Газета «Новости медицины и фармации» 7(211) 2007

Рост распространенности бронхиальной астмы (БА) во всем мире определяет необходимость изучения факторов, влияющих на развитие заболевания, частоту и тяжесть обострений. Несмотря на значительные достижения в лечении БА, контроля над течением заболевания удается добиться не всегда. По различным данным, трехмесячный курс базисного лечения, соответствующего тяжести течения БА, способствует стабилизации клинико-функциональных показателей только у 60–80 % больных [2, 3, 8]. В детском возрасте начало заболевания часто связано с респираторными инфекциями, вызванными различными вирусами, бактериями и их ассоциациями [2, 7]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что в этиологической структуре детской респираторной патологии определенная роль принадлежит представителям семейства Chlamydiaceae [1, 4, 6]. Причем именно Сhlamydophila рneumoniae играет значительную роль в развитии заболеваний органов дыхания как у взрослых, так и у детей [1, 4–6]. Сhlamydophila рneumoniae обладает более широкой специфичностью клетки хозяина, чем Chlamydia trachomatis, так как способна размножаться в эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры, а также в моноцитах, являющихся профессиональными фагоцитами [5].

Целью нашей работы было определение значимости различного течения хламидийной инфекции (ХИ) в развитии БА у детей с последующей оптимизацией базисной терапии.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 136 детей в возрасте от 1 до 15 лет, страдающих БА, в периоде обострения заболевания. Легкое течение заболевания зарегистрировано у 75 (55,1 %) больных, среднетяжелое — у 59 (43,4 %), тяжелое течение — у 2 (1,5 %) пациентов. Для определения клинико-лабораторных особенностей течения БА, протекающей на фоне респираторной инфекции, вызванной Сhlamydophila pneumoniae, выявлялась ДНК возбудителя в слизи из зева и мокроте методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) при помощи набора реагентов GenePak TM DNA PCR test (Россия); серологическая диагностика сыворотки крови проводилась методом иммуноферментного анализа диагностическими тест-системами «ХламиБест IgG-стрип», «ХламиБест IgМ-стрип», производство ЗАО «ВекторБест», г. Новосибирск, для которых диагностическими титрами являются: для IgМ — 1 : 200, для IgG — 1 : 10. Стадию инфекционного процесса оценивали по совокупности данных серологического обследования и результатам ПЦР. Острое течение диагностировали при одновременном присутствии в сыворотке крови диагностических титров противохламидийных иммуноглобулинов классов IgM и IgG и положительных результатов анализа на ДНК антигена Chlamydophila pneumoniae в мокроте. Обострение хронического — при наличии положительных результатов ПЦР, высокого титра антител (АТ) класса IgG и его нарастания в динамике (через 14 дней) и при отсутствии специфических IgM. Латентное хроническое течение — при наличии низких титров IgG, отсутствии их нарастания в динамике и отрицательных результатах ПЦР. У детей с БА исследовались показатели, отражающие степень сенсибилизации организма (уровень общего иммуноглобулина Е, гистамина, серотонина). По данным анамнеза и степени сенсибилизации к различным аллергенам (пищевым, бытовым, эпидермальным, пыльцевым, бактериальным, грибковым) и на основании реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) определялся аллергологический статус детей. Изучался цитокиновый статус пациентов (сывороточный α-интерферон, γ-интерферон, интерлейкины-4, 10). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием стандартного пакета программ Statistica.

Результаты и их обсуждение

По результатам обследования, инфицированность ХИ была выявлена у 85 (62,5 %) детей с БА, которые составили основную группу наблюдения. Острое течение ХИ было диагностировано у 8 (9,4 %) детей (положительные результаты ПЦР, уровень IgM 1 : 200 — 1 : 400), хроническое течение с рецидивом инфекционного процесса отмечено у 55 (64,7 %) больных, имеющих высокие титры противохламидийных антител класса IgG (1 : 20 и выше), из них у 5 пациентов определялся также антиген возбудителя в мокроте. У 22 (25,8 %) детей выявлялись низкие титры антител класса IgG (1 : 10) без нарастания в динамике. Острое течение ХИ и обострение хронического расценивали как активный инфекционный процесс. Контрольную группу составил 51 больной БА с отрицательными результатами обследования на наличие Chlamydophila pneumoniae.

