичную мочу, таким образом действуя на клетки-мишени с апикального полюса. Соответственно, если почечные клубочки замещены фиброзной тканью, масса действующих нефронов снижена, а СКФ уменьшена, диуретическое действие фуросемида закономерно снижается. В отличие от фуросемида торасемид действует на эпителиоциты толстого (восходящего) сегмента петли Генле во многом с базолатерального полюса, что и предопределяет заметно меньшее снижение его эффективности при хронической болезни почек III и последующих стадий. Известно, что торасемид сохраняет способность увеличивать количество отделяемой мочи и экскрецию натрия даже у пациентов, степень ухудшения функции почек которых близка или соответствует терминальной почечной недостаточности. При хронической болезни почек III–V стадий (СКФ от 1,1 до 63,7 мл/мин) однократный и длительный прием торасемида обусловливает значительное увеличение натрийуреза и диуреза. Диуретические и натрий­уретические свойства торасемида сохранялись и у больных, находящихся на программном гемодиализе с остаточным диурезом > 300 мл/сут [14]. При СКФ, не превышающей 30 мл/мин, торасемид вызывает достоверное увеличение натрийуреза (с 154 ± 30 до  232 ± 59 ммоль/сут; р < 0,01) и экскреции хлорид-иона (c 128 ± 21 до  233 ± 84 ммоль/сут, р < 0,01) [15]. Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не меняются при III (СКФ 30–59 мл/мин) и IV (СКФ 15–29 мл/мин) cтадиях хронической болезни почек [16]. Сохранение эффективности торасемида при стойком снижении СКФ позволяет использовать его у данной категории пациентов не только как диуретик, но и для контроля свойственных им натрий-объемзависимых механизмов становления артериальной гипертензии, а также для предупреждения нежелательного нарастания сывороточного уровня калия, возможного, если данные пациенты получают также ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензи- на II.

Ухудшение фильтрационной функции почек как фактор, предрасполагающий к формированию РКД, имеет следующие следствия:

— оно приводит к постепенному исчезновению натрийуретических свойств у ТД и тиазидоподобных ди­уретиков, значительному уменьшению их выраженности — у ПД;

— ПД следует применять в больших дозах, торасемид превосходит фуросемид по эффективности — различие между ними становится заметнее по мере снижения СКФ.

Понятно, что РКД может быть обусловлена тяжестью иммуновоспалительного повреждения почечной ткани, максимально выраженной при остронефритическом синдроме, для которого характерны в связи с этим распространенные отеки и натрий-объемзависимая артериальная гипертензия [17]. Если формирование остронефритического синдрома при хроническом гломерулонефрите отражает его обострение, то на пре­одоление резистентности к диуретикам приходится, как правило, рассчитывать только при применении патогенетической терапии. Необходимо также иметь в виду, что одним из ведущих механизмов формирования РКД к диуретикам при НС является истощение экспрессии в эпителиоцитах нефрона цГМФ — универсального вторичного мессенджера для представителей семейства натрий­уретических пептидов, приводящее к значительному уменьшению или даже утрате эффектов этих гормонов [18]. Нарушения внутрипочечной гемодинамики, тромбозы на микроциркуляторном уровне и в магистральных почечных венах также предрасполагают к уменьшению выраженности ответа диуреза и натрийуреза на ПД — именно поэтому при различных вариантах отечного синдрома, особенно НС, гепарины, в том числе низкомолекулярные, нередко оказываются эффективными с точки зрения стимуляции натрийуреза [19]. Резистентный к диуретикам асцит характерен для карциноматоза брюшины, но еще в большей степени — для тромбоза воротной или печеночных (болезнь или синдром Бадда — Киари) вен, выявляемого с помощью ультразвуковой допплеро­графии и с большей точностью — при компьютерной томографии.

Нарастание отеков, создающее впечатление об РКД, может быть спровоцировано лекарственными препаратами, часть из которых (например, нестероидные противовоспалительные средства) обладает явным антинатрийуретическим действием. Некоторые препараты, например дигидропиридиновые антагонисты кальция, не обусловливают дальнейшую задержку натрия и воды, но, индуцируя дисбаланс между периферическим артериальным и венозным тонусом, также способствуют визуальному увеличению отеков. Отеки лодыжек — одна из самых частых причин самостоятельной отмены антагонистов кальция пациентами. Тем не менее установлено, что фелодипин индуцирует отеки лодыжек реже и в меньшей степени, чем нифедипин или амлодипин [20].

РКД всегда существенно затрудняет лечение и нередко приводит к ухудшению прогноза больных. Очевидно, что решение этой проблемы требует мультидисциплинарного подхода — только замена диуретика и/или увеличение его дозы зачастую оказываются малоэффективными. При обследовании подобных пациентов необходимо целенаправленно уточнять детали анамнеза, в том числе медикаментозного, выявляя и по возможности полностью устраняя факторы, способствующие нарастанию отеков. 

Печатается в сокращении Впервые опубликовано в журнале «Фарматека», 2010, № 12