Газета «Новости медицины и фармации» 8 (362) 2011

Общая характеристика L.sporogenes

Ранее на рынке были популярны препараты, содержащие другой пробиотик — вегетативные формы лактобактерии L.acidophilus. Однако достаточно скоро стало ясно, что в процессе приготовления и хранения таких препаратов значительная часть лактобактерий погибает, и потому их количество существенно снижается — иногда в препаратах вместо заявленных миллиардов содержится всего около 1000 живых бактерий. Кроме того, еще часть L.acidophilus гибнет после перорального приема под влиянием желудочного сока и желчи [1].

Всех перечисленных недостатков лишены препараты, содержащие споры лактобактерии L.sporogenes. В таком виде пробиотик хорошо переносит технологические процессы, хранится и не разрушается под влиянием желудочного сока и желчи. Попадая в двенадцатиперстную кишку, споры L.sporogenes созревают и начинают быстро размножаться, восполняя дефицит микрофлоры. Данные свидетельствуют о том, что в среднем время между приемом пробиотика и созреванием спор составляет 4 ч.

L.sporogenes относится к полурезидентным лактобактериям: выполнив в организме человека функцию пробиотика в тот момент, когда в этом была наибольшая необходимость (время болезни), она покидает организм, выделяясь с фекалиями в виде спор. Однако исследования свидетельствуют о том, что L.sporogenes выделяется из организма медленно — после последнего приема пробиотика споры в фекалиях обнаруживают в течение 7 дней. Этот феномен расценивают как большое клиническое преимущество, поскольку после последнего приема препарата его действие продолжается еще целую неделю, что позволяет быстро, в полном объеме, без риска осложнений и рецидивов восстановить функцию желудочного-кишечного тракта после перенесенного заболевания. Вместе с тем большое значение имеет тот факт, что L.sporogenes, в конце концов, покидают организм человека — это способствует восстановлению собственной, родной для человека микрофлоры, без риска внедрения в нее генетически чужеродных штаммов [2].

Применение L.sporogenes при заболеваниях желудочно- кишечного тракта

Наиболее часто пробиотики используют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Терапевтическая эффективность L.sporogenes при данной патологии связана со способностью восстанавливать экологический баланс кишечной микрофлоры, стимулировать иммунитет и нормализовывать пищеварение (рис. 1).

Способность восстанавливать экологический баланс кишечной микрофлоры связана с тем обстоятельством, что L.sporogenes подавляет размножение патогенной микрофлоры: Salmonella typhosa, Salmonella schottmuelleri, Shigella dysenteriae, Shigella paradysenteriae, Clostridium difficile, Streptococcus faecalis и др. В основе подобного антагонизма лежит несколько механизмов. L.sporogenes выделяет так называемые бактериоцины — вещества, повреждающие мембраны, нарушающие синтез белков и ДНК в патогенных бактериях. L.sporogenes выделяет также перекись водорода, которая окисляет щелочные белки в патогенных бактериях. Кроме того, L.sporogenes выделяет L(+) молочную кислоту (левовращающий изомер), которая в недиссоциированной (т.е. нейтральной) форме свободно проникает через мембраны и снижает внутриклеточное значение рН в патогенах. Это, в свою очередь, ведет к нарушению метаболических процессов, таких как окислительное фосфорилирование, и гибели патогенов [3].

Помимо вышеперечисленного, для восстановления экологического баланса кишечника важное значение имеет способность L.sporogenes стимулировать рост нормальной микрофлоры, например, бифидобактерий.

L.sporogenes, как и другие лактобактерии, обладает многокомпонентным иммуностимулирующим действием. В частности, этот пробиотик уменьшает соотношение Тh2/Тh1, увеличивая содержание Т-хелперов 1-го типа (Тh1), запускающих реакции клеточного иммунитета. Он активирует натуральные киллеры (NK), что также усиливает клеточный иммунитет. Кроме того, L.sporogenes стимулирует превращение В-клеток в плазматические клетки, стимулирует синтез иммуноглобулинов IgM, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgA, снижает выброс IgE. Все перечисленное свидетельствует о том, что в присутствии L.sporogenes усиливается выраженность гуморального иммунитета в организме человека. При этом повышение секреции IgA способствует более эффективной борьбе с патогенными бактериями на поверхности слизистых оболочек, в то время как снижение выброса IgE помогает бороться с различными аллергическими заболеваниями. Важным свойством L.sporogenes является способность стимулировать не только специфическое, но и неспецифическое звено иммунитета. В частности, было показано, что данный пробиотик стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, усиливает образование интерферона [1, 4].

