Газета «Новости медицины и фармации» 10 (365) 2011

Проривом у лікуванні ТГВ стало відкриття тромболітичних препаратів. Під час проведення системного тромболізису при ТГВ ступінь лізису тромбів, за даними різних авторів, становив від 22 до 87 %, однак частота геморагічних ускладнень була від 3 до 38 % [4]. Ці результати змусили дослідників шукати інші шляхи введення тромболітичних препаратів при лікуванні ТГВ. Так у клінічну практику ввійшов регіонарний тромболізис (РТЛ). Рівень повного лізису при регіонарній тромболітичній терапії (РТЛТ) становить від 50 до 90 % [5, 6], причому частота значних кровотеч при цьому — від 0 до 20 % [7, 8]. Однак, незважаючи на задовільні результати лікування, дуже суперечливими є методики введення тромболітичного агента, не визначені чіткі терміни та показання щодо застосування регіонарної тромболітичної терапії при гострому ТГВ, що потребує подальшого вивчення. Про даний факт свідчить вихід рекомендацій ACCP (2008) [15], у яких показання до катетер-керованого тромболізису значно звужені (рівень доказовості IIВ), препаратами першої лінії вважаються антикоагулянти (рівень доказовості IА). Однак на останньому Charing Cross symposium (2011, Лондон) Anthony Comerota у своїй доповіді висвітлив аспекти проведеного мультицентрового рандомізованого дослідження ATTRACT, що вивчає використання катетер-спрямованого тромболізису при лікуванні тромбозів глибоких вен, результати якого дозволять із рівнем доказовості IА стверджувати про ефективність катетер-спрямованого тромболізису [16].

Особливу увагу слід приділити питанню застосування кава-фільтрів (КФ) при тромболітичній терапії, оскільки щодо цього погляди вчених розходяться. За даними деяких авторів, при наявності ембологенних тромбозів проведення тромболізису небезпечне внаслідок ризику розвитку емболій за рахунок фрагментації тромбу [9]. Так, при імплантації тимчасового КФ (ТКФ) 132 пацієнтам під час тромболітичної терапії в 31 % випадків отримали емболію в кава-фільтр, що, таким чином, запобігало виникненню ТЕЛА в даного контингенту хворих [10]. В інших дослідженнях при РТЛ у поєднанні з ТКФ спостерігали емболію у фільтр у 47,1 % випадків [11], міграцію тромбу в проксимальному напрямку — у 10,4 % випадків [12]. У той же час у дослідженні [13] частота ТЕЛА під час РТЛ була в 0,9 % хворих, у дослідженні [7] — у 1,3 % із 473 пацієнтів, що привело деяких авторів до думки про відсутність необхідності імплантації ТКФ протягом РТЛ. Таким чином, клініцисти не мають чітких показань до вибору методів лікування тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок, направлених на відновлення прохідності магістральних вен та зменшення проявів посттромбофлебітичного синдрому та запобігання розвитку ТЕЛА. Отже, дане питання потребує подальшого вивчення.

Мета дослідження — аналіз результатів лікування хворих із тромбозами глибоких вен із використанням різних методів терапії.

Матеріали

Проведений аналіз лікування 123 хворих за період з 2001 по 2011 рік. Серед хворих переважали чоловіки порівняно з жінками — відповідно 68 (55 %) та 55 (47,9 %). Вік хворих коливався від 17 до 82 років, причому найбільш часто відзначали захворювання в осіб віком від 50 до 80 років: у віці 50–60 років — у 31 (25 %) хворого, у віці 60–80 років — у 36 (29,2 %) хворих.

Клінічну картину захворювання вивчали у 123 хворих із гострим ТГВ системи нижньої порожнистої вени (НПВ), які надійшли в період 8 годин — 21 доба від початку розвитку захворювання: в 1-шу добу — 29 (23,5 %) хворих, у 2-гу — 3-тю добу — 49 (39,8 %) хворих, на 4-ту — 7-му добу — 20 (16,2 %) пацієнтів, з 8-ї по 14-ту добу — 15 (12,2 %) пацієнтів, з 15-ї доби — 10 (8,1 %) хворих.

У 60 хворих застосовували регіонарний тромболізис, у 30 — системний тромболізис, 33 хворі приймали антикоагулянти. Вивчали як найближчі, так і віддалені (6-місячні) результати.

Методи

З метою встановлення локалізації тромботичного процесу, визначення ступеня порушення венозного відтоку та визначення стадії ТГВ у клініці нами використовувалося дуплексне сканування та ехолокація вен і флебографічне дослідження. Так, свіжий венозний тромб має низьку ехогенність, стінка вени в місці локалізації тромбу може чітко не візуалізуватися, реакція вени на здавлювання частково збережена. Тромб давністю від 4 до 7 діб також має знижену ехогенність, однорідну структуру, стінка вени візуалізується більш чітко, товщина її перевищує 2 мм, просвіт вени розширений, реакція на здавлювання відсутня. Починаючи з 7-ї доби ехогенність тромбу підвищується, визначаються неоднорідність його структури, гіперехогенні включення, стінка вени добре візуалізується, товщина її перевищує 2–3 мм, реакція вени на здавлювання відсутня, діаметр наближається до норми. Тромб давністю більше ніж 14 діб відрізняється високою ехогенністю, виявляється велика кількість гіпер­- ехогенних включень, які іноді займають весь просвіт вени, щільність тромботичних мас наближається до щільності стінки вени, структура однорідна, діаметр судини не змінений.

