Журнал «» 2(16) 2011

23–25 березня в Будинку кіно м. Києва відбувся IV Національний конгрес «Людина та ліки — Україна». Метою проведення щорічного медичного форуму є поліпшення та розвиток охорони здоров’я шляхом забезпечення лікарів новітньою інформацією про останні досягнення медичної науки, результати клінічних досліджень, рекомендації з лікування захворювань, нові лікарські засоби. Головною ідеєю конгресу є об’єднання інтересів суспільства, медицини і фармації навколо найгостріших питань здоров’я нації, якості української медицини, сучасних та інноваційних тенденцій медичної практики та світової фармації.

У рамках конгресу відбувся сателітний симпозіум «Від артеріальної гіпертензії до хронічної серцевої недостатності», на якому із доповіддю «Комбінована терапія — основа ефективного лікування АГ» виступив керівник відділу симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України, доктор медичних наук, професор Юрій Миколайович Сіренко.

Основною метою лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією є зниження серцево-судинного ризику. Цієї мети ми досягаємо в тому числі за рахунок зниження артеріального тиску (АТ).

Проблема прихильності до лікування — це проблема не тільки артеріальної гіпертензії, а й прихильності до статинів та будь-якої тривалої терапії. Більшість пацієнтів з АГ на сьогодні лікується неефективно як в Україні, так і у світі. У Європі більшість пацієнтів (від 60 до 80 %) не контролюють свій АТ.

У США відсоток пацієнтів, які контролюють свій тиск, дещо більший, ніж у європейських країнах, однак все одно недостатній — приблизно 33 %. І за останні роки ситуація суттєво не змінилася.

Дані Італійського дослідження Cardio-Sis (2009), що ґрунтуються на спостереженні 1111 хворих на АГ протягом 2 років, свідчать про те, що недосягнення контролю АТ збільшує серцево-судинний ризик удвічі (Verdecchia P. on behalf of the Cardio-Sis investigators // Lancet. — 2009. — 374. — 525-33).

Чому погано контролюється АТ? Експерти визначили причини неефективного контролю АТ та розділили їх на три групи: пацієнт-залежні, препарат-залежні та лікар-залежні. Здебільшого мають значення фактори з боку пацієнта, такі як мультифакторіальність захворювання, генетичні фактори, прихильність самого пацієнта до лікування, а також фактори зовнішнього середовища. До лікар-залежних механізмів належить інтенсивність лікування (так звана лікарська інерція).

Виділяють також препарат-залежні фактори, серед яких основне значення має відносна ефективність антигіпертензивного засобу. Нарешті, не потрібно забувати про активацію контррегуляторних механізмів на тлі застосування антигіпертензивних засобів. Яскравим прикладом є активація на фоні застосування діуретиків систем, спрямованих на затримку рідини й електролітів в організмі, або перевага пресорних механізмів при призначенні вазодилататорів. Ці ефекти пов’язані з тим, що регуляція рівня АТ відноситься до життєво важливих фізіологічних констант (Berlowits D., Ash M., Hickey E. et al. // N. Engl. J. Med. — 1998. — 339. — P. 1957-1963).

Частота асоціації АГ та інших факторів ризику серцево-судинних захворювань у жінок та чоловіків, за даними Фремінгемського дослідження, така: у «чистому» вигляді без поєднання з іншими факторами ризику АГ зустрічається тільки в 19 % випадків у чоловіків та в 17 % — у жінок. Наявність додаткових факторів ризику, які потребують спеціальних заходів для корекції, значно ускладнює вибір антигіпертензивного засобу або унеможливлює застосування деяких із них у високих дозах, а також обмежує певні комбінації (наприклад, b-адреноблокатори + діуретики тощо). З іншого боку, наявність множинних факторів ризику робить неможливим застосування тільки одного препарату для контролю за усіма факторами.

Чимало досліджень присвячені визначенню найбільш оптимального антигіпертензивного засобу для стартової терапії. В усіх проведених на сьогодні дослідженнях продемонстрована рівноцінна ефективність застосування кожного засобу в еквівалентних дозах у плані як зниження рівня АТ, так і зменшення ризику серцево-судинних ускладнень, тому, за висловом B. Dahlof (Annual Meeting of American Hypertensive Society. — New York, May 2004): «Не порівнюйте їх до смерті, краще комбінуйте їх».

Як показує практика, для досягнення цільового АТ необхідно кілька антигіпертензивних препаратів. Під час проведення досліджень виявилося, що в середньому для досягнення цільового рівня АТ використовувалося 2,5–3,5 препарату. У дослідженні визначався ступінь ефективності лікування залежно від кількості препаратів. Чим більше препаратів приймав пацієнт, тим більш ефективним було лікування.

