Газета «Новости медицины и фармации» 9 (364) 2011

У 2010 р., як і в попередні роки, спостерігається тенденція до зростання надходження повідомлень про ПР ЛЗ, що свідчить про усвідомлення лікарями важливості проблеми нагляду за безпекою ЛЗ, а також про відповідний рівень роботи співробітників регіональних відділень Центру з питань фармаконагляду.

Так, у 2008 р. було отримано 7115, у 2009 р. — 8291, а у 2010 р. — 8673 карти-повідомлення про ПР ЛЗ. За даними аналізу звітів Обласних управлінь охорони здоров’я, а також міських управлінь охорони здоров’я Києва та Севастополя за формою № 69 «Звіт про випадки побічних реакцій при медичному застосуванні лікарських засобів у лікувально-профілактичних закладах», усього у 2010 р. у закладах охорони здоров’я (ЗОЗ) сталося 10 107 випадків ПР ЛЗ, що на 14,2 % більше, ніж реальна кількість карт-повідомлень, які надійшли до Управління Центру протягом 2010р. Усього, за даними форми № 69, ПР виникли у 22,5 % закладах охорони здоров’я (ЗОЗ) України.

Після проведення аналізу отриманих карт-повідомлень не всі карти були уведені до бази даних про ПР ЛЗ Управління Центру (далі — база даних), аналогічна ситуація була й у попередні роки. Так, у 2008 р. було введено 6949, у 2009 р. — 7242, а у 2010 р. — 7347 карт-повідомлень про ПР ЛЗ з 25,7, 26,2, 27,2 % ЗОЗ відповідно. Серед причин, які унеможливлюють введення інформації про випадки ПР ЛЗ у базу даних, основною є невідповідна якість заповнення карт-повідомлень та їх дублювання.

Загалом рівень надходження повідомлень про ПР ЛЗ в Україні відповідає критеріям Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) (кількість повідомлень, яка була введена до бази даних у 2010 р., сягнула рівня 157 повідомлень на один мільйон населення).

Минулого року найбільш активно сповіщали про ПР ЛЗ лікарі АР Крим, Харківської, Вінницької, Житомирської, Хмельницької, Луганської, Івано-Франківської областей. Знизилося надходження повідомлень про ПР ЛЗ від лікарів Дніпропетровської області. Надзвичайно низькою була активність лікарів Волинської, Донецької, Закарпатської, Рівненської, Сумської та Одеської областей. Підтвердженням цьому є як отримана Центром кількість повідомлень, так і їх відповідність критеріям ВООЗ (табл. 1).

У табл. 2 представлено розподіл ПР у фармакологічних групах ЛЗ (за класифікацією АТС), а також дані щодо обсягів продажу препаратів відповідних АТС-груп у аптечному та госпітальному сегментах загалом.

За міжнародними непатентованими назвами (МНН) найчастіше ПР виникали при застосуванні ЛЗ, які наведені у табл. 3.

Серед антимікробних засобів для системного застосування найбільша кількість повідомлень надійшла про ПР антибактерільних засобів для системного застосування (75,4 %), які в більшості випадків проявлялися анафілактичними ПР. Подальший аналіз показав, що найчастіше ПР виникали при застосуванні таких ЛЗ (за МНН): цефтріаксон (12,6 %), амоксицилін в комбінації з клавулановою кислотою (8,0 %), левофлоксацин (6,3 %).

Серед засобів, що впливають на серцево-судинну систему, повідомлення про ПР найчастіше надходили на препарати еналаприлу (10,0 %), пентоксифіліну (9,7 %), та амлодипіну (8,1 %).

Серед засобів, що впливають на нервову систему, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на галоперидол (7,4 %), метамізол натрію (7,4 %) та парацетамол (7,0 %). На групу анальгетиків надійшло 27,8 %, анестетиків 16,5 %, психолептичних засобів 25,3 %, психо­аналептиків 20,8 %, інших засобів, що діють на нервову систему 5,7 %, протиепілептичних засобів 3,4 %, протипаркінсонічних препаратів 0,5 % повідомлень.

Серед засобів, що впливають на шлунково-кишковий тракт, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на препарати вітамінів групи В (11,4 %), тіо­триазоліну (9,1 %), комбінації піпофенону з анальгетиками (7,2 %) та аргініну (4,2 %).

Серед засобів, що впливають на опор­но-руховий апарат, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на диклофенак (28,8 %), ібупрофен (14,5 %), німесулід (9,1 %) та мелоксикам (8,5 %).

Серед засобів, що впливають на систему крові і гемопоез, лідерами були кровозамінники та перфузійні розчини (61,5 %), антитромботичні препарати (16,0 %), антианемічні засоби (10,0 %), антигеморагічні (гемостатичні) засоби (9,5 %) та інші гематологічні засоби (3,0 %). Найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на препарати електролітів та їх комбінації з іншими препаратами (23,6 %), декстрану (10,1 %), розчин натрію хлориду (7,5 %).

