Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (359) 2011 (тематический номер)

В связи с этим в настоящее время подвергается пересмотру концепция лечения больных старческого возраста. В последние годы проведен ряд масштабных многоцентровых исследований (HYVET, SYST-EURO, SHEP, HOT, HHS). Современные требования к антигипертензивной терапии (АТ) у пациентов этой категории сводятся к следующему:

1. АТ должна быть гемодинамически адекватной, улучшать или сохранять системное кровообращение на фоне снижения периферического сопротивления сосудов.

2. Лечение должно сохранять или улучшать кровоток в органах-мишенях и предупреждать их поражение, то есть обеспечивать органопротекторный эффект.

3. АТ должна снижать ригидность стенок артерий и улучшать функцию эндотелия.

4. Терапия должна быть метаболически нейтральной, снижать симпатический тонус.

5. АТ должна обеспечивать 24-часовой контроль АД и иметь постепенное начало действия.

6. При назначении лечения следует учитывать возможное взаимодействие разных лекарственных препаратов, используемых пациентом, не допускается ухудшения течения сопутствующих заболеваний, и в целом лечение должно хорошо переноситься больным и не ухудшать качество его жизни.

7. АТ должна быть доступной для пациента.

Учитывая изложенное, лечащий врач в своей работе должен рассматривать фактор безопасности терапии как основной. Этим требованиям на сегодняшний день соответствуют несколько групп лекарственных препаратов: ди­уретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция длительного действия, бета-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II. Вопросы достижения целевых цифр АД и, соответственно, защиты органов-мишеней — самая обсуждаемая тема кардиологических публикаций и форумов [3]. Но наряду с этим практические врачи все чаще начинают сталкиваться с противоположной проблемой — медикаментозной гипотензией. Клиническая практика показывает, что у пациентов старше 75 лет чаще, чем у лиц молодого возраста, регистрируется такое осложнение АТ, как ортостатическая гипотензия. Причинами этого состояния являются такие особенности физиологии пожилых людей, как снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) и возрастная дисфункция барорецепторов. Снижение общего объема жидкости в организме и, как следствие, циркулирующей крови может приводить к более высокой концентрации лекарств. Прежде всего речь идет о гидрофильных препаратах (атенолол, лизиноприл). Выведение антигипертензивных лекарственных препаратов из организма также может существенно замедляться в связи с уменьшением почечной фильтрации и снижением активности ферментных систем печени. В связи с этим снижение объема ОЦК ограничивает использование диуретических средств. Нарушение функции барорецепторов отражается прежде всего на кровоснабжении структур головного мозга, ответственных за поддержание системного артериального давления. Расстройства церебрального кровообращения часто проявляются в виде снижения физической и умственной работоспособности, быстрой утомляемости, шума в ушах, головокружения. При этом могут отмечаться такие расстройства, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, депрессивные состояния. Данные симптомы на первый взгляд могут показаться малоспецифичными, но их появление на фоне лечения указанными препаратами должно насторожить клинициста в плане возможного развития ортостатической реакции. Перечисленные патогенетические механизмы создают все предпосылки для возникновения этого осложнения. Замечено, что ортостатическая гипотензия возникает значительно чаще в летние месяцы в условиях жаркого климата и часто вынуждает больного самостоятельно вмешиваться в схему лечения или вовсе отказываться от терапии. Потенцирует гипотензию прием одновременно нескольких препаратов с выраженным вазодилатирующим эффектом, таких как блокаторы альфа-рецепторов, сочетанные блокаторы альфа- и бета-рецепторов, антагонисты кальция группы нифедипина и амлодипина, некоторые ингибиторы АПФ преимущественно с гидрофильными свойствами (лизиноприл), диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). В связи с этим лечащий врач часто вынужден отходить от уже привычной комбинированной терапии, в том числе и от низкодозовых фиксированных комбинаций, возвращаясь к монотерапии. Такой подход вполне оправдан, если вспомнить исследование Honolulu Heart Study, проведенное в США. Согласно данным, полученным в этой работе, ортостатическая гипотензия в популяции лиц старше 70 лет регистрируется в 7 % случаев, причем смертность у этой категории пациентов выше на 64 %, чем в контрольной группе [4]. Эти результаты являются препятствием для проведения жесткой антигипертензивной терапии. Приходится констатировать, что в этих условиях невозможно добиться максимальной органопротекции, так как не достигаются целевые дозы препаратов, ведь это не всегда хорошо переносится больными. Noli nocere! К использованию этих лекарственных средств следует подходить, видимо, более осторожно, особенно в жаркий период года. Таким образом, фактор безопасности в лечении пациентов старшей возрастной группы в летние месяцы становится все более актуальным.

