Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (368) 2011 (тематический номер)

По результатам двух многоцентровых исследований — TNT и IDEAL, к существующему понятию о целевом уровне ХС ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и с любым другим проявлением атеросклероза добавилось указание на обоснованность снижения этого показателя у больных с ИБС ниже 1,8 ммоль/л. В соответствии со снижающимися целевыми уровнями ХС ЛПНП снижаются и его уровни, при которых признается целесо­образным начинать применение гиполипидемических лекарств.

Формулирование целевых уровней ХС ЛПНП стало возможным благодаря появлению и широкому распространению активных гиполипидемических средств, относящихся к группе статинов. С одной стороны, в условиях крупных испытаний эти средства позволили добиться различного, в том числе и очень выраженного, снижения ХС ЛПНП и таким образом сравнить клиническую эффективность поддержания ХС ЛПНП на разных уровнях. С другой стороны, их наличие и широкое распространение дало возможность перевести вопрос об оптимальном уровне ХС ЛПНП в практическую плоскость, сделав реальным выполнение строгих рекомендаций в условиях повседневной медицинской практики.

По механизму действия статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который определяет скорость синтеза ХС в клетке. Одновременно активность этого фермента влияет на синтез ряда других биологически активных веществ, которые в клетках организма образуются из тех же предшественников, что и холестерин. Предполагается, что многие свои эффекты, часто называемые плейотропными (влияние на воспаление, функцию эндотелия и др.), статины оказывают именно благодаря действию на эти вещества.

К наиболее изученным в клинических исследованиях статинам относится аторвастатин — самое распространенное лекарство этой группы.

Аторвастатин:

— обладает высокой гипохолестеринемической активностью;

— существенно снижает и уровень триглицеридов;

— превосходит симвастатин по скорости снижения уровня ХС ЛПНП и безопасности;

— превосходит розувастатин по безопасности (рис. 1).

Возможно использование дозировок от 5 до 80 мг/сут, причем в крупных испытаниях изучалась эффективность и соответственно оценивалась безопасность разных доз, в том числе на многих больных и при максимальной дозе 80 мг.

По современным представлениям, в развитии рестеноза участвуют процессы тромбообразования и воспаления, стимулирующие пролиферацию гладкомышечных клеток и нарушающие образование и ремоделирование внеклеточного матрикса. Инициирующим моментом внутрикоронарного тромбоза у больных со стабильной стенокардией является травма стенки артерии баллоном с образованием деэндотелизированных участков, а также с разрывом гладкомышечных слоев и эластичных мембран. Обнажение субэндотелиального матрикса способствует адгезии и агрегации тромбоцитов и экспозиции тканевого фактора, активирующего каскад коагуляции.

Степень тромбообразования и выраженность последующего репаративного процесса могут зависеть не только от обширности травматизации артериальной стенки, но и от активации свертывающей системы крови.

В настоящее время применяются следущие классы антитромбоцитарных препаратов:

— ингибиторы тромбоксана А2 (ацетилсалициловая кислота), в основе их действия лежит необратимое угнетение циклооксигеназы, в результате чего происходит снижение синтеза тромбоксана А2 и, как следствие, угнетение агрегации тромбоцитов;

— ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол) — блокируют обратный захват аденозина, образованного из его предшественников, высвобождаемых эритроцитами в ответ на микротравму, этот эффект потенцирует влияние аденозина на тромбоциты. При лечении дипиридамолом иногда наблюдаются тромбоцитопения, ухудшение проявлений ишемической болезни сердца;

— ингибиторы гликопротеиновых (ГП) IIb/IIIa рецепторов (абсиксимаб, тирофибан, ламифибан) — блокируют окончательный этап общего пути активации тромбоцитов.

При внутривенном введении ингибиторы ГП IIb/IIIa рецепторов совместно с чрескожными коронарными вмешательствами уменьшают частоту ишемических осложнений. Наибольшей проблемой, связанной с применением этих препаратов, являются кровотечения, так как антагонисты АДФ-рецепторов (тиклопидин, клопидогрель) обеспечивают необратимую блокаду присоединения АДФ к рецепторам на мембране тромбоцита. В конечном итоге они угнетают активацию ГП IIb/IIIa рецепторов, их соединение с фибриногеном и дальнейшую агрегацию тромбоцитов.

Собственное исследование

Целью данного исследования является оценка эффективности, переносимости и безопасности комбинации препаратов Аторвакор® (аторвастатин 20 мг) и Тромбонет® (клопидогрель 75 мг) национального производителя «Фармак» в лечении больных с ишемической болезнью сердца, перенесших ангиопластику коронарных сосудов.

Задачи исследования:

— исследовать терапевтическую эффективность препарата  Тромбонет® (клопидогрель) в таблетках по 75 мг национального производителя «Фармак» у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших ангиопластику коронарных сосудов;

— исследовать терапевтическую эффективность препарата Аторвакор® (аторвастатин) в таблетках по 20 мг национального производителя «Фармак» у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших ангио­пластику коронарных сосудов;

— изучить переносимость комбинации препаратов Аторвакор® и Тромбонет® и возможные побочные эффекты.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие пациенты с диагнозом: «ИБС: стабильная стенокардия напряжения I–III ФК. Коронарная ангиопластика с имплантацией стентов. СН I–III ст. по NYHA», которые находились на стационарном или амбулаторном лечении в КУ «ОКДЦ» на базе кафедры госпитальной терапии № 2 Днепропетровской государственной медицинской академии.

Критерии включения пациентов в исследование:

— мужчины и женщины в возрасте от 30 до 75 лет;

— диагноз: «ИБС: стабильная стенокардия напряжения I–III ФК. Коронарная ангиопластика. СН I–III ст. по NYHA»;

— информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании;

— способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.