При изучении преморбидного фона детей с БА анализировались частота и характер интеркуррентных заболеваний органов дыхания на первом году жизни и в последующем, возраст и характер первого эпизода бронхиальной обструкции, характер обострений БА. Вирусная инфекция у детей с атопической конституцией является одним из индукторов формирования БА, а также частым триггером уже развившегося заболевания [4, 10]. В отличие от меньшего числа острых респираторных инфекций на первом году жизни у детей, больных БА в сочетании с респираторным хламидиозом, развитие заболевания сопровождалось значительным увеличением количества перенесенных в течение года инфекций органов дыхания. Так, 67 (78,8 %) детей основной группы переносили респираторные инфекции более 5 раз в год, причем у 50 (58,8 %) из них респираторные инфекции протекали с осложнениями в виде синусита, отита, бронхита, рецидивами бронхообструктивного синдрома. Тогда как в группе сравнения только 19 (37,3 %) детей часто болели респираторными инфекциями, у 6 (11,8 %) ОРВИ протекали с осложнениями (p < 0,05).

Кроме того, обращало на себя внимание, что 13 (15,3 %) больных основной группы в течение года (от 3 месяцев до 1 года) до появления первого эпизода бронхиальной обструкции получали лечение по поводу внебольничной пневмонии, у 4 (4,7 %) из них первый эпизод бронхоспазма развился на фоне пневмонии. В группе сравнения таких случаев зарегистрировано не было.

Проанализирован характер первого эпизода бронхиальной обструкции у детей обеих групп. Первые симптомы заболевания у детей с сочетанием БА и хламидиоза отмечены в большинстве случаев (63 ребенка, 74,1 %) в виде длительного, навязчивого, приступообразного кашля, усиливающегося в вечернее и ночное время, и только у четверти больных — у 22 (25,9 %) детей в виде приступов удушья, преимущественно в дневное время. У детей с БА группы сравнения первыми симптомами заболевания были почти с одинаковой частотой: длительный, приступообразный кашель и приступы удушья — 28 (55,0 %) и 23 (45,0 %) больных соответственно. В дальнейшем характер обострений изменялся, и у детей в обеих группах обострения заболевания чаще протекали в виде приступов удушья — 55 (64,7 %) и 40 (78,4 %) пациентов соответственно, хотя по-прежнему у детей из группы сравнения типичные приступы удушья развивались чаще, чем в основной группе.

Для выявления влияния хламидийной инфекции на клиническую картину БА нами проанализировано течение текущего обострения БА у детей с сочетанием астмы и респираторного хламидиоза и неинфицированных пациентов. Тяжесть состояния на момент поступления у детей основной группы была обусловлена совокупностью бронхообструктивного и интоксикационного синдромов. Более чем у половины детей этой группы при поступлении отмечалась экспираторная одышка в покое — 46 (54,1 %) детей, у 35 (41,2 %) экспираторная одышка наблюдалась при физической нагрузке, и только у 4 (4,7 %) симптомы дыхательной недостаточности были минимальными. Среди детей группы сравнения одышка в покое имелась у 19 (37,2 %) человек, у 26 (51 %) одышка появлялась при физической нагрузке и 6 (11,8 %) пациентов не имели дыхательной недостаточности.

Симптомы интоксикации (слабость, вялость, снижение аппетита, повышенная утомляемость, субфебрильная или фебрильная лихорадка) имелись у 41 (48,2 %) пациента основной группы, у 27 (31,8 %) из них обострение заболевания начиналось с повышения температуры тела. Среди детей с БА, не инфицированных Сhlamydophila pneumoniae, симптомы интоксикации отмечались у одной трети больных — 16 (31,4 %) пациентов, повышение температуры тела зарегистрировано у 11 (21,6 %) детей (p < 0,05). Увеличение периферических лимфатических узлов (подчелюстных, переднешейных) отмечалось у большинства детей с БА на фоне респираторного хламидиоза. Небольшое увеличение лимфатических узлов (до 1,0–1,5 см в диаметре) зарегистрировано у 45 (52,9 %) больных, значительное увеличение (до 2,5–3,0 см в диаметре) — у 4 (4,7 %) человек. Среди пациентов, не инфицированных Chlamydophila pneumoniae, увеличение периферических лимфатических узлов определялось только у 13 (25,5 %) больных (p < 0,0001). При физикальном обследовании для детей с ХИ было характерным большое количество разнокалиберных влажных хрипов над всей поверхностью легких — 47 (55,3 %) больных, что свидетельствует о преобладании вазосекреторного компонента в механизме бронхиальной обструкции, тогда как среди неинфицированных подобная картина отмечалась только у 10 (19,6 %) пациентов (p < 0,0001).

