Газета «Новости медицины и фармации» 8 (362) 2011

Со времени открытия пробиотиков выполнено множество исследований, доказывающих их эффективность при лечении и в профилактике инфекций пищеварительного тракта [16, 26, 50]. Одним из наиболее крупных среди них было испытание, проведенное на основе систематического обзора данных рандомизированных контролируемых исследований. Поиск был проведен в следующих базах данных: 1) Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований (CENTRAL); 2) библиотека Кокрановского сотрудничества; 3) база данных Национальной медицинской библиотеки США MEDLINE (1966 г. — июль 2010 г.); 4) Excerpta Medica Database (EMBASE). Целью исследования была оценка эффективности пробиотиков при острой инфекционной диарее. Авторы метаанализа контактировали с организациями и отдельными лицами, работающими в данной области, а также с фармацевтическими компаниями-производителями пробиотиков.

Проводилось сравнение пробиотика с плацебо или отсутствием лечения у пациентов с острой диареей, которая была вызвана инфекционным агентом. Оценивались средняя продолжительность диареи, частота стула на вторые сутки после начала лечения и сохранение диареи на 4-е сутки. Всего проанализировано 63 исследования с общим количеством участников 8014 человек. Исследования проводились с широким перечнем различных пробиотических микроорганизмов. При этом не было зарегистрировано нежелательных реакций, связанных с использованием пробиотиков. Пробиотики оказывали статистически достоверное влияние на длительность диареи (среднее различие 24,76 ч, 95% доверительный интервал 15,9–33,6 ч, n = 4555, количество исследований 35), сохранение диареи в течение 4 и более дней (отношение рисков 0,41, 0,32–0,53, n = 2853, количество исследований 29) и частоту стула на вторые сутки (среднее различие 0,8, 045–1,14, n = 2751, количество исследований 20). Было сделано заключение о безопасности и влиянии на сокращение длительности острой инфекционной диареи, а также снижение частоты стула по сравнению со стандартной регидратационной терапией [2, 26, 27].

Наиболее часто с пробиотической целью используются микроорганизмы — продуценты молочной кислоты, такие как лакто- и бифидобактерии, являющиеся представителями нормальной микрофлоры кишечника человека.

В конкуренции за рецепторы слизистой лактобактерии секретируют вещества, обладающие антибактериальными свойствами и подавляющие жизнедеятельность кишечных патогенов, повышая продукцию летучих жирных кислот. Доказано, что лактобактерии уменьшают адгезию и рост Klebsiellapneumoniae, Proteusvulgaris, Pseudomonasaeruginosa,P.flourescens, Salmonellatyphosa,S.schottmuelleri, Sarcinalutea, Shigelladysenteriae,S.paradysenteriae, Serratiamarcescens,St.aureus,Str.faecalis, S.lactis, Vibriocomma, Helicobacterpylori, Campylobactercoli, Campylobacterjejuni, Clostridiumdifficile,Escherichiacoli, Bacteroidesfragilis,Salmonellaи даже энтеропатогенных вирусов [3, 4, 39, 47].

Эффективность лактобактерий оценивалась также при проведении двойного слепого рандомизированного исследования, в котором участвовали 40 детей-кубинцев с хронической диареей, наблюдавшейся с 3–4-недельного возраста и вызванной Giardia lamblia (35 детей — 87,5 %), Shigella (4 — 10 %) или имевшей невыясненную этиологию (1 — 2,5 %) [11]. Инфекцию Giardia lamblia в течение 5 дней лечили тинидазолом; детям, инфицированным Shigella, вводили триметроприм и сульфаметоксазол. К этому лечению добавляли либо Lactobacillus, либо плацебо.

Через месяц лечения у 65 % детей, леченных Lactobacillus, и у 15 % детей, принимавших плацебо, отмечались по 3 дефекации в день (р = 0,006). Средняя частота дефекации была несколько выше у больных, которым давали плацебо. Добавление к основному лечению Lactobacillus сопровождалось также снижением повреждений слизистой оболочки кишечника (р = 0,009).