Те, що засоби, які впливають на нервову систему та на систему крові й гемопоез, щодо кількості випадків ПР, що виникли при їх медичному застосуванні, знаходяться між групами препаратів, які діють на серцево-судинну систему та на систему травлення, можна пояснити їх застосуванням у багатьох галузях медицини, адже саме ці групи включають знеболювальні ЛЗ, перфузійні розчини та кровозамінники, що широко використовуються при лікуванні багатьох нозологічних форм, а не однієї патології за МКХ.

Для аналізу спонтанних повідомлень використують також епідеміологічні методи. Зокрема, за допомогою визначення такого показника, як частота репортування (ЧР — кількість повідомлень, поділена на кількість призначень або об’єм продажу), можна порівняти один з одним декілька препаратів [1]. Значну різницю у значеннях ЧР щодо аналогічних препаратів можна розцінювати як аргумент на користь зв’язку між ПР та певним препаратом. Звичайно, на результативність такого підходу негативний вплив справляє рівень репортування, низький рівень якого є загальною проблемою, і навіть у США його оцінюють у 1–10 % [2]. Застосування цього методу має й інші важливі обмеження зі статистичної точки зору, тому використовують його лише як орієнтовний.

За оцінкою показника ЧР лідерами серед цефтріаксонів у 2010 р. стали два препарати іноземного виробництва, друге та третє місця поділили препарати вітчизняного виробництва. Щодо ЛЗ, діючою речовиною яких є амоксицилін, то показник ЧР був вищим у амоксициліну вітчизняного виробництва. Серед препаратів амоксициліну/клавуланової кислоти лідерами за ЧР були препарати закордонного виробництва. ЧР ципрофлоксацину вітчизняного виробника була майже у 2 рази вища, ніж у ципрофлоксацинів, які посіли друге та третє місця за ЧР. У групі «Електроліти у комбінації з іншими препаратами» за показником ЧР суттєво випереджав інші препарати цієї групи препарат російського виробництва.

Наведені дані потребують більш глибокого вивчення та прийняття відповідних рішень щодо безпеки, зокрема, подальшого медичного застосування зазначених препаратів загалом.

За підсумками діяльності системи охорони здоров’я у 2010 р. МОЗ України структура захворюваності та поширеності хвороб серед усього населення України не змінилася порівняно з попередніми 2008 та 2009 рр.

У структурі захворюваності найбільша частка належить хворобам органів дихання, системи кровообігу, травмам та отруєнням, хворобам сечостатевої системи, шкіри та підшкірної клітковини, ока та його придаткового апарату, кістково-м’язової системи та сполучної тканини, деяким інфекційним та паразитарним хворобам.

При лікуванні хвороб органів дихання найчастіше про ПР лікарі повідомляли у разі лікування гострих ре­спіраторних інфекцій верхніх дихальних шляхів (10,5 %), нижніх дихальних шляхів (7,4 %), грипу та пневмонії (5,0 %). При лікуванні хвороб системи кровообігу про ПР ЛЗ лікарі інформували у разі лікування ішемічної хвороби серця (8,3 %), артеріальної гіпертензії (5,2 %) та цереброваскулярних захворювань (3,4 %). Щодо деяких інфекційних захворювань та паразитарних хвороб, то серед них найбільша кількість повідомлень надходила щодо лікування ВІЛ-інфекції (4,2 %) та туберкульозу (4,1 % випадків ПР). При лікуванні органів травлення повідомлення про ПР найчастіше надходили, коли йшлося про хвороби жовчного міхура, жовчовидільних шляхів і підшлункової залози (2,3 %), хвороби стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки (2,1 %), хвороби порожнини рота (1,4 %). Щодо хвороб кістково-м’язової системи і сполучної тканини, а саме деформуючої дорсопатії, відсоток повідомлень про ПР становив 2,4 %, інших дорсопатій — 1,8 %, артрозів — 1,7 % від загалу отриманих повідомлень. При лікуванні хвороб нервової системи, а саме — інших порушеннях нервової системи відсоток надісланих повідомлень про ПР становив 0,9 %, а епізодичних пароксизмальних розладів — 0,5 % (табл. 4).

Щодо поширеності хвороб, то хвороби системи кровообігу в Україні знаходяться на першому місці, органів дихання — на другому, органів травлення — на третьому, кістково-м’язової системи — на четвертому (рис. 1). Поширеність деяких інфекційних захворювань, включаючи ВІЛ/СНІД, знаходиться на 12-му, а новоутворень — на 14-му місці.

Частка повідомлень про випадки ПР, що сталися при застосуванні ЛЗ, які впливають на серцево-судинну систему, сягнула 15,6 %, на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) — 10,9 %, опорно-руховий апарат — 8,2 %, респіраторну систему — 5,4 %. Щодо застосування антиретровірусних препаратів, то цей показник становив 5,6 %, протитуберкульозних — 2,9 % та антинеопластичних ЛЗ — 1,1 % (табл. 2).

Існує пряма залежність між рівнем поширеності хвороб та кількістю надісланих повідомлень: чим поширеніше захворювання, тим більша кількість ПР реєструвалася (табл. 5).