Важливу роль у визначенні ефективності лікування відіграє прихильність самого пацієнта до призначеної терапії. Цікавими є дані канадського дослідження, у якому взяли участь 19,5 тис. пацієнтів віком 40–79 років з уперше діагностованою артеріальною гіпертензією, яким призначили антигіпертензивна терапію протягом 1 року. За цей час терапію не змінювали 11,5 % пацієнтів, 14,3 % пацієнтів змінили препарат, припинили лікування та починали знову — 31,5 %, взагалі припинили прийом препаратів 22 % хворих, посилення терапії потребували 20,1 % пацієнтів (Bowrgault, 2001).

Прихильність пацієнтів до терапії значною мірою залежить від складності режиму лікування, тобто від кількості та кратності прийому препаратів: збільшення кількості препаратів та частоти прийому зменшує прихильність пацієнта до терапії. Є дані про зменшення прихильності наполовину, якщо кількість призначених засобів перевищує 6 (Sleight P. et al. // Eur. Heart J. — 2006).

Загалом усі фактори, що визначають прихильність до лікування, можна охарактеризувати так: ефективний контроль АТ, добра переносимість та простий режим прийому (1 таблетка на день) дають хворому відчуття задоволення терапією і визначають як короткотривалу, так і тривалу (місяці та роки) прихильність хворого до терапії. Зрозуміло, що прихильність до терапії, яка, на думку хворого, є ефективною, буде визначати кінцеву ефективність лікування, тобто попередження виникнення серцево-судинних ускладнень.

Прихильність пацієнта до лікування покращує контроль АТ. За даними Bramley et al. (J. Manag. Care Pharm. — 2006), чим вища прихильність до лікування, тим частіше досягається цільовий рівень АТ (40–50 %). У дослідженнях було показано, що збільшення прихильності зменшує ризик госпіталізації приблизно у 2 рази (Sokol et al. // Med. Care. — 2005).

Перевагами призначення раціональних комбінацій антигіпертензивних засобів є можливість у більшості випадків досягти набагато більшого та тривалішого ефекту, ніж при застосуванні монотерапії. Це досягається за рахунок того, що в комбінації можливе поєднання різних механізмів дії із впливом на різні ланки патогенезу артеріальної гіпертензії. Потенціювання антигіпертензивного ефекту одного засобу іншим не лише збільшує тривалість їх дії, а й зменшує частоту побічних ефектів завдяки можливості використання низьких доз кожного з компонентів.

При вивченні прихильності пацієнтів до прийому вільної (прийом 2 антигіпертензивних засобів) та фіксованої (2 антигіпертензивні засоби поєднані в 1 таблетці) комбінації антигіпертензивних засобів з’ясувалося, що пацієнти значно краще переносять лікування фіксованою комбінацією (54 %) порівняно з вільною (19 %) (Jackson et al. // Value Health. — Suppl. — 2006).

Отже, перевагами застосування фіксованої комбінації порівняно з вільною є простота лікування, що визначає прихильність до терапії та її ефективність, кращу переносимість за рахунок прийому менших доз компонентів комбінації, меншу вартість препарату, а також гнучкість, оскільки при збільшенні кількості комбінованих препаратів стають доступними різні режими дозування, що теж розглядається як потенційна перевага.

Переваги комбінованої терапії визначалися в декількох дослідженнях. Зокрема, у дослідженні STRATHE порівнювали ефективність як стартової терапії комбінацій антигіпертензивних засобів, послідовної терапії та терапії «крок за кроком». Показано зниження рівня систолічного АТ у динаміці на фоні застосування комбінованої антигіпертензивної терапії на 26,6 мм рт.ст., тоді як при проведенні послідовної терапії рівень систолічного АТ знизився на 22,6 мм рт.ст., а терапія «крок за кроком» зумовлює зниження систолічного АТ на 21,5 мм рт.ст. Крім того, у цьому дослідженні порівнювали й частоту розвитку побічних ефектів. Найнижча частота виникнення побічних ефектів спостерігалася у групі комбінованої терапії — 2,2 %, тоді як на фоні послідовної терапії цей показник становив 5,5 %, при терапії «крок за кроком» — 4,4 % (Mourad J.J. et al. // J. Hypertens. — 2004).

Ще в одному дослідженні ACCOMPLISH, у якому пацієнтів переводили на фіксовану комбінацію (інгібітор АПФ + діуретик або інгібітор АПФ + антагоніст кальцію), було показано, що через місяць ефективність антигіпертензивної терапії зросла з 32 до 73 % незалежно від виду комбінації. Отже, використання фіксованих комбінацій на старті забезпечує високу ефективність лікування (N. Engl. J. Med. — 2008).

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства з гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2007) щодо медикаментозного лікування хворих з АГ поряд із монотерапією пропонується комбінація низьких доз 2 препаратів як терапія першого ряду при значному підвищенні рівня АТ, високому/дуже високому серцево-судинному ризику, низькому цільовому АТ. У рекомендаціях також окреслено три стратегії продовження терапії: збільшення дози монотерапії й подальше її комбінування з іншим препаратом або заміна препарату на інший з метою покращення контролю, а також вихідне призначення комбінації препаратів у повній дозі. Отже, призначення фіксованих комбінацій двох препаратів можливе слідом за початковою монотерапією у випадках, коли необхідно додавати другий препарат для контролю АТ, або має бути першим кроком лікування при високому серцево-судинному ризику, коли бажано досягти раннього контролю АТ.

