Газета «Новости медицины и фармации» 10 (365) 2011

Результати

Побічні реакції (ПР) типу В (не залежать від дози) [1], що виникають при медичному застосуванні лікарських засобів (ЛЗ), мають гетерогенний характер, клінічні прояви, схожі з проявами алергічних захворювань (висип, набряки, явища риніту, бронхоспазм, шок), не завжди зрозумілі механізми їх розвитку, що створює значні труднощі для розробки методів їх діагностики, особливо якщо коли йдеться про застосування декількох ЛЗ.

Частота діагностичних помилок ПР типу В сягає 30 %, що пов’язано з поліморфізмом їх клінічної картини, неправильною оцінкою анамнезу, помилками в інтерпретації клінічних та лабораторних даних, труднощами в ідентифікації лікарського антигену [2]. Так, у 32,9 % пацієнтів, у яких підозрювалася алергія до b-лактамних антибіотиків, шкірна проба була негативною, однак провокаційні тести були позитивні [9]. За даними I. Moneo та співавторів [39], P.A.R. Clement та співавторів [13], навіть після негативних шкірних тестів на індивідуальну чутливість у 40 % випадках виникали ПР типу В.

Діагностика та ідентифікація ПР ЛЗ починається з детальної оцінки опису ПР. Особливого значення набуває цей процес у разі, якщо пацієнт приймав декілька ЛЗ. Слід зважати на те, що ПР може розвинутись відразу після застосування ЛЗ, через декілька днів, місяців чи років прийому ЛЗ, навіть після припинення його застосування.

Найнеобхіднішою інформацією для визначення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та підозрюваним у її виникненні ЛЗ є:

— Детальний опис реакції (симптоми і їх тривалість, чи проводилось лікування ПР, наслідок ПР).

— Чи пов’язаний розвиток симптомів у часі з введенням ЛЗ?

— Чи приймав пацієнт підозрюваний ЛЗ раніше? Як довго пацієнт приймав пі­дозрюваний ЛЗ до появи ПР? Коли пацієнт перестав приймати ЛЗ? Який був наслідок цього?

— Хто повідомив про ПР (пацієнт, родич, лікар)?

— Чи є фотографія реакції?

— Захворювання, для лікування якого був призначений підозрюваний ЛЗ, супутні захворювання (тому що вони можуть бути причиною симптомів, а не ЛЗ).

— Перелік усіх ЛЗ, які застосовувались під час появи симптомів ПР (безрецептурні ЛЗ і альтернативні препарати включно).

— Інша важлива інформація (інші реакції на ЛЗ, інші алергічні реакції (АР), інші захворювання) [40].

Однак для своєчасної діагностики ПР типу В самих лише зазначених вище даних не буде достатньо.

Діагностичними критеріями можливості виникнення алергічних ПР є такі ознаки:

1. Встановлення зв’язку клінічних проявів ПР із прийомом ЛЗ.

2. Зменшення або зникнення симптомів ПР після відміни ЛЗ.

3. Обтяжений особистий і сімейний алергологічний анамнез.

4. Добра чи погана переносимість препарату в минулому.

5. Виключення інших видів ПР (токсичного, фармакологічного та ін.).

6. Наявність латентного періоду до моменту виникнення ПР (не менше 7 днів) чи відсутність такого.

7. Подібність клінічних симптомів ПР з проявами алергії, але не з фармакологічною дією ЛЗ. ПР не залежать від дози, способу введення, наявності періоду сенсибілізації.

8. Позитивні алергологічні та імунологічні тести.

Зважаючи на те, що алергічні анафілактичні ПР типу В становлять небезпеку для життя, раціональним є визначення індивідуальної чутливості організму як фактора ймовірності виникнення такого типу ПР до моменту призначення ЛЗ.

Станом на сьогодні існує ряд методів діагностики індивідуальної чутливості до ЛЗ, кожен із яких має свої недоліки та переваги.

Методи діагностики in vitro. Визначення рівня триптази

Для діагностики негайних реакцій типу В на даний час найбільш інформативним тестом є визначення концентрації триптази, що виділяється тканинними базофілами, у сироватці крові [49–51]. Однак за допомогою цього тесту відрізнити IgE ПР від не-IgE (пряма дегрануляція тканинних базофілів) практично неможливо [50, 52], оскільки виділення триптази тканинними базофілами в сироватку крові відбувається як при алергічних, так і при анафілактичних реакціях неалергічного генезу. Підвищення рівня триптази в сироватці крові сигналізує про анафілаксію, однак не допомагає у визначенні конкретних причин її розвитку. Максимальний рівень триптази в сироватці крові спостерігається через 1–2 год після початку реакції, а тому кров (5 мл) повинна бути взята саме в цей період часу. Мінімальний об’єм крові, зазвичай достатній для аналізу, становить 1 мл. У деяких випадках, коли анафілаксія виникла після ін’єкційного введення препарату, рівень триптази у сироватці крові відразу після початку реакції вищий, ніж через 1 годину. Тому необхідно відібрати два зразки крові, перший відразу після реанімації пацієнта і другий — протягом 2 годин від моменту виникнення ПР. Однак рівень триптази може підніматися ще протягом декількох годин після початку реакції, тому зразки крові, відібрані протягом 6 годин після початку розвитку анафілаксії, можуть все ще бути інформативними. Дуже важливо записувати час відбору кожного зразка. Виділена сироватка повинна бути оптимально заморожена, однак за необхідності зразки можна зберігати при температурі 4 °С протягом 24–48 годин та відіслати до імунологічної лабораторії у вигляді цільної крові або сироватки. Для інтерпретації результатів необхідно знати базовий рівень триптази, зразки для його визначення можуть бути відібраними через 24 години після розвитку реакції або коли пацієнт направляється на подальше обстеження.

