Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (04) 2011

Опыт — учитель, очень дорого берущий за уроки, но зато никто не научает лучше его.

Томас Карлейль

Традиционная конференция «Антибактериальная терапия внебольничных инфекций», посвященная антибиотикам и их месту в терапии инфекционных заболеваний, проходила 17–18 февраля 2011 г. на базе ЦКБ Укрзалізниці в рамках научно-образовательного проекта «Университеты практических врачей», инициированного Украинской ассоциацией за рациональное использование антибиотиков совместно с Харьковской медицинской академией последипломного образования.

Со времени публикации в журнале «Болезни и антибиотики» сообщения о проведении «Университетов практических врачей» в Черновцах и Ивано-Франковске прошло несколько месяцев, а подобные мероприятия состоялись уже во многих других городах Украины: Херсоне, Львове, Ровно, Николаеве. И вот, наконец, Харьков.

На сей раз организаторы конференции изменили и расширили содержательную часть проекта. Впервые за последний год «Университеты…» проводились не в один день, а в два. Первый был посвящен обсуждению антибактериальной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, второй — внебольничным инфекциям других локализаций: интраабдоминальным, кожи и мягких тканей, в урологии и ревматологии и др.

Конференцию открывала серия докладов, посвященных вирусным инфекциям дыхательных путей и ЛОР-органов.

Учитывая глобальное распространение устойчивости микроорганизмов ко многим классам антибактериальных препаратов, практическому врачу необходимо четко понимать, когда пациенту необходимо назначать антибиотики, а когда от их назначения следует воздержаться, особенно при таких актуальных сезонных заболеваниях, как острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ).

Так, в своем докладе доцент кафедры терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования (ХМАПО), к.м.н. Д.Ю. Сидоров остановился на современных возможностях профилактики и лечения как ОРВИ, так и пандемического гриппа А/Н1N1 с позиций доказательной медицины.

Докладчик отметил, что современная стратегия этиотропной терапии вирусных заболеваний в настоящее время включает использование специфической противовирусной терапии наряду с минимизацией использования антибиотиков. При развитии эпидемии противовирусные препараты являются основными медикаментозными средствами снижения заболеваемости и смертности. В то же время основным методом специфической профилактики гриппа остается вакцинация, которую необходимо проводить не позднее чем за 2–3 месяца до предполагаемой эпидемии гриппа.

Тема смешанных инфекций (вирусно-бактериальных) и рациональности использования антибиотиков для их лечения, а также показаний к их назначению нашла продолжение в докладе д.м.н., профессора И.Г. Березнякова. Среди альтернативных стратегий антибактериальной терапии (АБТ) тонзиллофарингита докладчик остановился на лечении без антибиотиков, отсроченном (или отложенном) их применении и пациент-специфической ротации антибиотиков. Отсроченное (отложенное) применение антибиотиков либо лечение без антибиотиков можно рекомендовать больным из групп низкого риска развития осложнений. При наличии і 3 пересмотренных критериев Центора (по 1 баллу при наличии каждого из нижеследующих критериев: 1) отсутствие кашля; 2) отечные и болезненные передние шейные лимфатические узлы; 3) температура тела > 38 °С; 4) наличие экссудата на миндалинах или их отек, 5) возраст 3–14 лет (у больных в возрасте і 45 лет отнимается 1 балл)), а также при соответствующем настрое пациента/его родителей/опекунов возможна срочная АБТ. Что касается концепции пациент-специфической ротации антибиотиков, то предшествующая АБТ b-лактамами, макролидами и респираторными фторхинолонами (как минимум в последние 3 месяца, предшествующие нынешнему заболеванию) может ассоциироваться с резистентностью к вышеуказанным антибиотикам, поэтому при последующем заболевании инфекциями ЛОР-органов следует применять антибиотик, отличный от использованного ранее, даже если последний до настоящего времени оказывался эффективным. В лечении отита и синусита должна использоваться выжидательная тактика: при отите — симптоматическое лечение (анальгетики, главным образом парацетамол) и динамическое наблюдение за пациентом в течение 24–72 ч, при синусите — симптоматическое лечение без назначения антибиотиков в течение 10 дней от начала заболевания. Антибиотики назначаются при остром среднем отите (ОСО) при отсутствии эффекта или ухудшении состояния и/или по настоянию родителей. Абсолютными показаниями к их назначению являются также возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, лихорадкой выше 38 °С и сохранением симптомов более 24 часов. При лечении синуситов необходимо знать, что бактериальный возбудитель при остром, рецидивирующем остром синусите и обострении хронического синусита выявляется не более чем в 50–60 % случаев (S.pneumoniae — 20–35 %, H.influenzae — 6–26 %, M.catarrhalis — 0–24 %, S.pyogenes — 1–3 % (до 20 % у детей), S.aureus — до 8 %; анаэробы — до 10 %). Спектр возбудителей хронических синуситов существенно отличается — преобладает смешанная инфекция: анаэробы (до  82 % — Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veillonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.), коагулазонегативные стафилококки (24–80 %), S.aureus (9–33 %), грамотрицательные бактерии и грибы. Препаратом выбора для лечения ОСО и синуситов (кроме хронического) является амоксициллин. В качестве альтернатив (при непереносимости b-лактамов или при неудачах терапии) могут использоваться защищенные аминопенициллины, антипневмококковые фторхинолоны и макролиды. По результатам целого ряда исследований различий между эффективностью антибиотиков разных классов выявлено не было. Докладчик также отметил, что наряду с умеренной пользой от применения антибиотиков не следует пренебрегать и существенным риском развития нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ).

