Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (359) 2011 (тематический номер)

Клиническая фармакология бисопролола

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики бисопролола делают его весьма удобным для практического применения. Бисопролол практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта [1]. Биодоступность препарата у разных пациентов примерно одинакова [2] и не зависит от приема пищи [1].

Бисопролол характеризуется отсутствием активных метаболитов и простой линейной фармакокинетикой [3]. Период полувыведения бисопролола составляет примерно 10–12 часов [1], благодаря чему его можно назначать один раз в сутки. Бисопролол на 50 % метаболизируется в печени (с участием цитохромов CYP2D6 и CYP3A4 [4]), а другая половина препарата выводится почками в неизмененном виде [5]. Благодаря такому двойному механизму элиминации время полужизни препарата в плазме крови даже при тяжелой почечной1 и печеночной недостаточности увеличивается не более чем вдвое [7, 8].

Бисопролол не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия ни с индукторами (рифампицин), ни с ингибиторами (циметидин) ферментов микросомального окисления печени [9]. Известно также, что бисопролол не оказывает воздействия на фармакокинетику других лекарственных средств [10] (и, в частности, не изменяет активность варфарина [11]).

Воздействие бисопролола на сердечно-сосудистую систему (снижение частоты сердечных сокращений, замедление АВ-проводимости, снижение артериального давления и др.) в целом не отличается от эффекта иных b-адреноблокаторов [12, 13]. Рассматриваемый препарат обладает умеренным негативным инотропным действием [14] и лишь в редких случаях вызывает клинически значимые нарушения гемодинамики. Кроме того, бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью [15] и не удлиняет интервал QT [12].

От иных b-адреноблокаторов бисопролол отличается высокой кардиоселективностью2. Как показали проведенные исследования, бисопролол обладает в 14–19 раз более высоким сродством к b1-, чем к b2-адренергическим рецепторам [18, 19]. Благодаря этому бисопролол в терапевтических дозировках (2,5–10,0 мг/сут)3 не провоцирует бронхоспазм и не нарушает дыхательную функцию у лиц с хронической обструктивной болезнью легких [22–24]. Кроме того, рассматриваемый препарат не ухудшает функцию почек и внутрипочечную гемодинамику [25], не влияет на углеводный обмен [23, 26, 27] и не повышает содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови [28, 29]. Наконец, бисопролол не ухудшает качество жизни [30].

Бисопролол в лечении  артериальной гипертензии4

В целом ряде небольших контро­лируемых исследований было установлено, что бисопролол эффективно снижает артериальное давление при гипертонической болезни [32–34]. Препарат оказывает существенное гипотензивное действие как у пожилых пациентов, так и у лиц молодого и среднего возраста [35]. Бисопролол хорошо переносится пациентами [36, 37], а возможность принимать препарат один раз в сутки повышает приверженность лечению [38]. Кроме того, длительное фармакологическое действие бисопролола позволяет эффективно пред­отвращать подъемы АД в ранние утренние часы [39]. Следует также отметить, что, в отличие от некоторых других b-адреноблокаторов, бисопролол не нарушает сексуальную функцию [40].

Многочисленные сравнительные контролируемые клинические испытания показали, что бисопролол по своему гипотензивному действию не уступает другим широко используемым b-адреноблокаторам, таким как атенолол [41–44], метопролол [45, 46] и небиволол [47], а в некоторых случаях даже оказывает более выраженное воздействие на артериальное давление. Установлено также, что бисопролол в виде монотерапии по эффективности сопоставим с гипотензивными препаратами других фармакологических групп, такими как тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидон, бендрофлуазид) [48–50], ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл) [51–53], блокаторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан) [54, 55], а также антагонисты кальция (верапамил [56], нифедипин в стандартной лекарственной форме (короткого действия) [57] и в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением [58, 59], амлодипин [55]).

При артериальной гипертензии бисопролол может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими гипотензивными препаратами.

Применение бисопролола  при различных формах ИБС

Одним из наиболее частых показаний к применению бисопролола является профилактика ангинозных приступов у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие препарата получило подтверждение в нескольких плацебо-контролируемых клинических исследованиях [67–69]. Многоцентровое клиническое испытание TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) показало, что бисопролол эффективно устраняет эпизоды преходящей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма [70, 71]. Было также установлено, что по антиангинальной эффективности бисопролол сравним с атенололом [72–74], бетаксололом [75], верапамилом [76] и амлодипином [77]. По данным других исследователей, бисопролол эффективнее предотвращает возникновение ангинозных приступов и в большей степени увеличивает толерантность к нагрузкам, чем изосорбида динитрат (используемый в виде монотерапии) [78] и нифедипин [79, 80]. У больных стабильной стенокардией бисопролол может использоваться в сочетании с другими антиангинальными средствами (в частности, с нитратами и антагонистами кальция [79]).