У дослідженні 789 пацієнтів з алергічними реакціями, що розвинулись під час проведення анестезії, позитивна прогностична цінність рівня триптази для діагностики анафілаксії під час анестезії була 93 %, негативна прогностична цінність — 54 % [39]. Існують дані, згідно з якими рівень триптази в сироватці крові не завжди підвищується при анафілаксії. Рівень триптази може залежати від особливостей організму. Наприклад, якщо в анамнезі хворого є гіпотонія, то рівень триптази в крові швидше за все буде підвищеним. Відповідно, нормальний рівень триптази не виключає анафілаксії, і отримані результати повинні завжди інтерпретуватися з урахуванням клінічних проявів та серйозності реакції.

У летальних випадках, коли як причина смерті підозрюється анафілаксія, посмертні зразки для визначення рівня триптази повинні бути відібрані протягом 72 годин після смерті. У дослідженні рівнів триптази в 193 посмертних зразках, щодо 7 з яких було відомо, що смерть настала у результаті анафілактичних реакцій, чутливість та специфічність використання, які визначались з використанням порогового значення триптази 10 мг/л, становили 86 і 88 % відповідно [15]. Базові значення рівня триптази можуть бути вищими при деяких патологічних станах, наприклад мастоцитозі. Пацієнти з такими порушеннями більш схильні до медикаментозної анафілаксії [11].

Більш пізні дослідження

У багатьох випадках проведення подальших досліджень не потрібне. Пацієнтам залежно від клінічної маніфестації ПР ЛЗ можуть бути проведені дослідження функції нирок, печінки, повний і диференціальний аналіз крові, ШОЕ, СРБ, ЕКГ і рентген грудної клітки.

Наявність антинуклеарних антитіл може бути ознакою медикаментозного системного червоного вовчака, хоча багато випадків залишаються серонегативними. Позитивні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла вказують на васкуліт, а наявність кріоглобулінів — на імунний комплексний процес.

Шкірні тести

За допомогою шкірних тестів визначають чутливість до окремих ЛЗ, однак їх результати потрібно інтерпретувати в рамках клінічного контексту (табл. 1) [27, 56]. Шкірні тести можуть бути корисними для визначення чутливості до пеніциліну, міорелаксантів і карбоплатину [27, 38, 40, 42, 57]. Однак для більшості ЛЗ відповідний імуноген невідомий, тому не завжди результати проведення шкірних тестів надають вичерпну інформацію щодо стану індивідуальної чутливості до препарату. Тим не менше, з урахуванням простоти, доступності та технологічності цих методів дослідження їх проведення має сенс.

Якщо існує підозра, що причиною реакції негайного типу став пеніцилін, може бути інформативним шкірний тест із великим антигенним детермінантом пеніцилоїл-полілізином (major determinant penicilloyl polylysine — PPL) і малими антигенними детермінантами (minor determinant mix — MDM) пенілоатом, пеніцилоатом, бензилпеніциліном пеніциліну і амоксициліну в разі, якщо він позитивний.

Донедавна вважалося, що у пацієнтів з обтяженим алергоанамнезом, алергією на бета-лактамні антибіотики і негативною шкірною пробою з PPL та MDM ризик виникнення алергії при пероральному застосуванні становить 0–6 % [8, 22, 23, 35, 53, 55] і 6 % — при повторному застосуванні [22, 23, 35, 36, 53, 59]. Однак із цією позицією не згодні експерти Європейської групи з лікарської алергії (European Drug Allergy Group), які вважають, що негативні шкірні проби до компонентів пеніциліну, а також до амоксициліну та ампіциліну є недостатніми для виключення алергії до бета-лактамних антибіотиків, а тому для окремих бета-лактамних антибіотиків потрібно проводити провокаційні тести [58–59]. Нещодавно знову з’явилися підстави для необхідності проведення пероральної провокації в пацієнтів з обтяженим алергоанамнезом і негативною шкірною пробою на бета-лактамні антибіотики. У 32,9 % пацієнтів, які брали участь в одному з досліджень [9] і в яких була алергія в анамнезі та негативні шкірні проби, провокаційні пероральні тести виявився позитивними. В іншому дослідженні 17,4 % пацієнтів із негативною шкірною пробою на компоненти пеніциліну виявилися позитивними до бета-лактамної провокації [10]. Позиція Британського товариства з алергії і клінічної імунології (British Society for Allergy and Clinical Immunology — BSAСI) така: пацієнтам з обтяженим алергоанамнезом і негативною шкірною пробою потрібно проводити провокаційний тест на бета-лактамний антибіотик, якщо він спричиняв алергію в минулому. Деякі пацієнти реагують на боковий ланцюг бета-лактамного кільця, і тому шкірні тести повинні включати специфічні бета-лактами (наприклад, цефалоспорин), причетні до реакції [28, 30, 48].

