Газета «Новости медицины и фармации» 8 (362) 2011

Первые бета-блокаторы появились на рубеже 60-х гг. прошлого века. Некоторые из них имели только экспериментальное значение, например дихлоризопротеренол, другие нашли клиническое применение и в последующем были отнесены к бета-блокаторам 1-го поколения, например пропранолол (анаприлин). Общим свойством этих веществ была способность блокировать оба типа бета-адренорецепторов (b1, b2), из-за чего при их назначении часто развивались побочные эффекты, связанные с блокадой b2-адренорецепторов, например бронхоспазм. Позже появились бета-блокаторы 2-го поколения, например метопролол, которые селективно блокировали b1-адренорецепторы и не влияли на их b2-подтип, что существенно увеличило безопасность препаратов. С появлением бета-блокаторов 3-го поколения, например небиволола, существенно улучшилась их клиническая эффективность, поскольку в дополнение к селективной блокаде b1-адренорецепторов эти препараты оказывают также периферическое вазодилатирующее действие (за счет усиления продукции оксида азота (NO)).

Спектр клинических показаний к применению бета-блокаторов непрерывно расширялся. В частности, было показано, что бета-блокаторы обладают антигипертензивным действием, сравнимым с таковым у многих других антигипертензивных средств. Бета-блокаторы снижают заболеваемость и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью. Кроме того, данная группа средств обладает выраженным антиангинальным действием — является базовой терапией при хронической стабильной стенокардии (стенокардии напряжения), а также используется для вторичной профилактики ишемических осложнений и смертности после инфаркта миокарда.

В настоящее время эффективность применения бета-блокаторов по вышеперечисленным показаниям подтверждена в большом количестве рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов. Однако очень мало известно о том, насколько данная группа лекарственных средств будет эффективна при сочетании вышеперечисленных расстройств, особенно в специфических группах пациентов (с ограничением по возрасту, степени тяжести заболевания и т.д.).

Чтобы ответить на один из таких вопросов, международная группа ученых (G. Ambrosio et al.) выполнила анализ, в рамках которого оценила способность бета-блокатора небиволола предотвращать развитие острых ишемических осложнений у пациентов с сердечной недостаточностью в возрасте ³ 70 лет. По характеру анализ был ретроспективным и включал данные из завершившегося ранее исследования SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Hospitalisation in Seniors with Heart Failure — «Исследование влияния небиволола на клинические исходы и частоту госпитализации у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью»). Результаты анализа были изложены в статье «b-blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic events in elderly patients with heart failure», опубликованной в журнале Heart, 2011 г., т. 97, № 3, с. 209-214.

Ранее завершившееся исследование SENIORS было выполнено как рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в рамках которого сравнивали эффективность небиволола и плацебо (назначенных в дополнение к стандартной терапии) у 2128 пожилых пациентов с сердечной недостаточностью. Основными критериями включения пациентов в исследование были: возраст ³ 70 лет; наличие диагноза хронической сердечной недостаточности + а) до- ­кументированное снижение фракции выброса левого желудочка £ 35 % в течение 6 предшествующих месяцев или б) госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности в течение предшествующего года. Дозу небиволола в течение 4–16 недель увеличивали со стартовой дозы 1,25 мг/день до целевой дозы 10 мг/день. Все оцениваемые пациенты получили по крайней мере одну из доз небиволола.

Для проведения настоящего ретроспективного анализа из 2128 пациентов были отобраны те, у которых сердечная недостаточность имела ишемическую природу (имелись указания на наличие ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе). Таковых оказалось 1452 пациента (n = 735 в группе небиволола и n = 717 в группе плацебо). Эти две группы были сравнимы по демографическим и исходным характеристикам, за исключением того, что в группе с небивололом было больше женщин. Большая часть пациентов (» 90 %) имели II–III функциональный класс сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; около половины пациентов в каждой группе ранее перенесли инфаркт миокарда, имели гипертензию или гиперлипидемию. Стандартная терапия, в дополнение к которой назначали небиволол или плацебо, была одинаковой в обеих группах, при этом ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы ангиотензиновых рецепторов получало более 90 % пациентов.

В ходе ретроспективного анализа были намечены иные конечные точки исследования, отличающиеся от таковых в исходном исследовании SENIORS. В качестве первичной конечной точки исследования были выбраны следующие сердечно-сосудистые ишемические события: госпитализация/смерть вследствие острого инфаркта миокарда (ОИМ) или нестабильной стенокардии, а также внезапная смерть. Вторичными комбинированными конечными точками были выбраны: а) госпитализация/смерть вследствие острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии; б) внезапная смерть.