Критерии исключения:

— беременность, лактация;

— острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность;

— наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования;

— участие в любом другом клиническом испытании;

— известная гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата;

— тяжелое заболевание печени;

— острое кровотечение или высокий риск развития кровотечения (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии нестойкой ремиссии).

Условия выбывания пациентов из исследования:

— индивидуальная непереносимость исследуемого препарата, возникновение у пациента в ходе исследования тяжелых и/или не­ожиданных побочных явлений;

— значительное ухудшение общего состояния в период исследования;

— отказ пациента от участия в исследовании;

— другие клинические события, которые могут повлиять на результаты исследования.

В исследование были включены 50 пациентов (27 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 47 до 73 лет (средний возраст — 58,89 года) с ишемической болезнью сердца, которые перенесли коронарную ангио­пластику с имплантацией стентов. 39 пациентов перенесли инфаркт миокарда.

До начала исследования всем испытуемым проводилось лабораторно-инструментальное обследование.

Для обследования пациентов использовались клинические, инструментальные и лабораторные методы:

— оценка субъективных жалоб больного;

— объективное обследование: осмотр кожи и видимых слизистых оболочек, аускультация сердца и легких, пальпация органов брюшной полости, измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления;

— электрокардиограмма;

— общий анализ крови: эритроциты, гемоглобин, цветной показатель, лейкоциты, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), тромбоциты;

— общий анализ мочи: удельный вес, рН, белок, глюкоза, лейкоциты, эритроциты, цилиндры;

— биохимический анализ крови: общий белок, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, холестерин, мочевина, остаточный азот, азот мочевины, креатинин,  С-реактивный белок (СРБ);

— развернутая коагулограмма с определением уровня фибрино­гена.

Период после стентирования коронарных артерий на момент исследования составил более 6 месяцев. Состояние пациентов на момент включения в исследование трактовалось как стабильное (в течение последних 30 дней у пациентов не было ухудшения/дестабилизации состояния (госпитализаций по поводу кардиальной патологии)).

До включения в исследование и в его процессе каждый пациент проходил обследование в соответствии с протоколом (табл. 2).

Всем пациентам назначалась комбинация препаратов Аторвакор® и Тромбонет® по схеме: ­Аторвакор® — по 1 таблетке (20 мг) в сутки после вечернего приема пищи, ежедневно; Тромбонет® — 1 таблетка (75 мг) в сутки внутрь после еды, ежедневно. Курс лечения составлял 6 месяцев.

Лечение исследуемыми препаратами проводилось в комбинации с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами, диурети­ками.

В процессе исследования не назначались запрещенные к использованию в данном исследовании гепарин, нестероидные противовоспалительные препараты (более 4 доз в неделю), варфарин и другие препараты, содержащие клопидогрель.

Оценка эффективности проводилась по следующим параметрам:

— количество повторных госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда, ишемическим инсультом;

— случаи сердечно-сосудистой смерти;

— уровень фибриногена;

— уровень СРБ;

— уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ЛПНП, триглицеридов, общего холесте­рина.

Переносимость препарата оценивалась на основании:

— субъективных ощущений пациента;

— данных объективного обследования (состояние кожи и слизистых, данные пальпации и перкуссии живота);

— лабораторных показателей (общий анализ крови и мочи, био­химическое исследование крови, тромбоцитограмма);

— частоты возникновения и характера побочных реакций.

Результаты и их обсуждение

За период наблюдения, который составил 6 месяцев, в группе наблюдавшихся пациентов отмечалось:

— отсутствие повторных госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда, ишемическим инсультом;

— отсутствие случаев сердечно-сосудистой смерти;

— отсутствие случаев кровотечений.

Произошли существенные поло­жительные сдвиги со стороны всех липидных параметров:

— уровень ХС ЛПНП снизился на 38 %, общего холестерина — на 33 %, триглицеридов — на 66,48 %;

— произошло увеличение концентрации ХС ЛПВП на 6 % (табл. 3).

По результатам лабораторных анализов клинически значимых отклонений от нормы не выявлено. Длительность кровотечения увеличилась приблизительно на 13 %, количество тромбоцитов осталось на прежнем уровне. Степень агрегации тромбоцитов уменьшилась на 33 %. Уровень фибриногена и СРБ остался почти на прежнем уровне, и его изменения нельзя считать достоверно положительными (табл. 4).

Переносимость комбинации препаратов Аторвакор® и Тромбонет® у больных была хорошей.

Уровни трансаминаз свидетельствуют об отсутствии гепатотоксичного эффекта данной комбинации препаратов. Показатели лейкоцитарной формулы, уровни глюкозы, СОЭ, показатели почечного комплекса как в начале лечения, так и через 6 месяцев были в пределах нормальных значений.

Пациенты не предъявляли субъективных жалоб, свидетельствующих о появлении побочных эффектов на фоне лечения. Изменений со стороны анализов крови и мочи на момент завершения исследования не выявлено.

Выводы

Наше исследование показало:

1. Комбинация препаратов Аторвакор® (аторвастатин 20 мг) и Тромбонет® (клопидогрель 75 мг) является высокоэффективной у пациентов с ИБС, перенесших ангиопластику коронарных сосудов.

2. Эффективность препарата Аторвакор® в  дозе 20 мг проявлялась снижением уровня ХС ЛПНП на 38 %, общего холестерина — на 33 %, триглицеридов — на 66,48 %,  произошло увеличение концентрации ХС ЛПВП на 6 %.

3. Отмечена безопасность комбинации препаратов Аторвакор® и Тромбонет® и хорошая комплайент­ность.

Таким образом, можно рекомендовать применение комбинации препаратов Аторвакор® и Тромбонет® у больных с ИБС, перенесших ангиопластику коронарных сосудов, так как оно является эффективным и безопасным.