Катетер-спрямований тромболізис проводився за розробленою методикою у 30 хворих, що передбачає введення тромболітика безпосередньо в тромб при прохідному дистальному венозному руслі та попередньо імплантованому кава-фільтрі, у який згідно з патентом на корисну модель тромболітичний агент вводять за допомогою катетера, розміщеного на рівні дистальної межі тромботичних мас, що вводиться через задню великогомілкову вену. У 30 хворих проведено регіонарний тромболізис у тильну вену стопи. При системному тромболізисі катетер вводили в кубітальну вену та виконували інфузію тромболітика без застосування кава-фільтра. Для тромболітичної терапії використовували препарати стрептокіназа (Фармакіназа®, Фармак, Україна) та альтеплаза. Стрептокіназу (Фармакіназа®, Фармак, Україна) вводили за стандартною схемою в дозі 1,5 млн МО при регіонарному тромболізисі та 1,5–3 млн МО — при системному.

Критерієм відбору до тромболітичної терапії були:

— вік тромботичних мас до 7 діб;

— відсутність протягом останніх 2 місяців гострих порушень мозкового кровообігу;

— протягом останніх 2 тижнів відсутність оперативних втручань чи кровотеч.

Усім хворим після тромболітичної терапії спочатку проводили лікування прямими антикоагулянтами (еноксапарин та Фленокс™ (Фармак, Україна)) із подальшою терапією варфарином.

Результати та обговорення

Найбільш характерними ознаками гострого тромбозу були болі у м’язах кінцівки, що посилювалися при фізичному навантаженні, причому біль був найбільш вираженим у перші 5–7 діб захворювання і до 14-ї доби у 90,0 % хворих зменшувався. Набряк кінцівки виявлено у 100 % хворих із проксимальною межею тромбозу у клубовій вені та вище й у 75,5 % — із проксимальною межею тромбу у стегновій вені та дистальніше. Позитивний симптом Moses спостерігали у 50,7 % хворих і Homans — у 46,8 % хворих при дистальному ТГВ, при проксимальному флеботромбозі у 92,4 % хворих відзначали позитивний симптом Homans та в 90,2 % хворих — позитивний симптом Moses.

Під час проведення системного тромболізису при ТГВ ступінь лізису тромбів, за даними різних авторів, становив від 22 до 87 %, причому частота геморагічних ускладнень була від 3 до 38 % [14]. Такі результати змусили дослідників шукати інші шляхи лікування ТГВ. Так у клінічну практику ввійшов регіонарний тромболізис.

Показаннями до регіонарного тромболізису були:

1. Проксимальний характер тром- бозу.

2. Строки захворювання до 7 діб від початку клінічних проявів.

3. Відсутність протипоказань до тромболізису.

Потрібно зауважити, що основним критерієм при виборі методу лікування тромбозів глибоких вен є час від початку розвитку венозних тромбозів. Так, найбільш ефективним ми вважаємо використання тромболітиків в перші 7 діб від початку розвитку тромбозів.

Рівень повного лізису при регіонарній тромболітичній терапії коливається від 50 до 90 %, часткового — від 0 до 100 %, причому частота значних кровотеч при цьому становила 0–20 % [5]. Однак, незважаючи на задовільні результати лікування, значно суперечливими є методики введення тромболітичного агента. Методика введення тромболітичного препарату в тильну вену стопи потребує більшого часу інфузії тромболітика та застосування більших доз, що знижує ефективність та підвищує ризик ускладнень. J. Schweizer (1995) при застосуванні інфузїї альтеплази в тильну вену стопи отримав позитивну відповідь у 51 % пацієнтів порівняно з 62 % у контрольній групі системного тромболізису. Подібні результати спостерігалися при використанні стрептокінази.

Для визначення ефективності запропонованої методики у клінічних умовах ми провели дослідження, у якому порівняли результати лікування ТГВ у хворих, яким проводили регіонарний тромболізис за розробленою методикою (30 хворих) та регіонарний тромболізис у тильну вену стопи з попереднім накладанням еластичного бинта на гомілку та стегно (30 хворих) і системний тромболізис (30 хворих). Критеріями включення в дослідження була тривалість тромбозу до 7 діб та відсутність протипоказань до тромболізису, що залежать від етіопатогенетичних факторів виникнення захворювання. Вивчали як найближчі, так і віддалені (6-місячні) результати. Критеріями, за якими оцінювали результат лікуванн, були вираженість больового синдрому (оцінювали в балах), ступінь набряку (см) та ступінь прохідності венозного русла (повна, неповна прохідність та відсутність прохідності). Застосовували статистичний аналіз із використанням методу визначення ефективності методики за допомогою значення математичного сподівання.