Современными исследованиями доказано, что лактобактерии некоторых штаммов могут оказывать иммуномодулирующее действие [15, 21]. При приеме лактобактерий происходит повышение фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови (полиморфноядерных и моноцитов) [49], усиление продукции специфических (в том числе и к ротавирусу) и неспецифических антител [32]. Лактобактерии увеличивают количество секретирующих IgA и других иммуноглобулинов клеток слизистой кишечника, стимулируют местное высвобождение интерферона, повышают продукцию некоторых цитокинов, улучшают транспорт антигенов через кишечную стенку, что способствует выполнению иммунными клетками антиген-представляющей функции [18, 38, 41].

Очень важным аспектом является профилактика диареи, вызванной введением антибиотиков [43]. Применение антибактериальных препаратов, непосредственно подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих микробный пейзаж пищеварительного тракта, является одной из наиболее частых причин нарушения микробиоценоза кишечника [55, 56]. Качественные и количественные изменения состава кишечной микрофлоры, развившиеся вследствие применения антибиотиков, вызывают комплекс патологических симптомов, который в зарубежной литературе обозначают как антибиотик-ассоциированная диарея (antibiotic associated diarrhea), или антибиотик-ассоциированный колит. Согласно критериям доказательной медицины, эффективность пробиотиков в качестве средства для предупреждения антибиотик-ассоциированной диареи, для лечения острой инфекционной и нозокомиальной диареи у детей, а также мальабсорбции лактозы имеет уровень доказательности 1А (данные получены в результате рандомизированных контролируемых исследований высокого методологического качества). Исследование показало, что диарея при приеме пробиотика на фоне антибактериальных средств развивалась только у 3–7 % пациентов, в то время как среди получавших плацебо — у 15–26 % пациентов [22]. К настоящему времени выполнены три метаанализа, касающихся эффективности применения пробиотиков для лечения и профилактики антибиотик-ассоциированной диареи [13, 14, 51]. Механизм действия пробиотиков при лечении и профилактике диареи заключается в нескольких моментах. Во-первых, пробиотики продуцируют протеолитические ферменты, препятствующие связыванию токсинов А и В, вырабатываемых C.difficile, с рецепторами [10]. Во-вторых, для микроорганизмов Lactobacillus spp. это стимуляция местного иммунитета слизистой кишечника (синтез IgA и IgG, высвобождение интерферона), выработка соединений, обладающих антимикробной активностью, и препятствие адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам [14].

Целым рядом исследований показана также эффективность включения лактобактерий в курс терапии антибиотиками для предупреждения антибиотик-ассоциированной диареи у детей [7, 55]. Добавление к антибактериальной терапии лактобактерий продемонстрировало значительное снижение частоты развития побочных реакций со стороны пищеварительного тракта и суперинфекции дрожжевыми грибами.

Результаты двойного слепого контролируемого исследования с участием 740 пациентов, получавших ампициллин (250 мг) и клоксациллин (250 мг), свидетельствуют, что в группе пациентов, получавших дополнительно Lactobacillus, частота развития антибиотик-ассоциированной диареи составила 0 %, тогда как в группе пациентов, получавших только комбинацию антибиотиков, — 13,3 % (p < 0,001) [1].

Исследованиями последних лет доказано, что некоторые лактобактерии образуют левовращающую D(–)-молочную кислоту, которая не является эффективным антагонистом и может обусловить развитие метаболических нарушений. ВОЗ рекомендует ограничение применения лактобактерий, образующих левовращающую D(–)-молочную кислоту, у взрослых и избежание — у новорожденных. К таким бактериям относится и Lactobacillus acidophilus. В то же время правовращающая L(+)-форма молочной кислоты должна входить в состав пищевого рациона новорожденных.

Это связано с тем, что L(+)-молочная кислота полностью и быстро метаболизируется. Наличие же неметаболизированной молочной кислоты приводит к метаболическому ацидозу, особенно у новорожденных и лиц пожилого возраста.