АБТ обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) нашла отражение в докладах и к.м.н. Д.Ю. Сидорова, и профессора И.Г. Березнякова. Так, назначение антибиотиков оправданно прежде всего у больных с обострениями ХОЗЛ, у которых оно протекает с усилением одышки и увеличением продукции мокроты при обязательном увеличении гнойности последней. Антибиотики показаны и при наличии двух из трех перечисленных критериев обострения — если одним из них будет увеличение гнойности мокроты. Наконец, антибиотики назначаются при обострениях у больных с тяжелым течением ХОЗЛ (требующих инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких).

Кроме того, Игорь Геннадьевич остановился на проблеме кашля и алгоритмах диагностики различных заболеваний, сопровождающихся этим симптомом. Важное значение придается таким параметрам, как продолжительность кашля, его частота и продуктивность, профессиональные факторы, данные физикального исследования и даже медикаментозная терапия других заболеваний. По­этому следование диагностическому алгоритму при наличии кашля у больного и планомерная оценка множества характеристик данного симптома значительно облегчают лечащему врачу поиск верного диагноза в лабиринте заболеваний, сопровождающихся кашлем.

Тему трудностей диагностики и лечения саркоидоза в своем докладе поднял зав. кафедрой пульмонологии и фтизиатрии ­ХМАПО к.м.н. П.И. Потейко. В настоящее время эта болезнь играет все более значимую роль в современной структуре заболеваний. Клинические проявления саркоидоза разнообразны. Превалируют легочные и медиастинальные симптомы: кашель, одышка, боль в груди, иногда недомогание, лихорадка и потеря в весе (90 % случаев), значимую часть составляют костно-мышечные признаки (50–80 %). На долю кожных проявлений (неказефицированные эпителиоидноклеточные гранулемы, узловатая эритема, редко — васкулиты и полиморфная эритема) приходится 10–35 % симптомов, на долю глазных (доброкачественная инфильтрация конъюнктивы и слезных желез, увеит) — до 30 %. Редко встречаются неврологические проявления (менингит, поражение головного и спинного мозга, черепно-мозговых нервов и периферической нервной системы) и сердечные проявления. Последние часто не диагностируются, хотя являются причиной 50 % смертей от саркоидоза.

Определенные трудности также представляет дифференциальная диагностика экссудативных плевритов. Доклад на эту тему также сделал к.м.н. П.И. Потейко. Как правило, плеврит не является самостоятельной нозологической формой, а осложняет течение патологических процессов в области легких, грудной стенки, диафрагмы, органов средостения и поддиафрагмального пространства либо становится проявлением некоторых системных заболеваний.

Дифференциальная диагностика плевральных выпотов представляет трудности из-за отсутствия четких диагностических критериев при большинстве форм экссудативного плеврита. Так, при плевритах разной этиологии объем и характер плеврального выпота могут быть похожими, и наоборот, при плевритах одной этиологии выпот может быть различным. Среди трех наиболее частых категорий экссудатов (более 80 %) выделяют: связанные с туберкулезом легких без доказательств специфического поражения на рентгеновском снимке легких (занимают первое место в странах СНГ, удельный вес — около 40 % всех экссудатов); вызванные инфекцией (на их долю приходится около 20 % всех экссудатов). Так, более или менее выраженный плеврит отмечается у 40 % больных с бактериальной пневмонией, у 20 % пациентов с микоплазменной пневмонией и почти у 70 % больных со стафилококковыми пневмониями. Третью группу составляют плевриты, обусловленные опухолями (20 %).