Проте значна кількість повідомлень про ПР, що сталися на тлі застосування певних груп ЛЗ, на нашу думку, не є прямим свідченням їх небезпечності. Більш значущим у плані оцінки ризиків застосування ЛЗ є показник поширеності ПР серед випадків захворювань та співвідношення випадків серйозних ПР до несерйозних у відповідних фармакологічних групах ЛЗ. З огляду на це приховані ризики більш характерні антинеопластичним та ЛЗ, які застосовуються при лікуванні інфекційних захворювань, особливо антиретровірусним та протитуберкульозним ЛЗ. Так, при застосуванні антинеопластичних ЛЗ один випадок ПР припадає на 4156 хворих з новоутвореннями, а інфекційних хвороб, включно з ВІЛ/СНІДом, туберкульозом — на 2466 випадків захворювань (ВЗ). У той самий час при лікуванні серцево-судинних захворювань (ССС) один випадок ПР ЛЗ стається на 19 308 ВЗ, ШКТ — 14 547 ВЗ, органів дихання — на 8912 ВЗ (табл. 6).

Співвідношення серйозних до несерйозних ПР у групі антинеопластичних ЛЗ та АРВ ЛЗ є 1 : 2, протитуберкульозних препаратів — 1 : 3, а тих, що впливають на ССС — 1 : 9, ШКТ — 1 : 6, дихальну систему — 1 : 6.

Таким чином, частота виникнення ПР серед випадків захворювань є значно більшою при застосуванні антинеопластичних, АРВ та протитуберкульозних ЛЗ, коли на кожні два чи три випадки несерйозних ПР виникає одна серйозна ПР. Представлене вище свідчить про необхідність більш пильного спостереження за безпекою АРВ ЛЗ, протитуберкульозних, антинеопластичних препаратів, що збігається з позицією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо нагляду за безпекою ЛЗ. ВООЗ вважає, що реалії сьогодення потребують зосередження сил систем фармаконагляду навколо проблем застосування ЛЗ при лікуванні особливо небезпечних інфекційних захворювань (туберкульозу, ВІЛ/СНІДу, малярії).

Натомість за обсягами продажу у вартісному вираженні лідерами фармринку України у 2010 р. є актовегин, натрію хлорид, ессенціале, мілдронат, цефтріаксон, но-шпа, предуктал, реосорбілакт, тіотриазолін, аугментин.

Результати аналізу структури фармринку України у 2009 та 2010 рр. за кількістю реалізованих упаковок показали, що лідерами продаж (за торговою назвою) були переважно безрецептурні препарати низького цінового діапазону (табл. 7).

 Особливо це характерно для аптечного сегменту фармацевтичного ринку, де серед ТОП-10 брендів перші місцях посіли цитрамон, вугілля активоване та анальгін (табл. 8).

Госпітальний сегмент (табл. 9), звичайно, відрізняється за структурою від аптечного, але він відносно невеликий за обсягом і тому суттєво не впливає на загальну картину споживання ліків. Проте і в структурі госпітальних закупівель переважають низьковартісні препарати, які давно знаходяться на фармацевтичному ринку, серед яких 4 — протимікробні ЛЗ, 3 — перфузійні розчини для внутрішньовенного введення, тіопентал, анальгін та димедрол.

Незмінна вже протягом 5 років структура захворюваності та поширеності хвороб в Україні, щорічне зростання показників поширеності хвороб системи кровообігу, органів дихання, органів травлення, хвороб кістково-м’язової тканини та сечостатевої системи певною мірою пов’язана з підходами до лікування та значним поширенням в Україні самолікування. Застосування препаратів, що усувають лише симптоми захворювань, не впливаючи на їх причину чи патогенез, а також ЛЗ без належної доказової бази не може сприяти покращанню здоров’я української нації.

У наших попередніх публікаціях вже було продемонстровано відмінності у структурі фармринку України та Естонії [3, 4].

Естонія — маленька країна, але на охорону здоров’я там витрачають 5,3% ВВП (4 % — громадські витрати, 1,3 % — приватні) (дані Організації економічної співпраці та розвитку (Organisation for Economic Cooperation and Development — OECD). При цьому у структурі продажу на фармацевтичному ринку перші місця займають такі препарати, як герцептин, беталок, лантус, крестор, тритаце, глівек та інші (табл. 9). Стосовно України, то на потреби галузі охорони здоров’я у 2010 р. планувалося виділити 3,6 % ВВП [5], а у цьому році — 3,2 % ВВП [6]. Щодо лідерів продажу в Україні, то як у 2009, так і у 2010 роках перші місця посіли актовегін, натрію хлорид, мілдронат, цефтріаксон та есенціале (табл. 10). У той же час в Естонії лідерами продажу були герцептин, беталок ЗОК, лантус, крестор та тритаце. Згідно з принципами доказової медицини ці препарати використовують для лікування онкологічних, серцево-судинних захворювань та цукрового діабету.