L(+)-молочная кислота более активно способствует улучшению усвоения молочного протеина, кальция, фосфора и железа, ускорению эвакуации содержимого желудка, стимулирует выделение желудочного сока, а также является источником энергии в процессе дыхания.

Среди лактобактерий, образующих правовращающую L(+)-форму молочной кислоты, наиболее часто используется L.sporogenes, которая также называется Bacillus coagulans. L.sporogenes впервые была изолирована и описана в 1933 году Л.М. Горовиц-Власовой и Н.В. Новотельновым. Этот тип лактобактерий образует споры, которые при активации в кислой среде желудка дают рост в двенадцатиперстной кишке, эффективно предупреждая рост патогенных организмов. Медленное выделение живых клеток приводит к пролонгированной, эффективной и полезной микробной деятельности. Споры L.sporogenes медленно выводятся из организма человека на протяжении длительного времени после окончания курса терапии.

Необходимо также отметить, что лечение диарей (особенно легких форм) часто основывается не на их этиологии, а на наличии клинических синдромов. Синдромальный подход обусловлен целым рядом причин. Например, выделение и идентификация возбудителя обычно занимает не менее 48 ч, а к этому времени значение результата микробиологического исследования для выбора терапии и потенциальное влияние самой антимикробной терапии на течение заболевания заметно снижаются. Кроме того, при лечении в амбулаторных условиях (а это все легкие и среднетяжелые формы) микробиологические исследования рутинно не проводятся. У детей не всегда возможно получить кал для микробиологического исследования, что приводит к необходимости получения мазка из прямой кишки, являющегося неадекватным для диагностики ряда возбудителей, например паразитов.

Для микробиологов не секрет, что ряд возбудителей, например патогенные штаммы Escherichia coli, не может быть идентифицирован даже в наиболее оснащенных микробиологических лабораториях. И наконец, многие диагностические методы обладают недостаточно высокой чувствительностью (способностью выявлять инфекционное начало).

Исходя из синдромального подхода к лечению диареи, необходимо отметить, что одним из наиболее широко используемых препаратов в настоящее время признан лоперамид. Это обусловлено его высокой эффективностью. Вот уже на протяжении более 20 лет ни одно из известных симптоматических антидиарейных средств не выдерживает сравнения с ним по скорости ликвидации симптомов диареи, а также стабильности антидиарейного действия [8, 9, 31, 36, 37].

Многочисленными исследованиями показано, что у 50 % больных симптомы проходят после приема первой дозы препарата и у 87 % — через 12–24 ч от начала лечения [34, 35, 48].

Столь быстрый антидиарейный эффект обусловлен его фармакокинетическими особенностями. Лоперамид относится к агонистам m-опиатных рецепторов, что обусловливает угнетение высвобождения ацетилхолина и простагландинов. Этим объясняется его способность подавлять быстрые пропульсивные сокращения кишечника и, следовательно, замедлять транзит каловых масс [24, 52]. При этом вследствие повышения абсорбции как жидкости, так и электролитов значительно снижается объем жидкой части химуса [28]. Благодаря указанному эффекту снижается потеря иммуноглобулинов (играющих защитную роль), которые выделяются в просвет кишечника во время острой инфекционной диареи, и возрастает продолжительность их действия.

Кроме того, ряд исследователей подтверждают блокирующее действие лоперамида на кальциевые каналы миоцитов, что усиливает подавление моторики. Он оказывает также и антисекреторный эффект, который реализуется как через опиатные, так и через неопиатные рецепторы. Подавление активности кишечных пептидов и нейромедиаторов снижает проницаемость плазматических мембран. Антидиарейный эффект обусловлен, кроме того, его способностью повышать тонус анального сфинктера и уменьшать, таким образом, частоту и выраженность позывов к дефекации, а также снижать гиперсекрецию слизи в толстой кишке.

К другим не менее важным механизмам действия лоперамида относится снижение восприимчивости стенки прямой кишки к растяжению, что позволяет повысить порог восприятия боли, смягчить и устранить тенезмы.

Важным свойством является то, что препарат избирательно накапливается в гладкомышечных структурах и нервных сплетениях стенки кишечника, но в отличие от морфина не обладает центральным наркотическим действием, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер, не поступает в системный кровоток, несмотря на его всасывание в кишечнике. Он выводится с желчью.