Окремі пацієнти реагують позитивною негайною відповіддю на декілька бета-лактамів (зазвичай однієї групи), на той час як інші — селективною відповіддю. Деяким пацієнтам, алергізованим до цефалоспоринів, можна безпечно застосовувати пеніцилін, однак тільки після негативної шкірної проби на детермінанти пеніциліну і наступного провокаційного тесту на пеніцилін [4, 5]. І навпаки, пацієнтам із наявністю в анамнезі негайних реакцій на пеніцилін, але негативними шкірними тестами і негативним провокаційним тестом на пеніцилін можна призначати цефалоспорини другого і третього покоління, оскільки тільки в < 1 % пацієнтів потім виникають реакції [55].

Показання для дослідження пацієнтів з алергією на пеніцилін:

1. Пацієнти, які приймають декілька ЛЗ, з алергією в анамнезі.

2. Пацієнти з алергією до декількох антибіотиків.

3. Пацієнти з абсолютними показаннями до пеніциліну, наприклад з сифілісом ЦНС, імунодефіцитом, постспленектомією чи з вадами клапанів серця, що вимагають профілактики.

Шкірна проба на міорелаксанти з використанням як прик-тесту, так і внутрішньошкірної проби є безцінною у клінічній практиці для діагностування алергічних реакцій при проведенні загальної анестезії. Однак специфіка позитивної проби до міорелаксантів буде незначною, оскільки скринінгове дослідження пацієнтів показало, що 9 % пацієнтів мали позитивну шкірну пробу або у них виявлявся специфічний імуноглобулін Е до четвертинних іонів амонію [44]. Необхідно завжди з обережністю інтерпретувати результати, оскільки відомі випадки, коли після негативної шкірної проби на міорелаксанти виникали випадки анафілактичних реакцій при їх медичному застосуванні [19, 21].

Нещодавно було підтверджено корисність проведення шкірних проб для визначення чутливості до солей платини [17, 33]. Добре зарекомендувало себе також використання тестових проб для визначення гіперчутливості до карбоплатину. Результати одного з досліджень продемонстрували, що тільки в 4 % пацієнтів виникала реакція після негативної проби [65].

Шкірні тести (прик-тест) для специфічних імуноглобулін-Е-опосередкованих реакцій

Обстеження методом уколу (прик-тестування) проводиться для того, щоб визначити, які алергени можуть мати значення в розвитку симптомів ПР у конкретної людини. Дослідження, як правило, проводять на шкірі передпліччя, яку попередньо обробляють спиртовим розчином. Далі на чисту шкіру наносять краплі алергенів, розчини гістаміну та нейтральний (контрольний). Це абсолютно безболісний і оптимально безпечний метод. Для проведення прик-тесту використовують одноразові стандартизовані ланцети-прикери, голка яких проколює лише поверхневий шар шкіри на глибину 1 мм, де відсутні кровоносні судини. Серед шкірних проб цей метод є найбільш стандартизованим, безкровним, а оскільки досліджувані розчини не потрапляють у системний кровоток, він безпечний у контексті сенсибілізації організму до досліджуваних речовин. Оптимальним є проведення тестування з розчинами 1–3 препаратів. Через 15 хвилин потрібно проаналізувати результати цього дослідження. При виникненні папули розміром 3 мм або більше порівняно з позитивним тестом із гістаміном припускається наявність сенсибілізації до відповідного ЛЗ.

Прик-тести корисні для діагностики IgE-опосередкованих реакцій як для низькомолекулярних [34, 53, 63], так і для високомолекулярних агентів [7, 11, 14, 29, 63]. Тестування зазвичай проводять у терапевтичних концентраціях, крім випадків, коли ЛЗ властиве вивільнення гістаміну (наприклад, атракуріум і мівакуріум), тоді використовується розведення 10–3–10–1 для уникнення псевдопозитивних реакцій. Інколи виникає необхідність для тестування таких ЛЗ у терапевтичних концентраціях, коли необхідно порівняти відповідь пацієнтів, які не піддавалися впливу ЛЗ, щоб виключити «токсичну» відповідь [37]. У ситуації, коли механізм виникнення ПР невідомий, негативний результат прик-тесту буде ненадійним. Для проведення цього методу дослідження потрібно використовувати розчин для парентерального введення. Якщо з якихось причин це неможливо, то можна використовувати розчин для перорального застосування або розчинену таблетку для розчинних ЛЗ, хоча в таких випадках результат буде менш надійним [11].

