Газета «Новости медицины и фармации» 9 (364) 2011

Гіперурикемія є частою знахідкою при обстеженні пацієнтів в амбулаторних та стаціонарних умовах, що наводить лікарів у першу чергу на думку про діагноз «подагра» [1, 24].

 «Полковник Гербих, сидевший до сих пор спокойно и деловито за столом, вдруг сделал страшную гримасу, ибо его палец, который до сих пор вел себя смирно и спокойно, из тихого агнца превратился в ревущего тигра, в электрический ток в шестьсот вольт, в палец, каждую косточку которого молот медленно дробит в щебень. Полковник Гербих лишь рукой махнул и заорал диким голосом, как орет человек, которого медленно поджаривают на вертеле…»

(Гашек Я. Приключения бравого солдата Швейка)

У даному образному літературному описі відомий письменник Я. Гашек намагався відтворити для читачів ті відчуття та характер болю, які відчуває людина з подагрою. «Нога в капкані» — такий переклад назви захворювання [1].

Подагра — хронічне прогресуюче захворювання, пов’язане з порушенням пуринового обміну, що характеризується підвищенням рівня сечової кислоти в крові (гіперурикемією) і відкладенням у тканинах опорно-рухового апарату та внутрішніх органах натрієвої солі сечової кислоти (уратів) з розвитком гострого артриту та утворенням подагричних вузликів (тофусів) [2, 9].

Незважаючи на те що проблему подагри вивчали науковці багатьох поколінь і перші літературні посилання з’явились ще в ХІІІ–ХІV століттях, залишається актуальним дослідження цієї патології [8, 23].

На сьогодні в літературі існує велика кількість наукових джерел, присвячених вивченню гіперурикемії, що розвивається не лише при подагрі, а й при інших патологічних станах, зокрема, існує взаємозв’язок між рівнем сечової кислоти та розвитком метаболічного синдрому, ожирінням, інсулінорезистентністю, артеріальною гіпертензією, прийомом діуретиків і низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, надлишковим уживанням алкоголю, літнім віком та нирковою недостатністю [3, 5, 11, 18, 19, 25].

Відповідно до рекомендацій EULAR, гіперурикемією вважається підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові понад 360 мкмоль/л (≤ 6 мг/дл) [17]. Цей показник і є визначальним при лікуванні хворих із подагрою препаратами, що знижують рівень сечової кислоти та уратів в організмі. Сечова кислота є кінцевим продуктом розщеплення пуринів і виділяється з організму нирками. У здорових осіб протягом 24 годин із сечею виділяється 400–600 мг сечової кислоти. Джерелом утворення сечової кислоти в організмі є пуринові сполуки, що надходять з їжею або утворюються в організмі під час обміну нуклеотидів [7, 19].

Серед причин, що призводять до накопичення уратів в організмі, першочергову роль відводять підвищенню утворення сечової кислоти та зниженню екскреції уратів нирками. На подагру частіше хворіють чоловіки (співвідношення чоловіки/жінки становить 20 : 1). У чоловіків у нормі спостерігається більш високий рівень сечової кислоти в плазмі крові. Пік захворюваності в чоловіків припадає на вік 35–50 років, у жінок — 55–70 років, проте подагра може розвиватися в більш молодому віці та спостерігається навіть у дітей [8].

З літературних джерел відомо, що в жінок репродуктивного віку високий рівень естрогенів сприяє підтриманню в нормі ниркового кліренсу уратів. У постменопаузальному періоді рівень сечової кислоти в них такий самий, як і в чоловіків відповідного віку, тому вивчення особливостей розвитку гіперурикемії в даної категорії жінок набуває все більшої актуальності.

Незважаючи на те що подагра є одним із найдавніших захворювань людини, частота діагностичних помилок при її встановленні залишається дуже високою. Оскільки одним із проявів подагри є гіперурикемія, що виникає і при інших патологічних станах, ця патологія потребує детального вивчення.