Из многочисленных болезней, при которых может накапливаться плевральный выпот, Петр Иванович в первую очередь отметил неспецифические заболевания легких (пневмония, абсцесс, гангрена легких), злокачественные опухоли (рак легких и других локализаций, изредка мезотелиома), болезни сердца с застойной недостаточностью (выпот может быть односторонним, чаще правосторонним, и иметь экссудативный характер), тромбоэмболию легочной артерии, травму.

Описание клинических проявлений медикаментозной аллергии, современные возможности ее лабораторной диагностики и тактика лечения аллергических осложнений АБТ нашли свое отражение в докладах, представленных д.м.н., профессором В.Д. Бабаджаном. Так, по мере роста числа лекарственных средств, используемых в клинической практике, увеличивается риск возникновения у больных побочных реакций на медикаменты. Если до появления сульфаниламидов (конец 30-х гг. XX века) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5–1,5 %, то в настоящее время число осложнений терапии встречается уже у 2–3 % амбулаторных и у 6–35 % стационарных пациентов, увеличивая длительность госпитализации на срок от 1 до 5,5 дня.

Среди основных принципов лечения медикаментозных аллергий к числу ведущих можно отнести отмену всех лекарственных средств, кроме жизненно необходимых; гипоаллергенную диету, усиленный водный режим, энтеросорбенты, инфузионную терапию; антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды в тяжелых случаях и посиндромную терапию основных проявлений медикаментозной аллергии.

Завершал первый день конференции доклад профессора И.Г. Березнякова и М.Н. Лебединской, посвященный современным представлениям о ступенчатой терапии. Двух­этапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента возможно в нескольких вариантах. Это либо собственно ступенчатая терапия (sequential therapy): перевод с парентерального на пероральное введение одного и того же медикамента (например, перевод с парентерального введения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки на прием внутрь того же лево­флоксацина с той же кратностью), либо последовательная терапия (switch therapy): перевод с парентерального введения медикамента на прием внутрь другого препарата этого же класса с сопоставимым терапевтическим действием (например, перевод с парентерального введения пенициллина на прием внутрь феноксиметилпенициллина или перевод с парентерального введения ванкомицина на прием внутрь тейкопланина). В третьем варианте — нисходящая терапия (step-down therapy) — имеет место перевод с парентерального введения медикамента на пероральный прием препарата другого класса либо на препарат того же класса, но с иной частотой применения, дозой или спектром активности (в случае с антибиотиками). Например, перевод больного с парентерального введения ампициллин/сульбактама по 1,5 г каждые 6 ч на прием амоксициллин/клавуланата по 875 мг внутрь каждые 12 ч; либо перевод с парентерального введения цефтриаксона на пероральный цефалоспорин III поколения (цефподоксим проксетил и др.).

Второй день конференции в основном затрагивал вопросы организации микробиологических исследований, перспективы использования и интерпретацию иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции для диагностики инфекционных заболеваний. Не остались без внимания многочисленные аспекты применения антибиотиков при непульмонологических заболеваниях, а также вопросы, непосредственно связанные с АБТ: приверженность к приему антибиотиков, межлекарственные взаимодействия при назначении антибиотиков и применение пробиотиков с лечебной и профилактической целью.

Далее на конференции была затронута такая немаловажная и непосредственно связанная с лечением антибиотиками проблема, как антибиотико-ассоциированные диареи (ААД) и наиболее тяжелая форма ААД — псевдомембранозный колит (ПМК). ПМК — крайнее проявление антибиотикассоциированного колита, характеризующееся частыми осложнениями (перфорация толстой кишки, токсический мегаколон) и высоким уровнем смертности (приблизительно 30 % у тяжелобольных пациентов).

Основным виновником столь тяжкого состояния является Clostridium difficile, грамположительная спорообразующая анаэробная бактерия, возбудитель, отвечающий практически за 100 % случаев ПМК, 50–75 % случаев AAД с колитом и 5–25 % случаев AAД без колита. Частота экзогенной колонизации этим возбудителем напрямую зависит от длительности лечения больного в стационаре (увеличиваясь примерно на 10 % каждую последующую неделю) и назначенного антибиотика. Среди антимикробных препаратов, применение которых относительно часто осложняется развитием ААД, преобладают цефалоспорины, клиндамицин, ампициллин и амоксициллин, другие пенициллины, эритромицин и другие макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол. Редко ААД вызывают тикарциллин/клавуланат, хлорамфеникол, амфотерицин В, хинолоны, рифампицин, аминогликозиды, сульфаниламиды. Из факторов, предрасполагающих к развитию манифестных форм, необходимо отметить экзогенное инфицирование (главным образом госпитализированных пациентов), нарушение микробиоценоза кишечника вследствие предшествующей АБТ, возраст старше 60 лет, сопутствующие заболевания (ожоговая болезнь, уремия, лейкозы и др.), иммуносупрессию, прием ингибиторов протонной помпы и других антисекреторных препаратов, питание через зонд. Если для лечения антибиотико-ассоциированного колита обычно достаточно отмены антибактериального препарата, спровоцировавшего развитие болезни, проведения поддерживающей терапии, направленной на восстановление водно-электролитного баланса, и неназначения препаратов, снижающих перистальтику кишечника, то при ААД, вызванной Clostridium difficile, эти мероприятия будут эффективны только в 15–25 % случаев. Препаратами выбора в терапии ААД являются метронидазол (перорально) либо ванкомицин (перорально). Поскольку в последнее время увеличивается частота выделения энтерококков, резистентных к ванкомицину, его использование в качестве препарата первой линии в терапии ААД не рекомендуется (табл. 1).