L.sporogenes нормализует пищеварение за счет нескольких механизмов. С одной стороны, данный пробиотик в ходе своей жизнедеятельности образует витамины группы В, например В9 (фолиевая кислота) и В12 (цианокобаламин). Эти витамины улучшают репаративные процессы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, а также осуществляют профилактику возможной анемии. Кроме того, L.sporogenes выделяет протеиназы, расщепляющие белки до полипептидов; полипептидазы, расщепляющие полипептиды до аминокислот; липазы, расщепляющие триглицериды до жирных кислот, b-галактозидазу, гликолазу и лактатдегидрогеназу, превращающие лактозу в молочную кислоту. Расщепление белков и липидов до более простых компонентов делает пищу более легко усваиваемой, что особенно полезно для новорожденных, реконвалесцентов и пожилых людей. Способность расщеплять лактозу делает рассматриваемый пробиотик полезным у лиц с врожденной или приобретенной лактозной недостаточностью [1].

Исходя из вышеизложенных механизмов действия L.sporogenes в желудочно-кишечном тракте, вытекают те показания, по которым данный пробиотик можно применять.

Японская компания Sankyo Co. Ltd. собрала литературные данные о назначении L.sporogenes больным с различной патологией желудочно-кишечного тракта (567 пациентов разных возрастных групп из 19 учреждений Японии; табл. 1) [5]. Видно, что при диарее различного генеза эффективность L.sporogenes составила 85,9–93,7 %, при запорах — 65,4 %.

Проблеме диареи у детей был посвящен целый ряд дополнительных исследований.

В работе R.K. Dhongade и R. Anjaneyulu [6] было показано, что при назначении 60 новорожденным с диареей пробиотика L.sporogenes (перорально 15 млн спор/день) положительный эффект был отмечен в 81,7 % случаев. При этом выздоровление наступало в среднем через 1,8 дня.

В другое многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование было включено 120 детей более старшего возраста с активным инфекционным процессом, требовавшим назначения антибиотиков. Этим детям для предупреждения развития антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) одновременно с антибиотиками перорально назначали комбинацию L.sporogenes и фруктоолигосахаридов или плацебо. Курс лечения составил 10 дней; в окончательный анализ было включено 98 из 120 пациентов. В результате было обнаружено, что в группе детей, получавших комбинацию L.sporogenes и фруктоолигосахаридов, ААД отсутствовала у 71 % пациентов, в то время как в плацебо-группе ААД отсутствовала лишь у 38 % пациентов. Кроме того, в группе детей, получавших комбинацию L.sporogenes и фруктоолигосахаридов, длительность ААД составила 0,7 дня, а в плацебо-группе — 1,6 дня (р = 0,002). Таким образом, было установлено, что назначение комбинации L.sporogenes и фруктоолигосахаридов приводит к уменьшению частоты и длительности ААД у детей [7].

Большой неожиданностью для исследователей стал тот факт, что при назначении L.sporogenes снижается частота и выраженность ротавирусной диареи (!). Так, в исследование R.K. Chandra [8] было включено 112 детей грудного возраста из сельских районов Индии, которые были рандомизированы к получению L.sporogenes (пер­орально 100 млн спор/день) или плацебо в течение 1 года. В результате за время исследования ротавирусная диарея развилась у 94 детей (84 %), однако частота и тяжесть заболевания существенно варьировала между группами. В группе детей, получавшей L.sporogenes, наблюдалось меньшее количество эпизодов диареи (3,4 ± 1,0 против 8,6 ± 1,7 в плацебо-группе, p < 0,02) и меньшая длительность отдельных эпизодов диареи (3,6 ± 1,0 дня против 6,8 ± 1,1 дня в плацебо-группе, p < 0,05). Соответственно, дети, получавшие L.sporogenes, болели меньшее количество дней в течение года (13 ± 3 дня против 35 ± 5 дней в плацебо-группе, p < 0,01).

В одном из исследований была оценена эффективность L.sporogenes при некротизирующем энтероколите у недоношенных детей (гестационный возраст < 33 недель или масса тела при рождении < 1500 г) [9]. После инициирования энтерального питания этих детей делили на две группы: одна из них получала L.sporogenes в дозе 350 000 000 колониеформирующих единиц/день в дополнение к грудному молоку или молочной смеси с первого дня кормления до выписки; в другой (контрольной) группе к питанию споры L.sporogenes не добавляли. В результате было обнаружено, что L.sporogenes не влияет на выживаемость недоношенных новорожденных с некротизирующим энтероколитом, однако значительно снижает непереносимость пищи (в группе с пробиотиком 44,5 % (n = 49), в контрольной группе 63,1 % (n = 70), p = 0,006).

Эффективность L.sporogenes при неспецифических вагинитах

Эффективность L.sporogenes при неспецифических вагинитах связывают со способностью данного пробиотика выделять L(+) молочную кислоту и тем самым смещать рН влагалища в кислую сторону, что приводит к гибели патогенов (рис. 2).