Короткі історичні відомості

Вперше патологічний стан, що нагадував подагру, був описаний Гіппократом у V ст. до н.е. Цей давньогрецький лікар та реформатор античної медицини називав дане захворювання «хворобою багатих людей». Перший випадок сімейної подагри описав Сенека в І ст. до н.е., а в ІІІ ст. Гален подає перші відомості про тофуси. Термін «подагра» був запропонований Вільгардуеном у ХІІІ ст. З давніх часів відомі й інші назви подагри: «хвороба королів» та «хвороба геніїв»[1, 9].

 «Оставь мне, Господи, болезнь мою почетную, по ней я — дворянин…»

(Некрасов Н. Кому на Руси жить хорошо)

Англійський лікар Е. Orowan (1956) намагався пояснити розвиток подагри у геніїв, оскільки ще в давнину було відмічено, що на подагру хворіють великі полководці та правителі, зокрема Олександр Македонський, Карл ХІІ, Петро І, а також такі відомі особистості, як Мікеланджело, Рубенс, Рембрандт, Стендаль, Галілей, Дарвін, Ньютон, Лейбніц, Ренуар… Загадковий зв’язок між досягненнями геніїв та подагрою пояснювали тим, що сечова кислота за своєю хімічною структурою близька до стимуляторів розумової діяльності кофеїну та теоброміну, тому накопичення сечової кислоти в крові (гіперурикемія) сприяє покращенню роботи мозку людини [22].

Класичний клінічний опис подагри здійснив у 1685 році англійський лікар Т. Sydenham у книзі «Трактат про подагру». Даючи характеристику больовому синдрому при даній патології, він порівняв ці відчуття з болями від зажиму в пресі [1].

Історичний екскурс наукових досягнень

— 1883 р. — A.W. Gorrod показав, що для подагри характерна гіперурикемія.

— 1899 р. — К. Freudweiler виявив кристали уратів у суглобовій рідині під час гострого подагричного артриту.

— 1947 р. — J. Vague описав 2 типи відкладення жиру (андроїдний і геноїдний), звернувши увагу на те, що андроїдне ожиріння частіше зустрічається при подагрі, цукровому діабеті, ішемічній хворобі серця.

— 1958 р. — J.H. Laragh, B.J. Oren повідомили про сечогінний ефект гіперурикемічних засобів.

— 1961 р. — D. MacCarty i Hollander підтвердили роль кристалів натрієвої солі в розвитку гострих приступів подагри.

— 1967 р. —W.N. Kelly і співавт. виявили дефіцит гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансферази (ГГФТ) у хворих із подагрою, а A. Myers на популяції з 6000 чоловік показав, що існує пряма кореляція надмірної ваги з частотою виявлення гіперурикемії та розвитком коронарної патології.

— 1987 р. — E.W. Campion відзначив, що щорічна захворюваність на подагру в осіб із рівнем сечової кислоти в ме­жах 0,415–0,530 мкмоль/л становить 0,5 %, а якщо її рівень перевищує 0,535 мкмоль/л, захворюваність сягає 4,5 %.

Епідеміологія подагри та гіперурикемії

Дані щодо поширеності подагри та гіперурикемії суперечливі. Поширеність подагри в різних регіонах варіює в широких межах — від 0,01 % до 0,37 % і багато в чому пов’язана з особливостями харчування населення. Високий рівень захворюваності характерний для індустріально розвинутих країн, проте в них відзначається неоднакова частота подагри в популяції: 0,05% в Японії; 0,15–0,17 % у Китаї; 0,65 % у Німеччині. Поширеність гіперурикемії становить 5–12 % [1].

За даними інших науковців, поширеність подагри становить від 0,06 до 3 % дорослого населення; поширеність гіперурикемії — від 2 до 20 %. При цьому виявлено регіони з найбільш високою частотою гіпер­урикемії — 60 % (Філіппіни, Нова Зеландія, острови Тихого океану) [22].

В Україні поширеність подагри становить 0,4 % дорослого населення, поширеність гіперурикемії — 15–20 %. У результаті епідеміологічного обстеження шахтарів віком від 18 до 62 років, які проживають у східному регіоні України, подагру діагностовано у 2,3 % [7].

Пік захворюваності в чоловіків припадає на вік 35–50 років, у жінок — 55–70 років. Прогностично несприятливим вважається розвиток хвороби у віці до 30 років [9]. За даними досліджень британської популяції, пік захворюваності припадає на вікову групу 75–84 роки (рис. 1).