Внутрішньошкірні проби

Внутрішньошкірні проби більш чутливі, однак менш специфічні, ніж прик-тести, якщо при їх проведенні використовувати досліджувані чинники в одних і тих же концентраціях, також існує певна небезпека виникнення анафілактичної реакції. Проведення внутрішньошкірної проби вимагає значного досвіду як для самого проведення, так і для інтерпретації результатів. Якщо прик-тест негативний, проводиться внутрішньошкірна проба з введенням 0,02–0,03 мл ЛЗ внутрішньошкірно з початковою концентрацією 10–5–10–1 від дози, яка застосовувалась при проведенні прик-тесту, залежно від клінічної ситуації. Якщо тест негативний, послідовно вводиться 10-кратно підвищена концентрація до тих пір, поки тест не стає позитивним, або до вищої неподразнюючої дози [16]. Внутрішньо­шкірні проби повинні читатися через 15– 20 хв та інтерпретуватися експертом, який може відрізнити істинно позитивні реакції від реакцій подразнення та оцінити важливість негативної проби. Розчини, які використовуються для проведення внутрішньошкірної проби, готуються з водорозчинних форм ЛЗ, для парентерального застосування готуються шляхом розчинення в стерильному 0,9% розчині натрію хлориду.

Внутрішньошкірні проби частіше спричиняють системні алергічні реакції, а тому вони повинні проводитися тільки після прик-тесту досвідченим персоналом у лікарні зі спеціальним обладнанням для надання невідкладної медичної допомоги чи навіть реанімування [16, 62]. При наявності життєво загрозливої алергії в минулому потрібно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик від проведення внутрішньошкірної проби.

Усі результати шкірних проб у досліджуваній групі необхідно порівнювати з даними контрольної групи. В ідеалі у контрольній групі слід проводити як внутрішньошкірний тест, так і прик-тест, щоб виключити псевдопозитивні реакції, спричинені реакціями подразнення чи наслідком вивільнення гістаміну під впливом ЛЗ, зокрема, таких як опіати і деякі міорелаксанти. Аналогічним чином подразнюючі концентрації препаратів повинні бути визначені шляхом випробувань на здорових добровольцях [26], хоча для деяких препаратів уже визначені неподразнюючі дози [16]. Відстрочені внутрішньошкірні реакції (позитивні через 48 годин) можуть свідчити про гіперчутливість уповільненого типу і можуть використовуватися разом із аплікаційною пробою для визначення відстрочених реакцій на антибіотики [47, 61].

Аплікаційна шкірна проба для Т-клітинної сенсибілізації

Аплікаційне тестування полягає в нанесенні потенційних алергенів у неподразнюючій концентрації на шкіру спини пацієнта на 48 годин під алюмінієві диски, покриті гіпоалергенною стрічкою. Результати тесту читають через 48 і 96 годин. Персонал повинен бути досвідченим і вміти відрізнити справжню реакцію гіперчутливості від псевдопозитивної реакції подразнення. Псевдонегативні реакції є наслідком поганого проникнення через шкіру великих молекул препарату або виникають при використанні малих доз препарату [47]. Діапазон чутливості до аплікаційної проби коливається у межах від 11 до 43 % у різних популяціях [6, 32]. Пацієнт з макулопапульозною екзантемою найімовірніше матиме позитивну пробу при аплікаційному тестуванні. Найважче піддаються тестуванню протимікробні препарати (особливо бета-лактами, кліндаміцин і триметоприм), антигіпертензивні препарати і протисудомні ЛЗ. При локальних висипах аплікаційна проба дає позитивний результат тільки тоді, коли вона проводиться на уражених місцях.

Аплікаційне тестування інших шкірних реакцій, таких як DRESS-синдром, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стивенса — Джонсона, фоточутливість, добре не перевірене та має низьку чутливість до синдрому Стивенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу [64], хоча в дуже рідкісних випадках може бути корисним.

Допоміжні речовини пероральних, парентеральних ЛЗ чи препаратів для місцевого застосування можуть бути потенційними алергенами, однак зазвичай причиною алергії є активний агент, тобто діюча речовина. Аплікаційна проба зазвичай проводиться спочатку з 1% діючої речовини ЛЗ у білому м’якому парафіні, який наноситься на шкіру. У разі, якщо немає відповіді на 1% аплікацію, можуть використовуватися наступні аплікації з 5% і 10% ЛЗ. Існує дуже малий ризик провокації синдрому Стивенса — Джонсона чи токсичного епідермального некролізу при проведенні аплікаційної проби, хоча інколи може з’явитися помірний висип унаслідок системного поглинання ЛЗ з аплікації. Якщо є вагомі підстави вважати, що реакція псевдонегативна та існує ін’єкційна форма цього ЛЗ, необхідно провести внутрішньошкірну пробу. У випадках тестування на синдром Стивенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз процес тестування повинен починатися з дуже низьких концентрацій препарату. Для алергічних реакцій сповільненого типу на пеніциліни більш чутливими можуть бути внутрішньошкірні проби, а не аплікаційні [47, 61]. Тим не менш, ширше сприйняття та використання аплікаційного тестування потрібно для збору даних при проведенні досліджень на лікарську алергію.