Бисопролол улучшает прогноз при коронарной болезни. В исследовании TIBBS было установлено, что частота сердечно-сосудистых событий на фоне терапии бисопрололом достоверно ниже, чем при приеме нифедипина и плацебо [80]. Установлено также, что бисопролол значимо снижает риск инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на магистральных артериях [81]. В двух небольших исследованиях было показано, что бисопролол может быть использован в острейшей и острой фазе инфаркта миокарда [82, 83]. Однако из-за особенностей фармакокинетики (длительный период полувыведения и, соответственно, невозможность быстро прекратить действие препарата в случае возникновения гемодинамической нестабильности) бисопролол не применяется в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, установлено, что применение бисопролола в остром периоде заболевания не предотвращает ремоделирование левого желудочка [84]. Вместе с тем вполне оправданным представляется применение препарата для вторичной профилактики у стабильных больных, перенесших инфаркт миокарда (начиная с 5–7-х суток заболевания) [85].

Бисопролол при нарушениях сердечного ритма

По данным отдельных публикаций, бисопролол может с успехом применяться для лечения синусовой тахикардии, а также суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии [86]. Установлено также, что препарат (по меньшей мере, у части пациентов) может препятствовать индукции пароксизмов наджелудочковой тахикардии [87].

В целом ряде недавно завершенных клинических испытаний анализировалась эффективность применения бисопролола для удержания синусового ритма после электрической кардиоверсии у больных с персистирующей мерцательной аритмией [88, 89], а также для профилактики рецидивирования пароксизмов фибрилляции предсердий [90] (в т.ч. у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование [91, 92] и у пациентов с ХСН [93]). Было установлено, что бисопролол оказывает отчетливое противоаритмическое действие, сопоставимое с эффектом других антиаритмиков (таких как амиодарон и соталол).

Бисопролол в лечении  хронической сердечной  недостаточности

Положительное влияние бисопролола на течение заболевания и прогноз больных ХСН было доказано в ходе нескольких обширных многоцентровых контролируемых клинических испытаний. Так, в исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) [94] был включен 641 пациент с ХСН III–IV ФК по NYHA различной этиологии (в т.ч. значительное число больных ИБС) и фракцией выброса ≤ 40 %, получавшие терапию мочегонным средством и ингибиторами АПФ [95]. После рандомизации пациентам назначались бисопролол или плацебо, продолжительность наблюдения составила в среднем 1,9 года. Снижение смертности на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо оказалось статистически незначимым (относительный риск (ОР) = 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,56–1,15; р = 0,22). Частота внезапной смерти или развития жизнеопасных аритмий в группах бисопролола также не различалась. Вместе с тем на фоне приема бисопролола достоверно чаще отмечается снижение функционального класса ХСН и уменьшается частота повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией недостаточности кровообращения (61 и 90 случаев; р < 0,01) [95]. Как показал последующий анализ результатов исследования CIBIS, положительный эффект бисопролола становился статистически достоверным у больных с наиболее низкими значениями левожелудочковой фракции выброса (20 % и менее) [96].

Выполненное в конце прошлого века исследование CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [97] подтвердило положительное влияние бисопролола на выживаемость больных ХСН. В этом клиническом испытании участвовали 2647 пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA и фракцией выброса ≤ 35 %, получавших терапию мочегонным средством и ингибиторами АПФ [98]. Доза бисопролола титровалась от 1,25 до 10 мг/сут (в зависимости от индивидуальной переносимости). Средняя продолжительность наблюдения составила 1,3 года. Исследование CIBIS-II было прекращено досрочно, т.к. при предварительном анализе было выявлено высоко достоверное снижение общей смертности (ОР = 0,66; 95% ДИ = 0,54–0,81; p < 0,0001) и внезапной смерти (ОР = 0,56; 95% ДИ = 0,39–0,80; p = 0,0011) на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо [98].