Обмін сечової кислоти у людей різного віку

Обмін сечової кислоти в нормі

Сечова кислота є кінцевим продуктом розщеплення пуринів і виділяється з організму нирками. Кліренс сечової кислоти характеризує об’єм крові, здатний очиститися в нирках від сечової кислоти за 1 хв. У нормі цей показник дорівнює 9 мл/хв. У нормі метаболізм уратів в нирках визначається 4 механізмами: клубочковою фільтрацією, реабсорбцією, канальцевою секрецією та постканальцевою реабсорбцією. На відміну від нирок реабсорбція уратів у шлунково-кишковому тракті пасивна й залежить від концентрації урату в просвіті кишечника [16].

Джерелом утворення сечової кислоти в організмі є пуринові сполуки, які надходять з їжею або утворюються в організмі під час обміну нуклеотидів. У плазмі крові сечова кислота знаходиться у вигляді вільних уратів натрію.

Синтез пуринів починається в організмі з того, що з молекул фосфорибозилпірофосфату та глутаміну під впливом ферменту амінотрансферази утворюється фосфорибозиламін. Далі з цієї сполуки утворюється перший пуриновий нуклеотид — інозинова кислота, значна частина якої перетворюється на пуринові нуклеотиди нуклеїнових кислот — аденілову та гуанілову, які є будівельним маркером нуклеїнових кислот. Однак частина аденілової та гуанілової кислот катаболізується, перетворюючись на прості пурини: гуанін, ксантин і інші, які під впливом ферменту ксантиноксидази трансформуються в сечову кислоту. Значна їх частина при участі ферменту гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансферази знову утворює гуанілову кислоту. Таким чином, безпосереднім попередником сечової кислоти є пурини — гуанін і ксантин [1].

Запаси сечової кислоти в організмі становлять у нормі 1000 мг при швидкості їх оновлення в межах 650 мг/до­- бу, тобто протягом доби із запасів вибуває 650 мг сечової кислоти та стільки ж поповнюється. Обмін сечової кислоти в нормі поданий схематично на рис. 2.

Форми порушень обміну сечової кислоти

Виділяють три форми порушення пуринового обміну: 1) метаболічна форма; 2) ниркова форма; 3) змішана форма. При метаболічній формі підвищується синтез сечової кислоти, оскільки в організм з їжею надходить велика кількість субстратів утворення пуринів (сардини, печінка, нирки, сухе вино). Первинна гіперпродукція пов’язана з дефектом ферментного синтезу сечової кислоти. Вторинна гіперпродукція зумовлена підвищеним розпадом клітин при алкоголізмі, гемобластозах, хронічному гемолізі. При нирковій формі зменшена екскреція сечової кислоти пов’язана з порушеною канальцевою реабсорбцією. Дефекти екскреції можуть бути зумовлені порушенням функції нирок, зменшенням об’єму позаклітинної рідини, дією алкоголю та лікарських засобів, артеріальною гіпертензією. При змішаній формі одночасно підвищується синтез сечової кислоти та знижується її екскреція [9].

За типом порушення обміну сечової кислоти та пуринів подагра класифікується таким чином: 1) первинне порушення обміну сечової кислоти та пуринів (нормальна екскреція сечової кислоти відзначається в 80–90% випадків первинної подагри; підвищена екскреція — 10–20 %; ідіопатична подагра становить 99 % первинної подагри); 2) вторинне порушення обміну сечової кислоти та пуринів (дефіцит глюкозо-6-фосфатази — хвороба Гірке; хронічний гемоліз, лімфопроліферативні захворювання); 3) нирковий механізм порушення (ендогенні метаболіти, хронічна ниркова недостатність, тривалий прийом медикаментів) [1].

Патогенез подагричного ураження

В патогенезі подагри виділяють три основні ланки:

— Гіперурикемія та накопичення уратів в організмі.

— Відкладання уратів у тканинах.

— Гостре подагричне запалення.