При цьому майже половина препаратів у українському ТОП-20 не зареєстрована у більшості розвинутих країн. У таких препаратів доказова база обмежена та неповна, а відповідно, недостатні підстави щодо широкого застосування при захворюваннях системи кровообігу, органів дихання, травлення, опорно-рухового апарату, які лідирують у структурі захворюваності та поширеності хвороб. Таким чином, в Україні сучасна фармакотерапія використовується дуже обмежено, переважно в умовах стаціонару, тому основна маса населення отримує малоефективне за сьогоднішніми мірками лікування.

Щоб не обмежуватися Естонією, нами також були проаналізовані дані фармацевтичного ринку Данії (за міжнародною непатентованою назвою — МНН), подані Данським агентством з лікарських засобів [7]. Їх порівняння з українськими (за DDD методикою) свідчить не на користь України (табл. 11). У північно-європейській країні лідерами аптечних продажів за DDD є знову ж таки препарати з доказаною ефективністю, які відповідають медико-технологічним документам системи стандартизації медичної допомоги.

Так, тільки 5 МНН із 25 в українському та данському рейтингах збігаються.

За кількістю в обох рейтингах переважають антигіпертензивні засоби, проте у данському їх більше (8), ніж в українському (5). При цьому в північно-європейській країні широко використовують раміприл та кандесартан, а в Україні — амлодипін та лізиноприл.

Із нестероїдних протизапальних та протиревматичних засобів датчани широко застосовують ібупрофен та глюкозамін, українці — диклофенак.

При кислотозалежних захворюваннях ШКТ у Данії використовують омепразол та лансопразол, в Україні — ранітидин.

Рейтинги подібні також наявністю по одному анальгетику/антипіретику (парацетамол — у них, метамізол — у нас), цукрознижуючому (метформін — у них, глібенкламід — у нас) та антигістамінному ЛЗ (цетиризин — у них, лоратадин — у нас).

Зважаючи на зазначене вище, слід додати, що за наявності певних збігів щодо рейтингових груп препаратів, існують суттєві відмінності щодо застосування конкретних ЛЗ.

Також визначені й інші розбіжності. Так, серед вітчизняних ТОП-25 є 3 вітамінні ЛЗ, 3 — протинабрякові, що застосовують при захворюваннях носу, та 2 — кардіологічні препарати. Також там по одному спазмолітичному (дротаверин), протиастматичному (сальбутамол) та проносному (натрію пікосульфат) ЛЗ, препарат, що використовують при доброякісній гіперплазії простати (тамсулозин), інгібітор фібринолізу (апротинін) та засіб, що діє на нервову систему (цинаризин).

Натомість у данському топі — 2 інгібітори ГМК-КоА-редуктази, 2 антидепресивні засоби, 2 препарати гормонів статевих залоз, 1 — щитоподібної залози, 1 — препарат електролітів (хлорид калію).

Таким чином, рейтинги щодо споживання ЛЗ за DDD також свідчать про переважання безрецептурних ЛЗ для симптоматичного лікування нетяжких захворювань у нашій країні, порівняно з Данією.

Наведене вище свідчить, що в Естонії та Данії переважно застосовуються ЛЗ, які відповідають принципам раціональної фармакотерапії та доказової медицини, що зумовлено рядом причин. Зокрема, за підтримки МОЗ Данії функціонує північне відділення Кокрайнівської співдружності (Nordic Cochrane Centre), що дозволяє використовувати вірогідні дані про ефективність та безпеку ЛЗ при підготовці медико-технологічних документів системи стандартизації медичної допомоги [8].

Також слід зауважити, що в цих країнах формулярна система функціонує понад 20 років, яка, безперечно, сприяла гармонізації структури ринку (його можливостей) до потреб галузі охорони здоров’я. На жаль, неможливо сягнути в глибину 20-літньої давності та прослідкувати, як швидко відбувся цей процес в Естонії та Данії. Однак необхідність подальшого впровадження формулярної системи в Україні є очевидною. Ґрунтуючись на досвіді впровадження системи фармаконагляду в Україні, не слід сподіватися на негайне отримання результатів. Підтвердженням цьому є незмінна структура фармринку та захворюваності/поширеності хвороб в Україні у 2009 та 2010 рр. На нашу думку, в Україні структура фармринку почне відповідати потребам галузі охорони здоров’я, якщо складові формулярної системи (формуляри, клінічні протоколи та стандарти) набудуть реальної значущості при здійсненні фармакотерапії на усіх рівнях надання медичної допомоги — від первинної до спеціалізованої.

Залежно від виробництва ЛЗ у 2010 р. кількість випадків ПР при застосуванні ЛЗ вітчизняного виробництва склала 44,2 %, а іноземного — 55,8 % (рис. 2).

 Системними проявами ПР ЛЗ, інформація про які надійшла у 2010 р., найчастіше були алергічні реакції (52,28 %), порушення шлунково-кишкового тракту — у 13,3 %, нервової системи — у 11,2 %, серцево-судинні розлади спостерігались у 6,8 % випадків (табл. 12).