Экскурс в АБТ инфекций, вызванных внебольничными метициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus (MRSA), предоставил на суд аудитории профессор И.Г. Березняков. Он отметил, что наибольшее сродство к b-лактамам наблюдается у пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) с небольшой молекулярной массой (ПСБ 1, 2, 3), а резистентность стафилококков к антибиотикам этого класса развивается при наличии ряда условий: при изменении нормальных ПСБ, обретении способности вырабатывать дополнительные ПСБ с низким сродством к b-лактамам либо при чрезмерной выработке нормальных ПСБ (ПСБ 4 и 5) с более низким сродством к b-лактамным антибиотикам, чем у ПСБ 1, 2, 3. Факторами риска инфекции, вызванной MRSA, являются хирургическое вмешательство, диализ, госпитализация или пребывание в домах длительного ухода в течение предшествующего года, присутствие постоянных чрескожных устройств (например, центрального венозного катетера или питательного зонда), MRSA-инфекция, документированная позднее чем через 48 часов после госпитализации, и анамнестические указания на выделение MRSA у пациента в прошлом.

От нозокомиальных MRSA внебольничные MRSA отличаются отсутствием традиционных факторов риска инфицирования (нозокомиальными) MRSA, частой связью с инфекциями мягких тканей и чувствительностью ко многим не-b-лактамным антибиотикам. Среди препаратов, которые могут быть активными в отношении внебольничных штаммов MRSA, можно выделить доксициклин, клиндамицин, ко-тримоксазол, ванкомицин.

Доксициклин показан для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей, но не рекомендуется для лечения инвазивных инфекций, противопоказан при беременности и у детей младше 8 лет.

Клиндамицин рекомендуется при инфекциях кожи и мягких тканей. Однако при инфекциях, вызванных внебольничным MRSA с индуцибельной MLSb резистентностью (фенотип устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограмину В), использование этого препарата должно быть ограничено. Среди НЛЯ, связанных с приемом клиндамицина, чаще других встречаются тошнота, диарея и заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile.

Чувствительность внебольничных MRSA к ко-тримоксазолу, по данным SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, составляет 91,1 %, но активность этого препарата в отношении стрептококков группы А низкая. Ко-тримоксазол может вызывать сыпь, синдром Стивенса — Джонсона, цитопении. Противопоказаниями к его назначению являются 3-й триместр беременности и возраст детей до 2 мес.

Ванкомицин назначается при тяжелых инфекциях, вызванных внебольничным MRSA, и может спровоцировать серьезные НЛЯ: синдром «красного человека» (при быстром внутривенном введении), нефротоксичность (высокие дозы), нейтропению, тромбоцитопению, поэтому лечение должно сопровождаться обязательным мониторированием плазменных концентраций препарата.

Большой интерес в аудитории вызвал доклад о фармакоэпидемиологических особенностях лечения инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, представленный вице-президентом Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков А.Г. Погореловым. По словам докладчика, именно человек, как пациент, так и врач, является основной причиной развития антибиотикорезистентности, тесно коррелирующей с клинической неэффективностью. Поскольку антибиотики относятся к невосстановимым ресурсам, то избыточное их применение населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, их назначающими, широкое использование в сельском хозяйстве и ветеринарии ведут к распространению устойчивости среди микроорганизмов и диктуют необходимость поиска все новых и новых классов эффективных антибиотиков.

Подводя итоги услышанному на конференции, нужно отметить, что почти все доклады были посвящены разумному применению антибактериальных препаратов, а именно достижению клинического эффекта у тех больных, которым они прежде всего показаны и у которых их эффективность максимальна. В современных условиях, когда темпы роста резистентности опережают темпы разработки новых антибиотиков, недопустима утрата любого класса антимикробных препаратов из арсенала инструментов практической медицины.