Визначення специфічного імуноглобуліну Е в сироватці крові

Тестування IgE в сироватці крові можна проводити тільки для обмеженого числа препаратів. Ці тести мають невідому чутливість і специфічність. Тому дослідження специфічного IgE сироватки потрібно проводити тільки в пацієнтів із клінічною історією анафілактичного шоку й негативними шкірними пробами з метою запобігання проведенню провокаційного тестування [20]. Ще одним недоліком цього методу є те, що за його допомогою не можна досліджувати потенційні перехресні реакції ЛЗ або реакції на інші препарати чи реагенти, які застосовувались одночасно, а тому шкірні тести залишаються найкращим способом виявлення алергії. Як шкірні проби, так і дослідження сироватки на специфічний IgE повин­не проводитись тільки в експертних центрах, де їх результати можна оцінити порівняно з добре вивченими випадками.

Інші тести in vitro

Для визначення алергічних реакцій застосовуються також дослідження in vitrо. Серед них тест стимуляції клітинного алергену (CAST) для обчислення лейкотрієнів після стимуляції лейкоцитів периферичної крові та тест вивільнення базофільного гістаміну. Хоча CAST і доступний на ринку, однак його результативність оцінена недостатньо, а тому він не рекомендується як стандарт для дослідження алергії. Маркери базофільної активації з використанням аналізу клітинного сортера з активацією флюоресценції (FACS) на сьогодні оцінені для деяких типів алергічних реакцій, однак жодної переваги цього тесту над шкірним тестуванням на сьогодні не виявлено [45]. Тести трансформації лімфоцитів і токсичності лімфоцитів недостатньо стандартизовані для використання в клінічній практиці і застосовуються поки що тільки в дослідницьких лабораторіях. Однак Британське товариство з алергії та клінічної імунології рекомендує застосовувати in vitro тестування у найбільших алергічних центрах, тому що це дасть змогу швидше оцінити та стандартизувати такі тести.

Подані нижче тести мають значення лише при їх комплексному застосуванні для оцінки наявності сенсибілізації до ЛЗ, при цьому їх інформативність сягатиме не більше 70 %.

Провокаційні тести

Якщо після проведення усіх видів проб залишаються сумніви стосовно діагностики алергії, можна провести провокаційне застосування ЛЗ. Для кожного такого випадку необхідно проводити оцінку користь/ризик, про яку повинен бути поінформований і пацієнт, а в окремих ризикованих випадках пацієнт повинен дати письмову згоду на проведення такого тестування.

Головна мета провокаційної проби — виключити підвищену чутливість до ЛЗ, однак її можна проводити й для підтвердження діагнозу. У більшості випадків, коли результатом алергії були життєво загрозливі реакції, таке тестування проводити не рекомендується. Навіть при менш загрозливих реакціях потрібно дуже виважено підходити до провокаційного тестування [3]. Цей тест повинен проводитися тільки висококваліфікованим досвідченим персоналом з адекватним обладнанням для реанімації. Провокаційні тести також проводяться для відстрочених алергічних реакцій, у таких випадках призначається пролонгований курс підозрюваного ЛЗ після застосування початкової дози. При цьому пацієнт повинен бути навчений, як йому проводити самолікування на випадок розвитку алергічної реакції.

Провокаційне тестування протипоказане пацієнтам із тяжкими захворюваннями в анамнезі, для виявлення таких реакцій, як анафілактичний шок, синдром Стивенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром. Для бета-лактамних антибіотиків зазвичай достатньо наявності підтвердженої позитивної шкірної проби в минулому. У випадках негативної шкірної проби може призначатися провокаційний тест для виключення псевдонегативної шкірної проби, яка може бути в пацієнтів, тестованих на пеніцилін, і може з більшою ймовірністю бути у пацієнтів, тестованих амоксициліном [9, 10, 59, 60]. Шкірні проби зазвичай майже не дають результату при тестуванні алергії до аспірину та нестероїдних протизапальних лікарських засобів [43], а тому для таких ЛЗ потрібно проводити провокаційну пробу у випадках, якщо є якісь сумніви, або застосовується декілька ЛЗ одночасно.