 Збільшенню ймовірності розвитку ПР можуть сприяти і такі фактори, як фізіологічні особливості організму (вік пацієнта, стать, вагітність), патологічні стани (захворювання нирок, печінки тощо), алергологічний статус, високий рівень алергізації населення України, генетична схильність, прийом алкоголю, тютюнопаління тощо.

У переважній більшості повідомлень (52,2 %) про ПР ЛЗ будь-яких груп йшлося про алергічні/анафілактичні ПР, як і у попередні роки (2007– 2009 рр.) Проблеми, виявлені при аналізі таких повідомлень, були аналогічні минулорічним. Типовими можна вважати помилки при проведенні проб на визначення індивідуальної чутливості організму до ЛЗ, неврахування алергоанамнезу. Такі помилки зазвичай призводять до сенсибілізації організму до препарату, його введення у терапевтичній дозі призводить до маніфестації алергічних ПР. Хибна оцінка результатів проби може призвести до помилкових рішень щодо проведення фармакотерапії, її неефективності.

Отримані у 2010 р. карти-повідомлення були нами проаналізовані на предмет медичних помилок. Серед отриманого загалу повідомлень про ПР у 2,7 % були виявлені медичні помилки. При цьому у 10 % з них саме медичні помилки стали причиною виникнення ПР, з яких 2 випадки мали летальні наслідки.

Найчастіше лікарями при призначенні ЛЗ не враховувалися протипоказання (56,7%), у 25,9 % випадків мало місце передозування, ліки використовувалися не за показаннями (2 %), нераціонально одночасно використовувалося декілька ЛЗ (0,5 %), не враховувалися дані алергоанамнезу (6,5 %), не визначалась індивідуальна чутливість (0,5 %). Щодо технічних помилок, то у картах-повідомленнях було виявлено неправильний шлях введення (6,5 %), помилки у техніці введення (1 %), неправильне розведення ЛЗ (0,5 %) (табл. 13).

Враховуючи, що інформація про ПР ЛЗ у 2010 р. надходила лише з 27 % закладів охорони здоров’я (ЗОЗ), можна припустити, що кількість медичних помилок та їх несприятливі наслідки є значно більш масштабними. На нашу думку, пошук системної помилки є набагато більш значущим не на глобальному, а на локальному рівні. Як свідчить досвід проведення моніторингу стаціонарів закладів охорони здоров’я Житомирського регіону (2009–2010 рр.), це цілком реально здійснювати у ЗОЗ під час їх моніторування. Аналіз повідомлень про ПР ЛЗ на предмет наявності медичних помилок безпосередньо у лікувальному закладі дозволить якнайшвидше їх виявляти та усувати, зменшуючи несприятливі наслідки.

Слід зазначити, що 97,9 % ПР, інформація про які надійшла у 2010 р. до Центру, були передбачуваними, тобто зазначеними в інструкції для медичного застосування (далі — інструкція) ЛЗ, лише 2,1 % ПР були непередбачуваними, тобто на момент надходження повідомлення про них не було зазначено в інформації про ЛЗ.

Серед загалу непередбачуваних ПР 32,3 % становили кровозамінники і перфузійні розчини, 9,5 % — засоби, що застосовуються при захворюваннях печінки і жовчовивідних шляхів, 8,9 % — антибактерільні засоби для системного застосування, 5,1 % — ЛЗ, що застосовуються в офтальмології.

Серед кровозамінників та перфузійних розчинів найбільша частка повідомлень надійшла на 0,9% розчин натрію (53 %). В усіх випадках проявом цих ПР була гіпертермія та її наслідки. Такі ПР не зумовлені фармакологічними властивостями ЛЗ, а є результатом або невідповідної якості, або порушень техніки введення препарату, а тому не можуть бути внесені в розділ «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування. Слід зазначити, що частота надходження повідомлень про непередбачувані ПР при застосуванні 0,9% розчину натрію хлориду майже у 2 рази знизилась у 2010 р. порівняно з 2008 р. Така динаміка певною мірою зумовлена проведеною виробниками у 2009 р. інформаційною та просвітницькою кампанією серед медичних працівників щодо правил застосування перфузійних розчинів та кровозамінників.

При ретроспективному аналізі частоти надходження непередбачуваних ПР виявилося, що у переважній кількості випадків (60 %) непередбачувані ПР, виявлені у 2010 р., зустрілися вперше, оскільки в інструкції препаратів розчин Рінгера, реополіглюкін, рео­сорбілакт, L-лізину есцинат, актовегін та тіотриазолін, на які найчастіше надходили повідомлення про непередбачувані ПР у 2008 та 2009 рр., були внесені зміни в розділ «Побічні реакції». Однак зросла кількість повідомлень про непередбачувані ПР при застосуванні препаратів тівортин (L-аргініну гідрохлорид): 7 повідомлень у 2009 р. та 10 — у 2010 р., та антраль: 2 повідомлення у 2008 р. та 5 — у 2010 р., при застосуванні ЛЗ афлубін (краплі для перорального застосування) протягом цих років надійшло 6 повідомлень (по 2 у 2008, 2009 та 2010 рр.).