В 2006 году проведен метаанализ эффективности лоперамида при диарее у детей младше 12 лет, в том числе и у новорожденных. Дети получали препарат в дозе 0,8 мг/кг/день. Результаты показали, что по сравнению с детьми, которые получали плацебо, у пациентов, получающих лоперамид, диарея не продолжалась более 24 часов, а количество дефекаций было в 2–2,5 раза реже. Исследование подтвердило эффективность лоперамида в сокращении продолжительности тяжести диареи. У новорожденных длительность диареи сокращалась в среднем до 2,5 дня против 6,0 дня в группе контроля. Побочные нежелательные явления были зарегистрированы только среди детей в возрасте до 3 лет [46].

В 2008 году было проведено 6 парных исследований, сравнивающих эффективность терапии инфекционной диареи с применением только антибактериальных препаратов и антибиотиков в сочетании с лоперамидом. Состояние оценивалось через 24, 48 и 72 часа. Результатом исследования явилось заключение о том, что антибиотикотерапия в сочетании с лоперамидом имеет преимущество за счет уменьшения длительности заболевания и раннего клинического выздоровления, что выражалось в снижении частоты жидкого стула на 50 % и в сокращении средней продолжительности диареи на 1–1,5 дня [5, 8, 9, 30, 36, 42].

При выраженном болевом синдроме, сопровождающем диарею, целым рядом исследований доказана эффективность применения спазмолитиков, что обусловлено воспалением, деструкцией слизистой кишечника, спазмом гладких мышц разных отделов пищеварительной системы и нарушением регуляции тонуса кишечной мускулатуры [6, 23].

Тонус мускулатуры ЖКТ находится под контролем многочисленных регулирующих импульсов со стороны центральной, периферической и энтеральной нервных систем. Кроме того, регулируется большой группой желудочно-кишечных пептидов и биоактивных молекул, действующих паракринно и как нейротрансмиттеры на уровне подслизистого (Мейснеровского) и межмышечного (Ауэрбаховского) нервных сплетений [20, 33, 54]. Все компоненты этой системы поддерживают равновесие между стимулирующими и ингибирующими импульсами, что определяет сократительную активность гладких мышц. Парасимпатическая и симпатическая нервные системы оказывают на ЖКТ разнонаправленное сбалансированное действие. Парасимпатическая система вызывает сокращение, а симпатическая — расслабление гладкой мускулатуры. На конечном этапе сбалансированная работа гладкомышечного аппарата зависит от концентрации кальция в цитоплазме миоцита и его перемещений через клеточную мембрану. Увеличение концентрации сопровождается образованием комплекса «актин — миозин» и сокращением, а ее снижение ведет к релаксации гладких мышц [45].

В общем случае патогенез гладкомышечного спазма независимо от уровня поражения обусловлен нарушением взаимодействий между больным органом-мишенью и регуляторными системами, так как любой висцеральный орган и весь ЖКТ в целом находятся под контролем многочисленных регулирующих влияний [12].

Поскольку гладкомышечный спазм является одной из основных составляющих абдоминальной боли, то его купирование становится очень актуальной задачей, но ее решение может представлять значительные трудности из-за комплексности патогенетических механизмов.

В настоящее время с целью нормализации моторики на уровне энтеральной нервной системы, пептидергической и серотонинергической регуляции формируется несколько новых лечебных направлений, основанных на блокировании серотониновых, холецистокининовых и опиоидергических импульсов, вызывающих моторные нарушения и висцеральную гипералгезию. Разработан целый ряд препаратов — агонистов или антагонистов серотониновых рецепторов разного типа, антагонистов холецистокинина, каппа-опиатных агонистов, которые пока находятся в разных стадиях клинических испытаний [40, 44]. На эти препараты возлагают большие надежды, но их клиническая эффективность пока не доказана.