Провокаційний тест може призначатися як для визначення, так і для виключення алергії, а також для підбору відповідного альтернативного ЛЗ, коли існує ймовірність перехресної алергії з пі­- дозрюваним ЛЗ, наприклад, тестування на цефалоспорин (при негативній шкірній пробі) у пацієнтів з алергією на пеніцилін [4, 24]. Якщо у пацієнта в анамнезі була місцева алергічна реакція на анестетики, ймовірність розвитку у нього тяжких алергічних реакцій низька, однак у таких випадках зазвичай використовується провокаційний тест, тому що валідність шкірних тестів у таких випадках залишається не доведеною. Провокаційне тестування також проводиться у випадках, коли не можна уникнути призначення саме цього ЛЗ, наприклад, коли алергічна реакція виникала при застосуванні декількох ЛЗ чи коли відсутній альтернативний ЛЗ, наприклад опіати і деякі антибіотики, коли провокаційний тест може підтвердити непереносимість.

Перед проведенням провокаційного тестування необхідно взяти письмову згоду пацієнта. У випадках, коли існують якісь суб’єктивні симптоми, які могли вплинути на розвиток ПР в минулому, можливо, потрібно починати провокаційне тестування з однієї дози плацебо з метою мінімізації псевдопозитивного результату [3]. Початкова доза для провокаційного тесту повинна залежати від серйозності попередньої реакції, дози, яка її спричинила, і форми випуску ЛЗ, що застосовується для проведення провокативного тесту (пероральна чи парентеральна). Для деяких парентеральних форм ЛЗ доза для тесту може бути 10–9 від терапевтичної дози із застосуванням подальшого 2–10-кратного зростання доз до досягнення терапевтичної дози. Для мінімізації розвитку анафілаксій потрібно по можливості застосовувати пероральний шлях введення тестованого ЛЗ. Негативний результат свідчить про те, що у пацієнта немає чутливості на момент проведення провокаційного тесту [18, 25, 27]. Однак псевдонегативні реакції все ж можуть інколи розвиватися через неврахування супутніх факторів, таких як вірусна інфекція чи фізичні навантаження, дуже мала доза для провокації, поточний чи недавній прийом протиалергічних препаратів, таких як антигістаміни, кортико­- стероїди чи антилейкотрієни, або ж через десенсибілізацію провокаційним ЛЗ [3]. Теоретично також провокаційний ЛЗ може призводити до повторної сенсибілізації, однак для пеніциліну недостатньо доказів, що такий процес можливий [55].

Пацієнти, які приймають кортико­стероїди, антигістамінні антилейкотрієнові ЛЗ чи трициклічні антидепресанти, можуть мати модифіковану відповідь на провокацію, тому при застосуванні цих препаратів провокаційні тести проводити недоцільно. Потрібно припинити прийом бета-блокаторів за 24 години до проведення провокаційного тестування. Режим дозування для кожної провокації повинен підбиратися індивідуально для кожного пацієнта і має залежати від природи попередньої реакції та фармакокінетичного профілю ЛЗ. Вагітність вважається протипоказанням для проведення провокації, крім випадків, коли препарат призначається в період вагітності чи пологів [40].

Підходи до діагностики медикаментозної алергії як в усьому світі, так і в Україні є однаковими. У нашій країні здійснення діагностики медикаментозної алергії регламентоване спільним наказом МОЗ та АМН України № 127/18 від 02.04.2002 р. «Про організаційні заходи по впровадженню сучасних технологій діагностики та лікування алергічних захворювань».

Згідно з зазначеним наказом діагностика медикаментозної алергії складається з декількох етапів.

Етап 1 — клініко-анамнестична діагностика. Може використовуватися скрізь, де проводиться призначення ЛЗ (від фельдшерсько-акушерського пункту (ФАП) до багатопрофільної лікарні). Перед призначенням ЛЗ лікар (на ФАП — фельдшер або акушерка) мають провести цілеспрямоване опитування пацієнта. Якщо він (або його найближче оточення) не вказує на наявність у минулому будь-яких ускладнень при прийомі ЛЗ, медпрацівник може призначати їх у необхідному обсязі, виключаючи наведені нижче категорії осіб, які належать до контингентів підвищеного ризику з виникнення ЛА:

— особи з ПР на ЛЗ в минулому;

— хворі з алергічними захворюваннями нелікарського генезу;

— пацієнти, які мають (чи мали) постійний професійний контакт із ліками;

— особи, які страждають від автоімунних захворювань;

— особи, які часто й тривало приймають ЛЗ.

У разі наявності у минулому несприятливих реакцій при прийомі ЛЗ медпрацівник повинен зорієнтуватися, до якого роду ускладнень (токсичні, істинні алергічні, дисбактеріоз та ін.) вони належать.

Типові особливості істинних лікарських алергічних реакцій (ЛАР):

— дозонезалежність;

— наявність періоду сенсибілізації;

— незалежність ПР від способу введення ЛЗ;

— ефективність антигістамінних препаратів;

— можливість повторного виникнення ПР при прийомі подібних за хімічною або антигенною будовою ЛЗ;

— ЛАР може мати різний імунологічний механізм і клініку.