Станом на сьогодні виробник препарату антраль у квітні 2011 р. вніс зміни в інструкцію для медичного застосування, де зазначив раніше невідомі ПР. Тому станом на сьогодні усі раніше непередбачувані ПР цього ЛЗ розцінюються як передбачувані.

Стосовно препаратів тівортин та афлубін, за результатами проведеного аналізу на локальному рівні в Україні сформовано сигнали:

— тівортин — нудота, коливання артеріального тиску, біль у ділянці серця, тахікардія, озноб;

— афлубін — шкірні висипання.

Оскільки кількість повідомлень про інші непередбачувані прояви ПР при застосуванні цих та інших ЛЗ, які були зареєстровані в Україні, не перевищує двох, то за ними продовжується пильне спостереження.

За результатами післяреєстраційного нагляду у 2010 р. в інструкції для медичного застосування близько 200 ЛЗ були внесені зміни та доповнення у розділи, де відображується інформація з безпеки. Зокрема, це стосувалося ЛЗ, на які надходили повідомлення про непередбачувані ПР. За достатньої кількості інформації та встановлення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та застосуванням ЛЗ глутаргін виробництва ФК «Здоров’я» (Україна) та ереспал виробництва компанії «Серв’є» (Франція) усіх форм випуску у розділ «Побічні реакції» інструкцій для медичного застосування були внесені зміни та доповнен­- ня. Щодо ереспалу, то ці зміни були внесені не лише в Україні, а й в усіх країнах, де він маркетується компанією.

Переважна більшість ПР (79,5 %) були несерйозними, 20,5 % — серйозними. Виникнення ПР у 7,3 % випадках стали причиною госпіталізації пацієнтів; у 5,2 % випадках призвели до тимчасової непрацездатності; у 4,7 % випадків являли загрозу життю пацієнта; у 3,9 % випадків ПР призвели до подовження терміну госпіталізації хворих; у 0,1 % ПР закінчились летально.

Протягом 2010 р. до Управління надійшло 9 повідомлень про летальні наслідки ПР в результаті медичного застосування ЛЗ. В усіх випадках було встановлено причинно-наслідковий зв’язок між ПР та застосуванням ЛЗ. Усі побічні реакції були передбачуваними, тобто про ймовірність їх виникнення було зазначено в інструкціях для медичного застосування (далі — інструкція). У 5 випадках причиною смерті стало застосування двох препаратів (табл. 14).

У результаті проведеного аналізу слід зазначити, що у 3 випадках (33 %) летальні наслідки ПР виникли в результаті самолікування та допущених при цьому помилок.

Так, в одному випадку хвора старечого віку (79 р.) застосовувала одночасно два лікарських засоби (Диклак® ID та олфен), які містять одну й ту саму діючу речовину — диклофенак натрію. В результаті виник токсичний епідермальний некроліз з летальним наслідком. При цьому кількість прийнятих хворою за добу таблеток перевищила рекомендовану дозу (замість 2 таблеток диклофенаку натрію було використано 5 таблеток). Також в інструкції зазначено, що одночасне системне застосування препарату Диклак ID з іншими нестероїдними протизапальними ЛЗ (НПЗЛЗ) може збільшити частоту побічних реакцій. Проте хвора лікувалася два дні двома НПЗЛЗ у дозах, які перевищують рекомендовані.

У другому випадку препарат рапідол (діюча речовина — парацетамол) застосовувався вагітною жінкою (кратність та доза препарату невідомі), що призвело до розвитку токсичного гепатиту з летальним наслідком.

В третьому випадку летальний наслідок ПР виник у хворої 89 років, яка одночасно використовувала Німесил® (діюча речовина — німесулід) та Ципролет® (діюча речовина — ципрофлоксацин). У результаті цього виникла токсична нефропатія, анурія та розвинулася ниркова недостатність.

У двох випадках летальні наслідки ПР були результатом медичних помилок.

У першому випадку препарат маркаїн (діюча речовина — бупівакаїн) було введено субарахноїдально, а не перидурально, як зазначено в інструкції, що призвело до різкого зниження АТ, сатурації, брадикардії, розвитку серцево-судинних розладів, зупинки серця, асистолії. Слід зазначити, що в інструкції цього ЛЗ такий шлях введення (субарахноїдальний) не зазначено.