При гіперурикемії підвищується концентрація сечової кислоти в синовіальній рідині, виникає її кристалізація та проникнення в хрящ і синовіальну оболонку, де сечова кислота відкладається у вигляді голкових кристалів сечокислого натрію. Синовіальні клітини продукують цитокіни (інтерлейкін-1, -6, -8, фактор некрозу пухлини). Імуноглобуліни та компоненти комплементу обволікають урати, стимулюючи фагоцитарну активність нейтрофілів [2]. Кристали пошкоджують нейтрофіли, а лізосомальні ферменти, що виділяються в синовіальну порожнину, сприяють розвитку запалення. Кристали сечової кислоти здатні також відкладатися в інтерстиції нирок.

Класифікація гіперурикемії

Гіперурикемію прийнято розподіляти на дві групи:

1. Первинна гіперурикемія, що виникає за відсутності будь-якого супутнього захворювання або прийомі медикаментів, які порушують обмін сечової кислоти.

2. Вторинна гіперурикемія, яка розвивається внаслідок підвищеної продукції уратів або зниження їх ниркового кліренсу в результаті інших захворювань, порушення дієти, прийому медикаментів, дії токсинів.

Фактори, що сприяють розвитку гіперурикемії [Максудова А.Н., Саліхов І.Г., Хабіров Р.А., 2008]

— Надмірне вживання продуктів, багатих на пурини.

— Різка втрата рідини (жаркий клімат, сауна).

— Травми різного походження.

— Прийом медикаментів, що сприяють екзогенній гіперурикемії.

— Переохолодження, голодування, стреси, фізичні навантаження.

— Надмірне вживання алкоголю.

Розвиток гіперурикемії схематично поданий на рис. 3 у вигляді гіперурикемічного каскаду.

Безсимптомна гіперурикемія — стан, що супроводжується підвищенням рівня сечової кислоти в крові за відсутності симптомів організації кристалів у будь-якому органі (без ознак подагри). Результати Фремінгеймського дослідження засвідчують, що в кожного шостого чоловіка та кожної третьої жінки при гіперурикемії (сечова кислота в межах 7–7,9 мг%) розвивалась подагра, а при урикемії понад 8 мг% частота розвитку подагри у чоловіків досягала 36,7 % [24].

Вторинна гіперурикемія виникає при багатьох захворюваннях, зокрема при хронічному мієлолейкозі, гемолітичній анемії, мієломній хворобі, нефритах, гіпертиреозі, токсикозі вагітних, артеріальній гіпертензії [18].

Клініка та діагностика подагри

Гострий подагричний артрит (рис. 4, 5) найчастіше розпочинається з ураження одного або декількох суглобів нижніх кінцівок переважно першого плюснефалангового, середньотарзальних або колінних суглобів [13–15].

Найчастіше в ранкову пору виникають біль, набряк та еритема, які з часом наростають і сягають піку протягом 24–48 годин. Больовий синдром при подагричному артриті різко виражений [2, 12, 20].

Гостра полісуглобова форма подагри трапляється рідше, але характеризується тяжкою клінічною картиною. Загострення хвороби часто супроводжується підвищенням температури тіла та лейкоцитозом (іноді > 40 • 109/л), тому в цей період необхідно проводити диференціальну діагностику з гострим септичним артритом. Часті рецидивуючі гострі приступи зумовлюють розвиток хронічної вузликової подагри. Тофуси можуть з’являтися на завитку вуха, над ліктьовими та міжфаланговими суглобами внаслідок відкладення кристалів моноурату натрію; над остеоартритичними вузликами Гебердена або Бушара відповідно в дистальних і проксимальних міжфалангових суглобах, особливо в жінок літнього віку [13]. Вузликова подагра при тяжкому перебігу призводить до розвитку ерозій та деструкції суглобів (рис. 6).

З літературних джерел відомо, що для діагностики подагри використовуються різні критерії [12].

Римські діагностичні критерії подагри (1961–1963 рр.)

1. Вміст сечової кислоти в крові 0,42 мкмоль/л (7 мг%) у чоловіків та 0,36 мкмоль/л (6 мг%) у жінок.

2. Тофуси в ділянці суглобів.

3. Кристали сечокислого натрію в синовіальній рідині або відкладання сечокислих солей у тканинах, знайдені хімічним або мікроскопічним дослідженнями.

4. Точна інформація з анамнезу про ураження суглобів (набряк із приступами гострого болю). Раптовий початок і повна клінічна ремісія через 1–2 тижні.