ЛАР, виходячи з її чисто алергічного патогенезу, має ряд особливостей, які потрібно використовувати при диференціації її з лікарськими ускладненнями іншого генезу, зокрема з найбільш подібними до неї побічними реакціями токсичного походження. Причому серед токсичних побічних реакцій слід виділяти неспецифічні алергоподібні — пов’язані з особливостями хімічної будови лікарських препаратів і реакціями, зумовленими підвищеним виділенням цитокінів, зокрема гістаміну, активацією комплементу по альтернативному шляху. В останньому випадку, минаючи імунологічну фазу, побічна дія ліків базується на виділенні цитокінів, характерних для істинної ЛАР. Ми умовно назвали їх токсичними неспецифічними реакціями, оскільки Європейська комісія з номенклатури алергічних захворювань (EAACI) не рекомендує використовувати термін «псевдоалергічні реакції», який з успіхом прижився в нашій країні.

Етап 2 — шкірні проби з ЛЗ. Їх необхідно проводити особам, у яких після 1-го етапу обстеження (клініко-анамнестичних діагностика) виникла підозра на наявність сенсибілізації до певного ЛЗ. Це ж слід провести вищевказаним контингентам підвищеного ризику щодо виникнення лікарської алергії (ЛА). Відповідно до наказу МОЗ України 127/18 від 02.04.2002 р. шкірні проби з ЛЗ повинні здійснюватися точно за затвердженою методикою. Пов’язано це з численними недоліками шкірних проб з ЛЗ, які рутинно проводяться у закладах охорони здоров’я (неспроможність розчинників, відсутність контрольних тестувань, застосування скарифікаційного тесту та ін.) У зв’язку із зазначеним вище був створений спеціальний набір для шкірної діагностики ЛА, який включає:

а) спеціальний стабілізований розчинник для ЛЗ;

б) позитивний (розчин гістаміну) і негативний (тест-контрольна рідина) контрольні розчини;

в) набір пластикових ланцетів для постановки прик-тесту.

Саме прик-тест з огляду на високу технологічність, уніфікованість та стандартизацію дозволяє значно підвищити інформативність шкірного тестування, уникнути псевдопозитивних результатів, при необхідності — точно відтворити тест, крім того, він є безпечним.

При виявленні позитивної реакції на тестований розчин досліджуваного ЛЗ це фіксується в медичних документах хворого (амбулаторна, стаціонарна карта) і цей препарат (та його аналоги) забороняються для застосування. Тестування з розчинами ЛЗ слід проводити під контролем підготовленого з цих питань лікаря, причому бажано, щоб він пройшов спеціальну підготовку з цих питань, а також з надання невідкладної допомоги у разі виникнення анафілактичної реакції.

Шкірні проби з ЛЗ були і залишаються лише скринінговим методом діагностики сенсибілізації до ЛЗ. Їх значення не потрібно ні переоцінювати, ні недооцінювати. Заперечувати їх значення, що нерідко має місце, також не слід. Вони досить широко використовуються в усіх країнах, оскільки сьогодні, на жаль, не існує жодного науково обґрунтованого методу, який би дозволяв вірогідно виявляти сенсибілізацію до ЛС або їх метаболітів. Позитивні шкірні проби вказують на наявність сенсибілізації до алергену. З іншого боку, шкірні проби можуть бути негативними і при наявності клініки ЛА. У разі, якщо є результати шкірних проб з анамнезом, клінікою та лабораторними даними, етіологічний діагноз стає досить вірогідним.

Відносні протипоказання до шкірних проб:

— гострий період алергічного і будь-якого іншого захворювання середньої тяжкості або тяжкого, при легкому перебігу питання вирішується індивідуально, з урахуванням можливих ускладнень;

— вагітність, період лактації і перші 2–3 дні менструального циклу;

— відсутність переконливих даних анамнезу і попереднього обстеження, що свідчать про алергічний характер захворювання.

Необхідно відзначити, що шкірне тестування доцільно лише при I (реагіновому) типі ЛА. Для етіологічної діагностики при ІІ–ІІІ типах можуть застосовуватися лише лабораторні методи, при ІV типі — пластирні проби та лабораторні тести.

Етап 3 — провокаційні проби. Такі проби проводяться тільки алергологом при негативних результатах 1-го і 2-го етапів обстеження хворого. На даний час із різним успіхом використовуються:

— провокаційна проба з нанесенням на слизову оболонку носа водно-полімерних швидкорозчинних плівок (діаметром близько 5 мм), що містять розчин ЛЗ. Така проба вважається позитивною при виникненні риніту;

— під’язиковий тест (результати часто неспецифічні і суб’єктивні);

— інгаляційний тест (часто небезпечний);

— внутрішньовенний тест (часто небезпечний);

— аплікаційний тест (використовується тільки при реакціях IV типу).

Як відомо, найчастіше проблеми виникають у стоматології та при проведенні деяких інших процедур при застосуванні місцевих анестетиків та при використанні антибіотиків. У цих випадках рекомендується використання набору для проведення модифікованих шкірних проб, а також провокаційних тестів із розчинами місцевих анестетиків (після завершення клінічної апробації методу), включеними у водно-полімерні плівки.