У випадку, коли підозрюваним у виникненні летального наслідку ПР був преапарат дитилін (суксаметоній), розвиток тяжкого клінічного стану та смерть пацієнтки були результатом хибних дій лікаря, а не несприятливим наслідком застосування препарату. У цій ситуації лікар не врахував анатомічних особливостей будови нижньої щелепи вагітної жінки (31 р.) при проведенні інтубації трахеї за одночасного застосування деполяризуючого міорелаксанту суксаметонію. При спілкуванні з лікарем вдалося з’ясувати, що проведення інтубації трахеї було утруднене анатомічними особливостями будови нижньої щелепи пацієнтки. Було три спроби інтубувати хвору, перед кожною з них вводився дитилін. Після другого введення дитиліну і повторної спроби інтубації трахеї виникли: ларинго­спазм, бронхоспазм, гостра серцево-легенева недостатність, яка проявилася гіпотонією, дихальною недостатністю, набряком головного мозку, агональним станом. Стан пацієнтки був зумовлений хибними діями лікаря, який самостійно тричі намагався інтубувати пацієнтку, незважаючи на наявність обставин, які утруднюють проведення цієї маніпуляції та потребують при її проведенні участі двох спеціалістів-анестезіологів. Після другої невдалої спроби інтубувати хвору відбулася активація рецепторів рефлексогенних зон, що призвело до збудження центрів довгастого мозку з наступним розвитком тяжкого клінічного стану та смерті пацієнтки. Таким чином, стверджувати, що саме дитилін став причиною виникнення ПР, не можна. Отже, для цього випадку причинно-наслідковий зв’язок між ПР та підозрюваним ЛЗ не встановлено.

 У решті випадків летальні наслідки ПР були результатом передбачуваних ПР, зумовлених або фармакологічними властивостями ЛЗ або особливостями індивідуальної відповіді організму на введення ЛЗ.

В одному випадку анафілактична реакція сталася у дитини 5 років, якій в умовах маніпуляційного кабінету поліклініки було введено цефтріаксон (0,5), розведений у 5 мл 0,5% новокаїну. При цьому алергологічний анамнез був необтяжений.

В іншому випадку анафілактичний шок, що стався у жінки 27 років після введення розчину лідокаїну (2 мл 10% розчину якого було розведено у 20 мл 0,9% розчину NaCl), мав летальні наслідки. Попередньо жінці було проведено пробу для визначення індивідуальної чутливості, яка була оцінена негативно.

Ще один випадок анафілактичного шоку також мав летальний наслідок у дитини 1 року 6 місяців у результаті застосування цефтріаксону (1,0), розведеного у 2 мл 0,5% розчину новокаїну. З анамнезу відомо, що у дитини була харчова алергія, алергічний дерматит. Перед застосуванням зазначених ЛЗ проба на визначення індивідуальної чутливості не проводилася. В усіх трьох випадках реакції алергічні/анафілактичні ПР є передбачуваними як для антибіотика, так і для місцевого анестетика.

Застосування Актилізе® (діюча речовина — альтеплаза) у пацієнтки 77 років мало летальний наслідок у результаті зупинки дихання, виражених порушень серцево-судинної діяльності, що було наслідком крововиливу у мозок. Слід зазначити, що у даному випадку препарат було введено за показаннями (ішемічний інсульт), вчасно (через 3 год 40 хв від моменту встановлення діагнозу) з урахуванням того, що його терапевтична користь є більшою в групі пацієнтів літнього віку. Однак в інструкції також зазначено, що при гострому ішемічному інсульті на тлі застосування цього препарату майже у 10 % пацієнтів може виникнути внутрішньочерепний крововилив, що і трапилося у даному випадку.

Анестетики (місцеві та засоби для наркозу) стали причиною летальних наслідків побічних реакцій у 28,6 % випадків, на антибактеріальні засоби для системного застосування та протизапальні і протиревматичні ЛЗ припадає по 21,4 %, а на анальгетики, антитромботичні ЛЗ, кровозамінники і перфузійні розчини та міорелаксанти по 7,1 % (рис. 3).

 Летальні наслідки сталися з причини виникнення алергічних ПР у переважній кількості випадків (78 %), ниркової недостатності та крововиливу в мозок по 11 % (рис. 3).

Частота випадків ПР також залежить і від способу введення підозрюваного ЛЗ. Найбільш часто ПР виникали при пероральному, внутрішньовенному та внутрішньом’язовому уведенні. Значною мірою це зумовлено високим ступенем системного впливу ЛЗ при таких способах уведення. Набагато рідше ЛЗ застосовують місцево (у вигляді мазей, лініментів), інгаляційно, ректально, вагінально, про що, у свою чергу, свідчить і низький рівень випадків ПР при таких способах уведення (рис. 4).

Слід відмітити, що розвиток ПР найчастіше спостерігався протягом першої доби від початку застосування підозрюваного ЛЗ. Це може бути пояснено тим, що більшість проявів ПР мали алергічний характер. Доволі рідко ПР є наслідком кумулятивного ефекту, крім того, тривале застосування ЛЗ супроводжується розвитком адаптаційних механізмів організму з наступним зменшенням ризику розвитку ПР (рис. 5).

Сучасний підхід до фармакотерапії передбачає використання мінімальної кількості ЛЗ, що знижує ризик негативних наслідків поліпрагмазії. Однак достатньо поширеного є ситуація, коли одного хворого діагностують декілька захворювань одночасно, що не завжди дозволяє проводити монофармакотерапію. У більшості випадків хворому призначають 2–3 ЛЗ, рідше 4–5 і зовсім рідко понад 5 ЛЗ.