Для початкової комбінованої терапії пропонується схема з чотирьох препаратів: діуретики, БРА, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію. При цьому комбінація «діуретики + антагоністи кальцію» визнана раціональною, тоді як комбінація «інгібітор АПФ + БРА» не є раціональною й тому не рекомендується (ESH/ESC, 2009).

Окремої уваги потребує комбінація «інгібітор АПФ + антагоніст кальцію». Механізми дії інгібіторів АПФ добре відомі: це зменшення синтезу ангіотензину ІІ, що зумовлює вазодилатацію. Антагоніст кальцію так само зменшує чутливість судинної стінки до вазоконстрикторних впливів, сприяючи вазодилатації. У результаті вазодилатації відбуваються активація відповідних систем контррегуляції, затримка рідини в організмі пацієнта, вазоконстрикція, активація симпатоадреналової та ренін-ангіотензинової систем, які вже заблоковані антагоністом кальцію та інгібітором АПФ. Таким чином, указана комбінація справляє синергічний вплив на структуру і функцію артерій. Тому поєднання позитивних впливів антагоніста кальцію й інгібітору АПФ може з успіхом застосовуватись у клініці як метод запобігання прогресуванню уражання судинної стінки.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України з’явився новий комбінований препарат Енеас компанії «Нікомед», що містить інгібітор АПФ еналаприл 10 мг + антагоніст кальцію нітрендипін 20 мг. На європейському фармацевтичному ринку цей препарат з’явився приблизно 10 років тому. Постмаркетингове дослідження CENIT, що проводилося в Іспанії (n = 6357), Австрії (n = 1262) і Німеччині (n = 13 946), проказало зниження на фоні призначення препарату систолічного АТ на 26,5–29,5 мм рт.ст., діастолічного АТ — на 13,5–14,9 мм рт.ст. Додавання Енеасу до схеми лікування пацієнтів, у яких монотерапія амлодипіном була неефективною, забезпечувало додаткове зниження рівня систолічного АТ на 8,2 мм рт.ст., а діастолічного — на 7,6 мм рт.ст. При неефективності інгібітору АПФ еналаприлу додавання Енеасу сприяло зниженню рівня систолічного АТ на 10,7 мм рт.ст., діастолічного — на 7,7 мм рт.ст.

Порівняння антигіпертензивної ефективності Енеасу й лозартану з гідрохлортіазидом показало порівнянну антигіпертензивну ефективність Енеасу (De la Sierra A. et al. // J. Hum. Hypertens. — 2004).

У відомому дослідженні Syst-EURO (1997) за участю 4692 хворих похилого віку з ізольованою систолічною АГ використовували нітрендипін у середній дозі 28,2 мг. Якщо цільового АТ не вдавалося досягти, додавали еналаприл у середній дозі 13,5 мг. Результати цього дослідження підтвердили необхідність лікування хворих з ізольованою систолічною артеріальною гіпертензією та високу ефективність застосування в таких пацієнтів комбінації антагоністів кальцію та інгібіторів АПФ.

У 2010 році опубліковано додатковий ретроспективний аналіз дослідження Syst-EURO, у якому проведено порівняння між підгрупою монотерапії нітрендипіном і підгрупою, у якій на фоні монотерапії нітрендипіном був призначений еналаприл. У підгрупі додаткового призначення еналаприлу показано зниження загальної смертності на 40 %, серцево-судинної смертності — більше ніж на 30 %, кардіоваскулярних подій — на 28 %, інсульту — на 40 % (Thijs L. et al. // Journal of Hypertension. — 2010. — 28. — 865-874).

У дослідженні ACCOMPLISH також отримані докази того, що комбінована терапія інгібіторами АПФ та антагоністами кальцію є ефективною в пацієнтів з артеріальною гіпертензією й високим серцево-судинним ризиком порівняно з комбінацією інгібітору АПФ і діуретика (Jamerson K. et al., 2008).

Таким чином, із метою досягнення цільових рівнів АТ багатьом пацієнтам необхідно застосування декількох препаратів. Дані багатьох досліджень свідчать про ефективність призначення комбінацій антигіпертензивних засобів для зниження серцево-судинного ризику. Комбінація двох антигіпертензивних препаратів має переваги як стартова терапія АГ, особливо у хворих із високим рівнем АТ. Поряд із цим призначення комбінацій антигіпертензивних засобів забезпечує вищу прихильність хворих з артеріальною гіпертензією до лікування та дає змогу знизити частоту побічних ефектів кожного з компонентів.

Підготувала Галина Бут