Етап 4 — лабораторні тести. Вони можуть проводитися в умовах лабораторії середнього рівня (починаючи з рівня центральної районної лікарні). Загальні показання для застосування лабораторних методів виявлення ЛА:

— хворі, які мають в анамнезі ЛАР;

— хворі, у яких шкірні проби неможливо відтворити (наявність шкірних захворювань, ранній дитячий вік тощо);

— неясні випадки для діагностики, пі­дозри на вісцеральні форми ЛА;

— розбіжність даних анамнезу та шкірних проб;

— на тлі прийому антимедіаторних засобів, при необхідності введення потенційно небезпечних ліків і медикаментів;

— бажання хворого та/або лікаря (перед введенням ліків, операцією та ін.).

Специфічні методи алергодіагностики спрямовані:

— на виявлення вільних антитіл у сироватці крові та секретах;

— виявлення антитіл, пов’язаних з лейкоцитами (базофілами, нейтрофілами, тромбоцитами та ін.);

— визначення Т-лімфоцитів, сенсибілізованих до алергену.

Необхідно підкреслити, що в основі вибору методів лабораторної ідентифікації ліків-алергенів лежить провідний тип ЛАР у хворого. Найбільш часто вживані в діагностиці ЛА лабораторні методи подані в табл. 3.

Кожен з методів діагностики індивідуальної чутливості має свої недоліки та переваги.

Так, тести in vivo мають обмежену вірогідність, оскільки істинним антигеном часто є невідомий метаболіт, а не нативний ЛЗ. Відсутність вичерпних відомостей про продукти розщеплення ліків та/або їх метаболітів та особливості їх взаємодій з білками організму ускладнює розробку методів діагностики in vitro для більшості реакцій, що викликаються низькомолекулярними лікарськими хімічними речовинами.

Шкірні проби не завжди дають вірогідну інформацію про наявність лікарської алергії, і їх не можна використовувати при виражених ураженнях шкіри, а також при анафілактичному шоці або можливості його розвитку у зв’язку з неясним анамнезом. У дітей раннього віку, іноді в людей похилого віку при ЛА шкірні проби можуть бути негативними. Слід враховувати можливість ускладнень та шокових реакцій навіть на мікрограми препарату. Позитивні шкірні проби вказують на наявність сенсибілізації до алергену. Можлива прихована сенсибілізація, що клінічно не виявляється. З іншого боку, шкірні проби можуть бути негативними і за наявності клініки алергії. Тільки при збігу результатів шкірних проб з анамнезом, клінікою та лабораторними даними етіологічний діагноз стає безсумнівним. Існують абсолютні та відносні протипоказання до проведення шкірних проб.

Якщо з анамнезу чітко відомо, що існує алергія до препарату (наприклад, є записи в історії хвороби), то його та ліки, до яких існує ймовірність виникнення перехресної алергії, хворому вводити не можна, як і ставити провокаційні тести (шкірні та інші) з цим препаратом.

У таких випадках потрібно проводити лабораторне обстеження. Воно вкрай необхідне, якщо неясний анамнез (хворий не пам’ятає, на який препарат був шок) або анамнез хворого неможливо зібрати (несвідомий стан). Лабораторні методи дослідження є не лише альтернативою досліджень in vivo, а й способом уточнення стану організму, діагностики багатьох видів алергії. Однак, на жаль, існуючі методи діагностики ЛА in vitro не завжди мають вирішальне значення для постановки клінічного діагнозу ЛА.

Слід зазначити, що попередження виникнення алергічних/анафілактичних ПР на ЛЗ при усіх недоліках попереднього дослідження індивідуальної чутливості не менш важливо, ніж лікування реакцій, які вже виникли.

Зрештою слід зауважити, що на даний час існують дві проблеми в діагностиці ЛА: з одного боку, недостатній рівень, а з другого — гіпердіагностика ЛА, підтвердженням чому є аналіз повідомлень про ПР ЛЗ анафілактичного/алергічного генезу, інформація про які надійшла до Управління післяреєстраційного нагляду ДП «Державний експертний центр МОЗ України».

Висновки та перспективи подальших досліджень

Хоча існує широкий спектр методів дослідження індивідуальної чутливості організму, на думку авторів публікації, оптимально прийнятним, стандартизованим, інформативним та можливим до виконання в закладі охорони здоров’я є прик-тест. Здійснення діагностики ЛА цілком реально налагодити в кожній області України, наділивши відповідними функціями певні структури, медичний персонал, лабораторії закладів охорони здоров’я. Саме превентивні заходи можуть суттєво покращити ситуацію з виникнення та несприятливих наслідків негайних ПР типу В в Україні. У зв’язку із зазначеним існує необхідність проведення медико-соціологічного дослідження серед лікарів України з метою з’ясування реальної ситуації щодо виникнення, діагностики, профілактики та лікування ЛА і розробки дієвих заходів для вирішення виявлених проблем.