Учитывая анамнестические, клинические и лабораторные признаки респираторной инфекции, вызванной Chlamydophila pneumoniae у детей с БА, а именно: стойкие физикальные изменения в легких, сохраняющиеся на фоне бронхолитической и противовоспалительной ингаляционной терапии; увеличение размеров подчелюстных и шейных лимфатических узлов; наличие в анамнезе повторных отитов, синуситов, пневмоний; развитие начальных симптомов БА в виде навязчивого приступообразного длительного кашля без типичных приступов удушья; наличие в сыворотке крови специфических противохламидийных антител и ДНК Chlamydophila pneumoniae в мокроте у 85 обследованных детей (62,5 %), а также более тяжелый характер течения заболевания и его обострений, нами введены в комплекс общепринятой терапии БА методы лечения ХИ.

Больные БА, протекающей на фоне респираторного хламидиоза, были разделены на 2 группы. В первую группу вошли дети с активным течением инфекции — 63 ребенка (74,1 %), в комплекс терапии которых, кроме базисной терапии, включающей ингаляционные кортикостероиды (фликсотид) в возрастных дозировках, соответствующих степени тяжести БА, и бронхолитической терапии (ингаляции β₂-агонистов), были включены антибиотик из группы макролидов — Ровамицин в суточной дозировке 150 000 ЕД/кг в течение 14 дней, а также препараты интерферона.

При изучении интерферонового статуса детей с бронхиальной астмой нами выявлен дисбаланс интерферонов в виде значительного повышения (в 3 раза) уровня сывороточного γ-интерферона (γ-ИФН) у всех больных БА по сравнению со здоровыми детьми при одновременном снижении содержания α-интерферона (α-ИФН) в сыворотке крови — в 8 раз по сравнению со здоровыми детьми. Поэтому при назначении препаратов интерферона для лечения ХИ нами не использовались индукторы интерферона в связи с его стимулирующим действием на выработку всех ИФН, включая γ-ИФН. Предпочтение было отдано человеческому рекомбинантному интерферону-α2β — виферону. Виферон применяли в виде ректальных суппозиториев — 2 дозировки: виферон-1 (150 000 МЕ интерферона в одной свече) у детей дошкольного возраста и виферон-2 (500 000 МЕ) у детей школьного возраста по схеме: по 2 свечи ежедневно с 12-часовым интервалом в течение 10 дней, затем 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-часовым интервалом в течение 1 месяца.

Во вторую группу вошли дети с латентным хроническим течением ХИ — 22 (25,8 %) ребенка. В связи с отсутствием в этой группе детей активного инфекционного процесса в комплекс терапии этих пациентов не включали антибактериальные средства, но проводили коррекцию интерферонового статуса вифероном.

Эффективность лечения оценивали по клиническим и лабораторно-инструментальным данным через 3 месяца после окончания лечения хламидийной инфекции (клинические данные, определение противохламидийных антител в сыворотке крови, количество обострений БА и эпизодов респираторных инфекций за этот период) и через год (частота обострений БА, частота ОРВИ, общий анализ крови, определение ДНК возбудителя в мокроте и противохламидийных антител в сыворотке крови, уровня IgE, гистамина, серотонина, интерлейкинов-4,10, интерферонов).

Динамика клинической симптоматики обострения заболевания оценивалась через 7 дней после начала базисной терапии. Уменьшение выраженности клинических симптомов на фоне проводимой противовоспалительной и бронхолитической терапии наблюдалось в обеих группах больных БА. В то же время обращало на себя внимание более выраженное улучшение клинических параметров (p < 0,001) у детей с БА, не инфицированных Сhlamydophila pneumoniae, по сравнению с инфицированными пациентами (до начала специфического противоинфекционного лечения — времени диагностики инфекции). Так, у подавляющего большинства детей с БА, не инфицированных Сhlamydophila pneumoniae, через 7 дней от начала терапии купировалась одышка — 38 (74,5 %) детей, тогда как в основной группе — у 18 (21,2 %) пациентов (p < 0,001). Навязчивый кашель сохранялся только у 2 (3,9 %) детей группы сравнения и у 15 (17,6 %) основной группы (p < 0,005). Симптомы интоксикации не были зарегистрированы у детей с БА, не инфицированных Сhlamydophila pneumoniae, в основной группе у 27 (31,8 %) детей сохранялись общая слабость, снижение аппетита (p < 0,001). Кроме того, обращали на себя внимание стойкие физикальные изменения в легких у детей основной группы. Несмотря на проведение адекватной противовоспалительной и бронхолитической терапии в течение недели, у 60 (70,5 %) детей этой группы сохранялись обильные хрипы в легких, у 45 (52,9 %) — рассеянные сухие, свистящие хрипы и у 15 (17,6 %) — разнокалиберные влажные хрипы. В то же время в группе детей с БА, не инфицированных Сhlamydophila pneumoniae, только у 2 (3,9%) выслушивались рассеянные сухие хрипы и у 29 (56,9 %) — единичные сухие хрипы. У остальных пациентов этой группы бронхообструктивный синдром был полностью купирован (p < 0,001).