Влияние небиволола на достижение конечных точек у пациентов с ИБС

Первичная конечная точка исследования

У пациентов с ИБС из исследования SENIORS частота ишемических событий (первичная конечная точка) составила: 15,9 % в группе плацебо и 10,7 % в группе небиволола (в среднем через 20 мес. терапии). Таким образом, на фоне активной терапии риск развития ишемических событий был снижен на 34 % (отношение рисков (ОР) 0,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,88; р = 0,0051). Эти различия оставались значимыми после внесения поправок на пол, возраст, фракцию выброса левого желудочка и наличие диабета (ОР 0,68, 95% ДИ 0,51–0,90; р = 0,008).

Динамика достижения пациентами первичной конечной точки исследования представлена на рис. 1. Видно, что кривые разошлись еще до 6 мес. наблюдения, различия продолжали нарастать до конца исследования.

Вторичные конечные точки исследования

В течение вышеупомянутых временных периодов лечение небивололом приводило к достоверному снижению риска внезапной смерти по сравнению с плацебо (ОР 0,62, 95% ДИ 0,41–0,92; р = 0,017; рис. 2А). Госпитализация/смерть вследствие острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии наблюдалась у 8,4 % пациентов группы плацебо и 6,1 % пациентов из группы небиволола (р = 0,12; рис. 2В).

Влияние небиволола на достижение конечных точек исследования у пациентов с сердечной недостаточностью без ИБС

Авторы отмечают, что было интересно посмотреть, будет ли разница между небивололом и плацебо при лечении пациентов ³ 70 лет, у которых развитие сердечной недостаточности не было связано с ИБС. С этой целью вышеприведенный ретроспективный анализ выполнили у остальных 2128 — – 1452 = 676 пациентов, у которых в анамнезе не было отмечено ИБС. Из них 344 пациента получали плацебо, 332 пациента — небиволол. В результате оказалось, что к концу исследования количество пациентов, достигших первичной конечной точки, составило 10,8 % в группе плацебо и 9,6 % в группе небиволола (ОР 0,86, 95% ДИ 0,53–1,39; р = 0,54).

Таким образом, в ходе выполненного ретроспективного анализа исследования SENIORS было обнаружено, что лечение небивололом пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, приводило к снижению частоты развития острых ишемических осложнений, причем этот эффект не менялся после внесения поправок на пол, возраст, фракцию выброса левого желудочка и наличие диабета.

Наблюдаемые результаты могут быть объяснены хорошо известной способностью b-блокаторов устранять адренергические влияния на сердце и снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, важное значение имеет способность небиволола стимулировать продукцию NO за счет повышения активности NO-синтетазы вследствие активации b3-адренергических рецепторов, а также продлять период полураспада NO за счет проявления антиоксидантных свойств. Накопление NO ведет к расширению коронарных сосудов, что уменьшает ишемию миокарда, а также к снижению активации тромбоцитов и лейкоцитов, что снижает риск тромбообразования.

Предполагается также, что небиволол за счет повышения продукции NO может обусловливать «фармакологическую адаптацию» сердца к ишемическим повреждениям. Хорошо известно, например, что короткие эпизоды ишемии вызывают парадоксальную адаптацию сердца — делают его более толерантным к последующим более крупным ишемическим инфарктам. Фундаментальным шагом в этих процессах является активация NO-синтетазы с сопутствующей продукцией NO. В экспериментальных условиях подобная кардиопротекция может быть имитирована фармакологически (т.е. без воспроизведения коротких эпизодов ишемии) с помощью доноров NO или препаратов, увеличивающих доступность NO. У пациентов назначение доноров NO приводит к значительному снижению некроза миоцитов после выполнения коронарной ангиопластики и менее выраженному повреждению миокарда при развитии острых коронарных синдромов.

Выводы

Во многих случаях причиной хронической сердечной недостаточности является ишемическая болезнь сердца, и у пациентов с подобной патологией наблюдается склонность к развитию острых ишемических осложнений. В ходе ретроспективного анализа данных исследования SENIORS было показано, что развитие острых ишемических осложнений у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, являющейся следствием ИБС, достоверно снижалось при назначении небиволола — блокатора b1-адренорецепторов и стимулятора образования NO. Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу о том, что положительное воздействие бета-блокаторов при ХСН у пациентов с ИБС в анамнезе реализуется дополнительно за счет антиишемических механизмов действия, что объясняет важность назначения небиволола при ХСН лицам пожилого возраста.

Подготовил к.м.н. А.В. Савустьяненко