В последние годы внимание клиницистов многих стран, в том числе и украинских врачей, обращено к ингибитору АПФ периндоприлу. Интерес к нему связан прежде всего с большой доказательной базой, уникальными фармакокинетическими свойствами препарата, хорошей переносимостью, возможностью использования в комбинации с диуретиками (антигипертензивная ветвь исследования ADVANCE), амлодипином (исследования ASCOT, STRONG). Из всех ингибиторов АПФ именно у периндоприла выявлена максимальная липофильность, что и определяет его основные фармакокинетические особенности — высокую аффинность в отношении тканевого АПФ, биодоступность около 70 %, длительный период полувыведения, мягкое гипотензивное действие в течение 24 часов, без развития гипотензии первой дозы и синдрома отмены. Высокая липофильность периндоприла определяет его органопротекторные свойства (снижение токсического апоптоза эндотелиальных клеток в рамках исследования EUROPA, улучшение функции NO-синтетазы эндотелия в рамках исследования PERTINENT) и, как следствие, защиту органов-мишеней при артериальной гипертензии — сердца, головного мозга, почек.

Сегодня на фармацевтическом рынке Украины периндоприл присутствует в виде двух солей — аргининовой и эрбуминовой. Основная доказательная база периндоприла в многочисленных клинических исследованиях с участием более 50 000 пациентов была получена именно при использовании эрбуминовой соли. Аргининовая соль получила свои показания на основании исследования биоэквивалентности эрбумина. Периндоприл и сегодня во многих странах мира используется в виде как эрбумина, так и аргинина. Доказанная биоэквивалентность этих солей дает возможность использовать их в равной степени и по тем же показаниям. Выбор остается за клиницистом.

В мае 2010 года впервые на фармацевтическом рынке Украины появился новый европейский генерик периндоприла производства компании KРKA — Пренесса. Пренесса имеет доказанную клиническую эквивалентность оригинальному периндоприлу и ряд собственных клинических исследований. Особый интерес вызывает многоцентровое клиническое исследование ATRACTIV, в котором было достигнуто снижение кардиоваскулярного риска на 48 %. Результаты этого исследования с участием 464 врачей и более 4400 пациентов были озвучены на XI Национальном конгрессе кардиологов Украины в сентябре 2010 г. [5].

Опыт использования оригинального периндоприла у украинских кардиологов уже есть. Наше собственное наблюдение не претендует на статус постмаркетингового исследования. Его целью была самостоятельная оценка безопасности Пренессы, приверженности больных к лечению и возможности использования у пациентов старшей возрастной группы с артериальной гипертензией, склонных к ортостатическим реакциям. В наблюдении приняли участие 45 пациентов в возрасте 75–80 лет (средний возраст 76,4 года), страдающих гипертонической болезнью 2–3-й стадии с мягкой и умеренной гипертензией. Все пациенты до начала наблюдения принимали комбинированную терапию из двух антигипертензивных препаратов — ингибитора АПФ (не периндоприла) и диуретика (гипотиазида или индапамида) либо ингибитора АПФ и антагониста кальция амлодипина. 44 % пациентов принимали эналаприл в дозе 10–20 мг/сут, 36 % — рамиприл в дозе 5 мг/сут, 12 % — лизиноприл в дозе 5–10 мг/сут, 8 % — фозиноприл в дозе 10 мг/сут. Критерием включения в данное наблюдение были жалобы на преходящее снижение АД на фоне исходной антигипертензивной терапии, слабость, головокружение, постуральную неустойчивость, наличие в анамнезе эпизодов постпрандиальной (после приема пищи) гипотензии, зависимость АД от жаркой погоды. В субъективных ощущениях больных со склонностью к ортостатической гипотензии часто фигурировали жалобы на прогрессирующую общую слабость, потемнение или «туман» в глазах, головокружение (лишь в редких случаях оно являлось системным, чаще больные уточняли это ощущение как «проваливание», «падение в лифте», «исчезновение опоры», «предчувствие обморока»), иногда учащенное сердцебиение. Появлению этих симптомов иногда предшествовало ощущение зябкости, «испарины» на лице. В отдельных случаях появлялась тошнота, но чаще больные жаловались на чувство дурноты. Нами не было зарегистрировано пациентов с ортостатическими расстройствами среднетяжелой и тяжелой степени с потерей сознания. В наблюдение не включались пациенты, принимающие бета-блокаторы, поскольку наиболее часто развитие ортостатических реакций со стороны кровообращения связано именно с дефицитом адренергических влияний на сердечно-сосудистую систему. Никто из пациентов за время наблюдения не принимал нитропрепаратов пролонгированного действия.