У результаті проведеного статистичного аналізу було визначено, що за ступенем зменшення больового синдрому запатентована методика на 23 % ефективніша за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та на 46 % — за системний тромболізис (p < 0,001). За ступенем зменшення набряку запатентована методика на 33 % ефективніша за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та на 58 % ефективніша за системний тромболізис (p < 0,001). За ступенем відновлення прохідності венозного русла запатентована методика виявилась на 6,5 % ефективнішою за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та на 13 % ефективніша за системний тромболізис (p < 0,001). При загальній оцінці ефективності методик за трьома критеріями ми виявили, що ефективність запатентованої методики на 20,5 % більша за ефективність тромболізису в тильну вену стопи та на 39 % більша за ефективність системного тромболізису (p < 0,001).

У нашому дослідженні на 60 випадків застосування РТЛТ геморагічні ускладнення виникли у 2 (3,3 %) випадках.

За даними деяких авторiв, частота виникнення смертельної ТЕЛА під час тромболiзису становить1–6 % [4]. Ми погоджуємося з думкою H. Lorch (2000), що регіонарний тромболізис необхідно проводити під прикриттям тимчасових кава-фільтрів. Це пов’язано з тим, що по мірі розчинення тромботичні маси втрачають ділянку фіксації, що може призвести до міграції тромбу в легеневу артерію. У нашому дослідженні не виникло жодної симптомної ТЕЛА, що пов’язано з імплантацією кава-фільтрів у 45 (75 %) випадках проведення РТЛТ, із яких у 2 (3,3 %) випадках виникла емболія у фільтр. Про доцільність імплантації тимчасових кава-фільтрів під час тромболізису свідчить також 1 випадок смертельної ТЕЛА при проведенні системного тромболізису без імплантації кава-фільтра.

При аналізі клінічних результатів застосування тромболізису залежно від термінів ТГВ було виявлено, що найкращі результати у відновленні прохідності ураженого сегмента спостерігали у 1-шу — 3-тю добу розвитку захворювання. Так, повну прохідність за даними УЗД глибоких вен після тромболізису на 1-шу — 3-тю добу розвитку ТГВ відзначали у 21,1 % пацієнтів, неповну — у 46 % (p < 0,05), на 4–5-ту добу ТГВ повну прохідність відзначали в 1,1 % пацієнтів, неповну — у 14,4 % (p < 0,05), на 6-ту — 7-му добу ТГВ повну прохідність відзначали у 2,2 % пацієнтів, неповну — у 14,4 % (p < 0,05). Крім того, на 1-шу — 3-тю добу ТГВ після тромболізису відношення пацієнтів із повною прохідністю до пацієнтів із неповною прохідністю після лікування становило 45,2 %, тоді як на 4–5-ту та 6-ту — 7-му добу ТГВ відповідно 7,6 та 15,3 %, що підтверджує найкращу ефективність тромболітичної терапії в перші 3 доби захворювання. Таким чином, вибір методу лікування ТГВ повинен базуватися на терміні від початку виникнення захворювання, локалізації та поширеності процесу.

Як прямий антикоагулянт для лікування ТГВ у 33 випадках ми використовували препарат еноксапарину — Фленокс™ (Фармак, Україна). Застосовували лікувальні дози з розрахунку 1 мг на 1 кг маси тіла двічі на добу протягом 7–10 діб. При використанні препарату Фленокс™ (Фармак, Україна) жодного випадку значної кровотечі та тромбоцитопенії не спостерігалося. В усіх пацієнтів вдалося припинити прогресування тромбозу. ТЕЛА протягом періоду лікування не спостерігалася. В одного пацієнта протягом періоду дослідження відзначено ретромбоз унаслідок порушення режиму прийому непрямих антикоагулянтів.

Цікавим є випадок лікування пацієнта з аплазією нижньої порожнистої вени та тромбозом ілеофеморальних сегментів обох нижніх кінцівок, венозної колатералі, що утворювалася із двох загальних клубових вен та впадала в ліву ниркову вену. Використання еноксапарину (Фленокс™ (Фармак, Україна)) дозволило зупинити розвиток тромбозу, досягти позитивної динаміки клінічних проявів захворювання (регрес набряку та ціанозу), часткової реканалізації ураженого сегмента за даними УЗД.

Висновки

Вибір методу лікування ТГВ визначається вираженістю клінічної картини, загальним станом хворого та вираженістю супутньої патології, етіопатогенетичними факторами виникнення захворювання, терміном від початку захворювання, локалізацією та поширеністю процесу та ступенем порушення регіонарної гемодинаміки.

Використання комбінованих методів лікування ТГВ системи НПВ дозволило отримати добрі та задовільні результати в найближчому періоді у 110 (90 %) хворих, у віддаленому періоді — у 80 (65 %) хворих.

Катетер-керований тромболізис за запатентованою методикою дозволяє отримати кращі як найближчі, так і віддалені результати порівняно з системним та регіонарним тромболізисом у тильну вену стопи.

Для профілактики ТЕЛА під час РТЛ доцільно проводити імплантацію тимчасових кава-фільтрів, цей метод було застосовано в 75 % хворих.