Діагноз вважається вірогідним, якщо позитивні 2 критерії.

Діагностичні критерії подагри (Американська колегія ревматологів, 1989, рекомендовані ВООЗ, 2003)

I. Характерні кристалічні урати в синовіальній рідині суглоба і/або

II. Тофуси, які містять кристалічні урати, підтверджені хімічною чи поляризаційною мікроскопією, і/або

III. Позитивні 6 із 12 перерахованих нижче ознак:

1. Більше ніж одна гостра атака артриту в анамнезі.

2. Максимально виражене запалення суглоба вже на першу добу.

3. Моноартикулярний характер артриту.

4. Гіперемія шкіри над ураженим суглобом.

5. Набряк або біль, які локалізуються в І плюснефаланговому суглобі.

6. Однобічне ураження суглобів ступні.

7. Підшкірні вузлики, які нагадують тофуси.

8. Гіперурикемія.

9. Однобічне ураження І плюснефалангового суглоба.

10. Асиметричний набряк ураженого суглоба.

11. Рентгенологічно: субкортикальні кісти без ерозій.

12. Відсутність флори в синовіальній рідині суглоба.

Лікування та профілактика подагри й гіперурикемії

На сьогодні ще немає одностайної думки експертів про необхідність лікування «асимптомної» гіперурикемії або безтофусної подагри. Це знайшло відображення в останніх (2006 р.) рекомендаціях Європейської протиревматичної ліги (EULAR) щодо лікування подагри, де показаннями до зниження рівня сечової кислоти в плазмі крові є рецидивуючі суглобові атаки, наявність артропатії, тофусів або типових рентгенографічних змін у кістках. Лікування при гіперурикемії полягає у відновленні балансу між продукцією сечової кислоти та її виведенням. Базисна терапія передбачає застосування урикодепресивних і урикозуричних засобів, а в разі наявності уролітіазу — уриколітичних препаратів. До нефармакологічних методів, які доповнюють, але не замінюють базисне лікування подагри, належать заходи щодо зменшення маси тіла, дотримання низькопуринової дієти (стіл № 6 та 6е за Певзнером), обмеження вживання алкоголю (особливо пива та вина, які містять молібден, що є кофактором ксантиноксидази), фіто-, бальнео-, фізіотерапія. Відповідно до рекомендацій EULAR, алопуринол є основним урикодепресивним препаратом для зниження рівня сечової кислоти при хронічній гіпер­урикемії. Цей препарат блокує фермент ксантиноксидазу, унаслідок чого пригнічується перетворення гіпоксантину на ксантин і далі — на сечову кислоту [17].

Доведено, що завдяки одночасному призначенню колхіцину в низькій дозі (0,6–1,2 мг на день) протягом 3–6 місяців разом з препаратами для зниження рівня уратів зменшується ризик розвитку повторних приступів подагри. Препарати для зниження рівня сечової кислоти подані в табл. 1 [13].

Фебуксостат — новий непуриновий антагоніст ксантиноксидази, що застосовують для зниження рівня сечової кислоти. Його ефективність порівнюють з алопуринолом. Вважають, що фебуксостат може бути корисним пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю, у яких утримується підвищений рівень сечової кислоти, оскільки він переважно виділяється печінкою [26].

Приблизно в 60 % пацієнтів, які перенесли приступ подагри, протягом 12 місяців розвивається рецидив захворювання, тому в міжприступний період пацієнти повинні особливу увагу приділити дієтичному харчуванню, зокрема, обмежити споживання червоного м’яса та морепродуктів, алкогольних напоїв, збільшити вживання молочних продуктів. У багатьох хворих заміна діуретиків іншими гіпотензивними препаратами дозволяє знизити рівень гіпер­урикемії.

Висновок

Незважаючи на те що подагра є одним із найстародавніших захворювань людини, частота діагностичних помилок при її встановленні залишається дуже високою. Оскільки одним із проявів подагри є гіперурикемія, що виникає і при інших патологічних станах, ця патологія потребує детального вивчення. Літературні дані свідчать про те, що є ще дуже багато аспектів даної проблеми, які на сьогодні не досліджено.