За даними проведеного аналізу у 24,0 % випадків ПР підозрюваний ЛЗ призначався в якості монофармакотерапії. Однак у 12,5 % випадків ПР виникали на тлі застосування від 6 до 18 ЛЗ (рис. 6).

Як і у минулі роки (2008, 2009), у жінок ПР спостерігались в 1,7 раза частіше, ніж у чоловіків, найбільша кількість повідомлень про ПР ЛЗ виникала у дорослих пацієнтів, вік яких коливався від 31 до 60 років, і сягала 44,4 %. Щодо дітей, то ПР найчастіше виникали у хлопчиків віком 28 днів — 11 років (табл. 15).

У випадках, коли застосування ЛЗ супроводжувалося виникненням ПР, було встановлено визначений причинно-наслідковий зв’язок між проявами ПР та застосуванням підозрюваних ЛЗ; 4,95 % він був вірогідний, у 85,65% випадках — ймовірний; у 9,35 % випадках — можливий; у 0,05 % — сумнівний.

Висновки

Здійснення в Україні фармаконагляду дозволило прийняти важливі рішення щодо убезпечення подальшого медичного застосування в Україні деяких препаратів.

Так, у 2010 р. в Україні було заборонено застосування:

— препаратів, які містили діючу речовину сибутрамін (наказ МОЗ України від 15.04.2010 р. № 334);

— препаратів, діючою речовиною яких є розиглітазон (наказ МОЗ України від 20.10.2010 р. № 917). Заборона була пов’язана із зростанням ризиків з боку серцево-судинної системи при їх медичному застосуванні, які переважали над користю від його застосування.

За результатами післяреєстраційного нагляду у 2010 р. в інструкції для медичного застосування близько 200 ЛЗ були внесені зміни та доповнення у розділи, де відображується інформація з безпеки.

З січня 2010 р. на сайті Центру (www.pharma-center.kiev.ua у розділі «Фармаконагляд» рубрика «Зміни та доповнення інструкцій для медичного застосування ЛЗ») створена та регулярно ведеться сторінка, де кожен, хто має відношення до процесу застосування ЛЗ, може дізнатися про те, які зміни внесені в інструкції для медичного застосування стосовно протипоказань, особливостей застосування, побічних реакцій відповідних ЛЗ.

За достатньої кількості інформації та встановлення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та застосуванням ЛЗ глутаргін виробництва ФК «Здоров’я» (Україна) та ереспал виробництва компанії «Серв’є» (Франція) усіх форм випуску у розділ «Побічні реакції» інструкцій для медичного застосування були внесені зміни та доповнення. Щодо ереспалу, то ці зміни були внесені не лише в Україні, а й в усіх країнах, де він маркетується компанією.

Стосовно препаратів Тівортин та Афлубін, за результатами проведеного аналізу, на локальному рівні в Україні сформовано сигнали:

— тівортин — нудота, коливання артеріального тиску, біль у ділянці серця, тахікардія, озноб;

— афлубін — шкірні висипання.

Як і минулого року, групами ризику при проведенні фармакотерапії залишилися діти 28 днів — 11 років, особливо хлопчики, та дорослі, особливо жінки, віком 46–60 років.

Аналіз випадків ПР виявив типові медичні помилки, які стали причиною виникнення ПР ЛЗ, що дозволило спланувати подальшу роботу щодо їх усунення. Одним із запобіжних заходів була розробка та надання до МОЗ України нової редакції наказу МОЗ та АМН України щодо профілактики, виявлення та лікування медикаментозної алергії.

Також разом з регіональним бюро ВООЗ в Україні заплановано проведення у 2011 р. низки семінарів серед лікарів, які здійснюють профілактику та лікування ВІЛ/СНІДу. Планується, що в такий спосіб будуть натреновані усі ці спеціалісти з питань фармаконагляду.

Також заплановано проведення навчальних семінарів з лікарями у регіонах, звідки за результатами 2009– 2010 рр. надходить недостатня кількість повідомлень про ПР ЛЗ, а саме Одеському, Сумському, Рівненському, Львівському, Волинському, Донецькому та Дніпропетровському регіонах.

Існує необхідність посилити склад Волинського та Сумського регіональних відділень.

Результати проведеного аналізу показали, наскільки серйозними є несприятливі наслідки безвідповідального самолікування. Це зумовило необхідність активізації просвітницької роботи співробітників регіональних відділень Управління Центру з потенційними споживачами ЛЗ. На жаль, ініціатива Центру з публікації просвітницьких матеріалів для споживачів ліків у популярних мас-медіа не знайшла відклику у керівництва видань.

Надзвичайно важливим напрямком подальшої роботи системи фармаконагляду є впровадження моніторингу стаціонарів закладів охорони здоров’я. З одного боку, це сприятиме розбудові формулярної системи, подальшій гармонізації фармацевтичного ринку потребам галузі охорони здоров’я, проведенню раціональної фармакотерапії, своєчасному виявленню, усуненню та попередженню виникнення системних медичних помилок у лікувальних закладах.