Для достижения релаксационного эффекта на периферическом уровне, снижения сократительной активности гладких мышщ, устранения спазма и восстановления нормального транзита применяют релаксанты гладкой мускулатуры ЖКТ — холинолитики и миотропные спазмолитики [6].

Поскольку сократительная активность гладких мышц инициируется парасимпатической нервной системой и стимуляцией ацетилхолином М-холинорецепторов на клеточной мембране миоцита, то применение антихолинергических средств абсолютно обоснованно и достаточно эффективно. Из антихолинергических препаратов наибольшим спазмолитическим действием с менее выраженными, чем у атропина, побочными эффектами обладает дицикловерин, блокирующий холинорецепторы. Он был изобретен в США еще в 1947 году. Важными свойствами является то, что дицикломина гидрохлорид оказывает не только холинолитическое, но и миотропное, спазмолитическое действие, устраняет спазм гладкой мускулатуры ЖКТ и уменьшает обусловленный им болевой синдром, а также обеспечивает уменьшение секреции слюнных, потовых, бронхиальных и желудочных желез. Его эффект опосредован двумя механизмами действия: 1) специфическим антихолинергическим действием на ацетилхолиновые рецепторы, сходным с действием атропина (антимускариновая активность); 2) прямым воздействием на гладкую мускулатуру, что свидетельствует о способности дицикловерина блокировать брадикинин- и гистамин-индуцированные спазмы.

Было проведено 2 рандомизированных исследования у детей, показавших высокую эффективность дицикловерина при лечении колик у детей [17, 23, 29].

Уникальным препаратом, обладающим одновременно этиотропным и симптоматическим действием, является диаремикс. В его состав входят широко применяемое антидиарейное средство лоперамид, высокоэффективный спазмолитик дицикловерин и один из самых безопасных пробиотических продуктов Lactic Acid Bacillus (Bacillus coagulans (Lb.sporogenes)).

Таким образом, наличие в составе диаремикса Lactic Acid Bacillus (Bacillus coagulans (Lb.sporogenes)) обусловливает этиотропный эффект. Споры бактерий создают благоприятные условия для развития полезной микрофлоры кишечника за счет выработки L(+)-молочной кислоты.

Ингибирующее действие проявляется в отношении таких патогенных микроорганизмов, как энтерококки, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, синегнойная палочка, вибрион, дрожжевые грибы и др. Препарат активирует ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов (что важно при лактазной недостаточности у детей) и способствует процессам восстановления слизистой оболочки кишечника.

Болевой синдром, столь часто встречающийся при диареях, быстро поможет ликвидировать входящий в состав диаремикса дицикловерин, эффективность которого была доказана в рандомизированных исследованиях.

Высокую частоту дефекаций снизит входящий в состав диаремикса лоперамид, антидиарейное действие которого обусловлено снижением перистальтики кишечника. Важность своевременного назначения диаремикса обусловлена тем, что скорость и вред от дегидратации, потери жидкости, электролитов, иммуноглобулинов столь значительны, что регидратационная терапия зачастую не успевает осуществить свою восстановительную функцию. Увеличение абсорбции не только воды, но и электролитов, иммуноглобулинов способствует восстановлению местного иммунологического баланса, а также ликвидации дисмикроэлементоза. Препарат также блокирует эффекты простагландина Е2, что способствует снижению воспалительного процесса. Очень важным свойством является устранение симптомов диареи в течение 4–6 часов.

Если же диарея протекает с выраженной интоксикацией, несомненно, согласно протоколам, требуется дополнительная антибактериальная, дезинтоксикационная терапия, и, конечно, имеет значение вовремя начатое использование энтеросорбентов. Более высокая клиническая эффективность антибактериальной терапии при инфекционных диареях в комбинации с лоперамидом (одной из составляющих диаремикса) была продемонстрирована в целом ряде крупнейших исследований [5, 8, 9, 30, 36, 42].

Все вышеперечисленное делает диаремикс эффективным средством при инфекционной диарее любой формы и тяжести. Назначать его в комбинации с другими препаратами или в виде монотерапии, врач должен решать сам в каждом конкретном случае индивидуально в зависимости от клинической ситуации.