 Например, в одно из исследований [11] было включено 44 женщины с неспецифическим вагинитом. Из них у 12 развилась лейкорея после хирургического вмешательства на шейке матки, у 32 вагинит имел другую этиологию. Всем пациенткам назначили L.sporogenes в виде 2 вагинальных табл/день (1 таблетка = 150 млн спор), курс лечения составил 7–14 дней. В результате исследования было выявлено, что на фоне приема L.sporogenes полное исцеление неспецифического вагинита наблюдается у 91 % пациентов, частичный эффект был отмечен у 9 % пациенток.

Следует отметить, что для борьбы с неспецифическим вагинитом L.sporogenes может назначаться как вагинально, так и перорально [1].

Использование L.sporogenes при аллергических поражениях кожи

Причины эффективности L.sporo­genes при аллергических поражениях кожи продолжают выясняться. Предполагают, что значительный вклад в этот эффект вносит способность L.sporogenes уменьшать секрецию IgE и обезвреживать некоторые из вредных веществ, поступающих в организм вместе с пищей [1].

Примером может служить пилотное исследование, в которое было включено 5 пациентов с аллергическими заболеваниями кожи. Всем пациентам назначали L.sporogenes перорально в дозе 200–450 млн спор/день, курс лечения составил 4–12 дней. В результате исследования было обнаружено, что кожные симптомы (строфулюс, отек) начинали исчезать уже с 3-го дня терапии. Общая же эффективность лечения составила 80 % [5].

Еще в одном исследовании, включавшем 10 пациентов с аллергическими реакциями, эффективность терапии также составила 80 % [5].

Влияние L.sporogenes на содержание липопротеинов в плазме крови

Было обнаружено, что L.sporogenes обладает гиполипидемическим действием в отношении атерогенных липопротеинов плазмы крови. Подобное действие связывают со способностью L.sporogenes накапливать холестерин в своей клеточной структуре, тормозить синтез холестерина в организме человека вследствие ингибирования работы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, нарушать энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот вследствие деконъюгации желчных солей [1].

В одно из исследований были включены 17 пациентов с гиперлипидемией II типа, которым назначили L.sporogenes перорально в дозе 360 млн спор/день сроком на 3 месяца. По окончании курса лечения было обнаружено, что общий холестерин снизился с 330 ± 55 мг/дл до 226 ± 46 мг/дл (p < 0,001), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с 267 ± 58 мг/дл до 173 ± 54 мг/дл (p < 0,001). При этом отмечалось пограничное увеличение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) с 43,6 ± 7 мг/дл до 46,8 ± 8,9 мг/дл (p < 0,05). Соответственно, соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП и холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП достоверно снижалось (p < 0,001). Авторы отмечают, что во время исследования не наблюдалось изменений в содержании триглицеридов в плазме крови [13] (рис. 3).

Профиль безопасности L.sporogenes

Для исследования острой токсичности животным вводили L.sporogenes в дозе 50 г/кг в течение 7 дней. Каких-либо побочных и токсических эффектов во время приема лактобактерий и в последующий период времени отмечено не было. Для исследования хронической токсичности животным вводили L.sporogenes в дозе 5 г/кг в течение 15 месяцев. Каких-либо побочных и токсических эффектов отмечено не было [2].

При введении L.sporogenes людям каких-либо неблагоприятных реакций также отмечено не было [2].

Важно отметить то обстоятельство, что L.sporogenes продуцируют L(+) молочную кислоту. Этот изомер молочной кислоты быстро метаболизируется и не вызывает побочных эффектов в организме животных и человека. Ряд других пробиотиков выделяет более трудно метаболизируемую D(+) молочную кислоту, что может приводить к развитию метаболического ацидоза [11].

Выводы

1. Пробиотик на основе спор L.sporogenes устойчив к технологическим процессам его приготовления и хранению при комнатной температуре, не разрушается при воздействии желудочного сока и желчи, обладает способностью к быстрому размножению и не проявляет патогенные свойства в организме человека. После прекращения его приема медленно выводится из организма человека, что способствует закреплению достигнутого терапевтического эффекта.

2. L.sporogenes назначают для борьбы с диареей (вследствие инвазии патогенной микрофлоры, применения антибиотиков, нарушения пищеварения) и запорами у пациентов разных возрастных групп.

3. L.sporogenes эффективен также при лечении ряда других заболеваний: неспе­цифического вагинита, аллергических поражений кожи, гиперлипидемии.

4. При назначении L.sporogenes не возникают побочные и токсические эффекты в организме животных и человека.

5. Для дальнейшего углубления представлений об эффективности и безопасности L.sporogenes требуется проведение крупных проспективных рандомизированных исследований [14].