Всем больным в начале наблюдения (при первичном обращении) АД контролировалось лежа, а затем стоя, через 1 и 5 мин. Признаки ортостатической гипотензии определялись по уровню снижения систолического АД более чем на 20 мм рт.ст. или диастолического АД более чем на 10 мм рт.ст. Среднее исходное АД (АДср. исх) составило 136/86 мм рт.ст. Через 1 мин в положении стоя среднее АД (АДср. 1мин) составило 112/58 мм рт.ст. На 5-й минуте АД в положении стоя (АДср. 5мин) составило 114/70 мм рт.ст. Таким образом, было выявлено превышение ортостатического порога как по систолическому, так и по диастолическому АД на 22 и 16 мм рт.ст. соответственно. На втором этапе всем пациентам была предложена монотерапия ингибитором АПФ Пренессой в дозе 2–4 мг/сут (средняя доза 3,88 мг/сут) с однократным приемом утром. Повторно измерение АД проводилось через 4 и 8 недель по аналогичной методике. Данные по этим измерениям приведены в табл. 1.

Динамика систолического и диастолического АД к моменту окончания наблюдения согласуется с положительной субъективной клинической динамикой. В целом лечение Пренессой переносилось пациентами удовлетворительно. К концу наблюдения признаки ортостатической гипотензии были выявлены у 2 больных. Терапевтический эффект развивался постепенно, «эффекта первой дозы» также не было зафиксировано ни у одного из пациентов. Никто из больных не прекратил прием препарата. У 11 больных потребовалась коррекция дозы в сторону увеличения — с 2 до 4 мг, один пациент предъявлял жалобы на преходящий сухой кашель, который не привел к отмене препарата.

Выделяют два противоположных патологических типа гемодинамических реакций на ортостаз — гиперсимпатико-тонический и гипосимпатико-тонический, а крайнюю степень выраженности последнего обозначают как асимпатико-тонический тип. Гиперсимпатико-тонический тип реакции характеризуется возникновением тахикардии, повышением не только диастолического, но и систолического АД, сердечный индекс обычно также возрастает, причем не только за счет тахикардии, но и нередко за счет повышения ударного индекса. Этот тип реакции отражает как бы гиперадаптацию к гравитационным возмущениям и обусловлен недостаточной коррекцией со стороны центральной нервной системы интенсивности первичных симпатико-тонических реакций на ортостатику, связанных с функцией каротидных барорецепторов. Гипо- и асимпатико-тонический типы реакций характеризуются значительным снижением в процессе ортостатической пробы систолического и диастолического АД [6]. По нашему наблюдению у пациентов старшей возрастной группы преобладал гипосимпатико-тонический тип реакции, что видно по снижению диастолического АД. В норме у здоровых людей при проведении ортостатической пробы диастолическое АД возрастает в среднем на 10 %.

В завершение нами была проведена также оценка стоимости лечения доступными в Украине препаратами периндоприла: Пренессой 4 мг в сравнении с оригинальным периндоприлом 5 мг, исходя из розничной цены обоих препаратов в 5 крупных аптеках г. Красный Луч. Стоимость препарата в нашей стране является зачастую определяющим фактором при назначении терапии и часто влияет на ее комплайенс. Лечение оригинальным периндоприлом обходилось пациентам в 2,47 грн/сут, в то время как лечение Пренессой — 1,29 грн/сут, что свидетельствует о большей доступности и обеспечивает высокую приверженность к терапии.

Таким образом, данное наблюдение позволяет сделать предварительный вывод о возможности использования монотерапии периндоприлом (Пренесса, КRКА) для лечения пациентов старшей возрастной группы с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, склонных к ортостатическим реакциям. Однако несколько вопросов по данной проблеме остались без ответа. Например, является ли уменьшение случаев ортостатической гипотензии прямой заслугой периндоприла либо это результат перевода больных с комбинированной терапии на монотерапию? Возможно ли достижение подобной клинической динамики в отношении показателей ортостаза, если не отказываться от комбинированной терапии, а снизить дозы антигипертензивных препаратов и не менять пациенту привычную для него схему лечения? И наконец, какой подход более эффективен с фармакоэкономической точки зрения? Для ответа на эти и другие вопросы необходимы дальнейшие сравнительные исследования с рандомизацией больных по группам. Пока утвердительно можно говорить о том, что с появлением нового европейского генерика периндоприла Пренессы (KRKA) у терапевтов и кардиологов расширились возможности для оказания помощи пациентам пожилого возраста с артериальной гипертензией. Препарат обладает хорошей переносимостью, доступен по цене, что в перспективе позволит улучшить приверженность наших пациентов к лечению.