После получения результатов обследования на наличие инфицированности Сhlamydophila pneumoniae больных бронхиальной астмой в терапию детей с активным течением хламидиоза был включен антибактериальный препарат из группы макролидов Ровамицин в сочетании с вифероном. На 3-й день от начала антибактериальной терапии состояние детей значительно улучшилось, одышки в покое не было ни у одного ребенка. Лишь у 6 (9,5 %) детей появлялась умеренная экспираторная одышка при физической нагрузке. Восстановилась двигательная активность детей, улучшился аппетит, стойко нормализовалась температура тела. У 26 (41,3 %) детей уменьшились в размерах периферические лимфатические узлы, при физикальном обследовании единичные сухие хрипы выслушивались лишь у 3 пациентов (4,8 %), у остальных детей бронхообструктивный синдром был купирован. Побочных действий препаратов не было выявлено ни у одного ребенка.

Таким образом, включение в комплекс традиционной терапии БА у детей с сочетанием астмы и активного течения респираторного хламидиоза антибактериальных препаратов и рекомбинантного интерферона приводит к положительной динамике клинических симптомов астмы, ликвидации интоксикационного синдрома и улучшению общего состояния больных.

При обследовании детей на инфицированность Chlamydophila pneumoniae через 3 месяца после окончания терапии, направленной на эрадикацию возбудителя, ДНК возбудителя не определялась ни в одном случае, у 64 детей (75,3 %) противохламидийные антитела в сыворотке крови не определялись, у 21 ребенка (24,7 %) отмечено снижение титра специфических IgG в 2 и более раза. Обострение БА в течение трех месяцев после проведенного лечения отмечалось у 2 (2,4 %) детей после контакта с причиннозначимым аллергеном в виде приступа кашля, который купировался ингаляциями β₂-агонистов в течение 1 и 2 дней. Респираторными инфекциями за этот промежуток времени дети, получившие лечение по поводу ХИ, не болели.

При повторном обследовании через год после окончания лечения ХИ у 78 пациентов (91,8 %) противохламидийные антитела в сыворотке крови не определялись, у 7 детей (8,2 %) были выявлены низкие титры противохламидийных антител класса IgG в пределах 1 : 5 — 1 : 10 при удовлетворительном общем состоянии. Результаты ПЦР у всех детей были отрицательными.

При наблюдении за больными с БА и респираторным хламидиозом в катамнезе на протяжении 12 месяцев выявлено, что у этих детей уменьшились частота и длительность обострений БА по сравнению со значениями этих показателей до лечения. Так, частота обострений БА на момент первичного обследования составляла 5,27 ± 0,23 раза в течение года, после лечения ХИ и на фоне базисной терапии БА частота обострений уменьшилась в 5 раз и составила 1,05 ± 0,13 раза.

Длительность обострений до первичного обследования детей с БА составляла 26,8 ± 1,9 дня у пациентов с респираторным хламидиозом и через год после проведенного лечения составляла 4,88 ± 0,5 дня. После проведенного лечения обострения астмы не были тяжелыми, приступы удушья или кашля купировались ингаляциями β₂-агонистов, ни один ребенок в течение года не нуждался в госпитализации в связи с обострением астмы.

Дети, часто болеющие респираторными инфекциями, были в обеих группах пациентов с БА (инфицированных и неинфицированных Сhlamydophila pneumoniae). В основной группе наблюдения на момент первичного обследования часто болеющих детей было в 2 раза больше — 67 (78,8 %) и 19 (37,3 %) пациентов соответственно. Частота респираторных инфекций в группе детей с БА и ХИ составила в среднем 7,54 ± 0,25 эпизода в год. После проведенного лечения, включавшего также интерферонотерапию рекомбинантным α-интерфероном, отмечено достоверное снижение количества респираторных инфекций у этих пациентов до 2,99 ± 0,13 эпизода в год.

Таким образом, установление активного течения респираторного хламидиоза у детей с БА способствует оптимизации и повышению эффективности лечения и реабилитации больных, особенно в случаях недостаточного контроля над заболеванием.

Журнал «Здоровье ребенка», №1-2006