Следует отметить, что положительное влияние бисопролола на выживаемость не зависело от тяжести и этиологии ХСН [98], достигнутой максимально переносимой суточной дозировки [99], исходной частоты сердечного ритма и ее изменения на фоне терапии [100], функции почек [101], а также от наличия или отсутствия других факторов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (пожилой возраст, сахарный диабет, IV функциональный класс сердечной недостаточности) [102]. Метаанализ результатов клинических испытаний CIBIS и CIBIS-II показал существенное снижение общей смертности (на 29,3 %; 95% ДИ = 17–40; p = 0,00003), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти, а также частоты повторных госпитализаций [103].

Результаты исследований CIBIS и CIBIS-II (а также ряда иных клинических испытаний) легли в основу рекомендаций по лечению ХСН, в соответствии с которыми b-адреноблокаторы следует назначать только на фоне терапии ингибиторами АПФ. Вместе с тем назначению бисопролола зачастую препятствует артериальная гипотония. В 2004 г. было начато исследование CIBIS-III, цель которого — сравнить эффективность и безопасность монотерапии бисопрололом (назначаемым в качестве первого средства больным ХСН, ранее не получавшим лечения) и стандартной терапии эналаприлом [104]. В исследование были включены 1010 ранее нелеченных пациентов с легкой и умеренной ХСН (фракция выброса ≤ 35 %). Половина пациентов начинала лечение с бисопролола (проводилось титрование дозировок препарата до целевой дозы 10 мг/сут), остальным был назначен эналаприл (целевая доза 10 мг 2 раза в сутки). В течение первых 6 месяцев проводилась монотерапия, а затем всем больным назначались оба препарата (длительность комбинированного лечения составляла от 6 до 24 месяцев). Первичной целью исследования CIBIS-III являлось доказательство того, что назначенный первым бисопролол не уступает эналаприлу по влиянию на общую смертность и частоту повторных госпитализаций.

Первые результаты исследования CIBIS-III стали известны в 2005 г. Обе терапевтические стратегии не различались по частоте комбинированной конечной точки (смертность + госпитализация по любой причине в течение первых 6 месяцев) и были одинаковы с точки зрения безопасности [105]. В группе пациентов, начавших лечение с бисопролола, отмечалась несколько более низкая летальность (на 28 % после первых 6 месяцев и на 31 % к концу первого года наблюдения; р = 0,24 и р = 0,06 соответственно), однако на 25 % чаще развивалась декомпенсация ХСН (p = 0,23) [106] (причем декомпенсация сердечной недостаточности, требующая экстренной госпитализации, на фоне приема бисопролола наблюдалась достоверно чаще [105]). Таким образом, гипотеза о том, что назначенный первым бисопролол не уступает эналаприлу, не была однозначно доказана [107]. Вместе с тем, по мнению авторов, назначение бисопролола до начала приема ингибиторов АПФ является вполне безопасным и может давать определенное преимущество в плане выживаемости [108].

Следует отметить, что в целом ряде менее масштабных исследований были изучены изменения, происходящие в сердечно-сосудистой системе больных ХСН под влиянием бисопролола. Было установлено, что на фоне терапии указанным препаратом увеличивается фракция выброса левого и правого желудочков, происходит уменьшение конечного диастолического и систолического объема, возрастает пиковое потребление кислорода и повышается анаэробный порог [109–112]. Известно также, что бисопролол увеличивает вариабельность сердечного ритма [113, 114]. В результате при длительной терапии бисопрололом уменьшается выраженность симптомов ХСН (что проявляется снижением функционального класса сердечной недостаточности) и улучшается качество жизни [111, 115, 116].

Стандартная схема применения бисопролола при ХСН предполагает назначение препарата в начальной дозе 1,25 мг/сут с последующим ее увеличением на 1,25 мг еженедельно до суточной дозы 5 мг/сут и затем на 1,25 мг 1 раз в 4 недели до целевой дозы  10 мг/сут. Как показали проведенные обсервационные исследования, при таком постепенном титровании у 60–70 % пациентов удается достичь высоких  (7,5 мг/сут и более) дозировок бисопролола [115–117]. При этом бисопролол у больных ХСН может с успехом применяться в амбулаторных условиях не только специалистами-кардиологами, но также терапевтами и врачами общей практики [117].

Заключение

Бисопролол представляет собой современный селективный b-адрено­блокатор, отличающийся хорошей переносимостью, достаточной безопасностью и доказанной высокой эффективностью у больных артериальной гипертензией и ИБС. Особенности фармакокинетики способствуют высокой приверженности лечению и не ухудшают качество жизни пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Впервые опубликовано  в «Русском медицинском журнале»,  2010, том 18, № 22