Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (368) 2011 (тематический номер)

Одной из нерешенных проблем у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) является вопрос о применении гиполипидемических средств. Известно, что применение статинотерапии является обязательным методом лечения для больных после инфаркта миокарда [1], но развитие систолической СН ограничивает применение этих средств. В то же время низкий уровень холестерина у больных с СН — независимый предиктор смерти, кроме того, статины угнетают синтез убихинона (СоQ10) — компонента митохондриальной дыхательной цепи. С другой стороны, липопротеины необходимы для нейтрализации бактериальных полисахаридов — индукторов образования провоспалительных цитокинов. Но у больных с СН уже наблюдается наличие периферической миопатии, а также повышенный риск печеночной дисфункции, развитию чего может способствовать статинотерапия.

Какая имеется доказательная база по улучшению прогноза  у больных с СН при применении статинотерапии?

Последние исследования с розувастатином CORONA, GISSI-HF не продемонстрировали улучшения в течении СН у больных, которые получали гиполипидемическую терапию [2, 3].

С другой стороны, имеется позитивный опыт применения статинов у больных с СН, особенно ишемической природы. Первым исследованием, в котором была показана эффективность применения статинотерапии, было исследование PRAISE, в котором приняли участие 1153 пациента с тяжелой CН (фракция выброса — ФВ < 30 %). Наблюдалось снижение риска смерти как ишемической, так и неишемической природы (отношение шансов — ОШ — 0,40 и 0,25), независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета (отношение шансов — 0,37 в первом случае и 0,40 — во втором), независимо от возраста (≤ 60 лет — OШ 0,22), (60–69 лет — 0,43), (≥ 70 лет — 0,43). Снижение риска смерти на 62 % в группе, получавшей статины. При этом для более тяжелой СН (NYHA IV) характерна более высокая эффективность терапии статинами, чем для СН с NYHA IIIB (отношение шансов 0,13 по сравнению с 0,45) [4].

В исследовании Horwich T. и соавт. было отмечено повышение выживаемости у 551 пациента с СН (ФВ — 25 ± 7 %) при применении статинов. Статины получали 45 % пациентов (73 % пациентов с ИБС и 22 % пациентов без ИБС). Возраст больных — 57 лет , сахарный диабет имели 33 % больных, АГ — 64 %. Более 50 % получали аторвастатин.

Повышение выживаемости без необходимости срочной трансплантации сердца отмечалось у пациентов с ИБС с 72 до 91 %, а у пациентов с СН неишемической природы — с 63 до 81 %. Терапия статинами явилась независимым предиктором повышения выживаемости (отношение шансов — 0,41) [5].

В исследовании TNT наблюдалось снижение относительного риска госпитализаций вследствие СН среди пациентов, получающих аторвастатин 80 мг/сут, по сравнению с теми, кто получал 10 мг/сут (7,8 % пациентов с СН). Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимавшие аторвастатин в дозе 80 мг, достигли дополнительного снижения риска госпитализаций на 26 %. У пациентов с СН риск госпитализаций снизился на 41 % [6].

Интенсивное лечение статинами снижало количество госпитализаций больных с СН в исследовании PROVE-IT Studie [7].

Вопрос о пользе применения статинов у пациенов с СН после ИМ ретроспективно рассматривался в когорте 500 больных с ФВ < 40 % в течение 5,5 года в журнале Acta Cardiology (2008). Смертность в группе, получавшей статины, была 71 из 249 (28,5 %; средняя выживаемость 252 дней) по сравнению с 48 из 90 (53 %; средняя выживаемость 141,5 дня; р < 0,001) у больных, которые не получали статины. Снижение прогрессирования СН отмечалось у больных, которые получали статины, в 7 % случаев по сравнению с 32 % (р < 0,001) в группе больных, которые не получали статины. Смертность от СН в группе, которая получала статины, была 4 %, в группе, которая не получала статины, — 13 %; р = 0,002. Мультивариантная регрессия показала, что данные эффекты статинов являются независимыми от уровня общего холестерина (ОХС), возраста, пола, медикаментозной терапии, реваскуляризационных мероприятий, имплантации кардиовертера-дефибриллятора или кардиальной ресинхронизирующей терапии. Статины играли важную и независимую роль в улучшении исходов СН у пациентов после ИМ с ФВ < 40 % [8].

Известны результаты исследований статинотерапии у больных с систолической СН, но остается открытым вопрос о влиянии статинов на больных с СН с сохраненной систолической функцией. 146 пациентов с СН ФВ ≥ 45 % были разделены на 2 группы: 1-я — 103 пациента — получала статины, а 2-я — 43 — не получала. В 1-й группе по сравнению со 2-й статистически значимо снизилась смертность (4 % по сравнению с 21 %; р < 0,001) и частота госпитализаций (43 % по сравнению 69 %; р < 0,05). Применение статинотерапии было независимым фактором в снижении всех случаев смерти (HR = 0,24 (95% ДИ — 0,07–0,90), р < 0,05) и частоты повторных госпитализаций (HR = 0,55 (95% ДИ — 0,33–0,92) р < 0,05), а также одногодичной смертности (HR = 0,11 (95% ДИ — 0,01–0,99), р < 0,05). Итак, данное исследование показало эффективность статинотерапии в снижении смерности у больных с СН с сохраненной систолической функцией, однако данное положение требует дополнительных исследований [9].

Оказывается, статины имели позитивное влияние на улучшение функционального класса СН у больных с кардиомипатией неишемического генеза. Так, 63 пациента получали симвастатин краткосрочно (14 недель), проводилась терапия низкими (5–10 мг/сутки) дозами симвастатина, что улучшало функциональный класс по NYHA и ФВ по сравнению с плацебо [10].

Применение статинов до операции аортокоронарного шунтирования

Больным после ИМ необходимо проводить реваскуляризацию коронарных сосудов, что предполагает в зависимости от показаний или проведение перкутанной коронарной ангиопластики (ПТКА), или аортокоронарного шунтирования (АКШ). Однако известно, что нарушения ритма сердца являются наиболее частыми осложнениями у больных, перенесших хирургические операции на сердце. Особенно это относится к больным с постинфарктным кардиосклерозом (ПИК). У пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, наиболее часто развивается фибрилляция предсердий (ФП), которая варьирует от 20 до 50 % в зависимости от используемого метода выявления, а риск возникновения явялется максимальным на 2-е – 3-и сутки после операции [11, 12]. Факторами риска развития послеоперационной ФП у больных с ПИК являются:

— пожилой возраст;

— мужской пол;

— случаи ФП в анамнезе;

— артериальная гипертензия;

— поражение клапанов сердца;

— сахарный диабет;

— хронические обструктивные заболевания легких [13–15].

Современные средства для профилактики послеоперационной ФП включают: бета-адреноблокаторы, соталол, амиодарон, препараты магния. Однако имеются данные об ограничении в приеме этих средств. Известно, что амиодарон не рекомендован людям с заболеваниями щитовидной железы, бета-адреноблокаторы — с выраженными проявлениями хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ), инсулинозависимым сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью. Сегодня в рекомендации ESC (2010) по ведению больных с ФП введен новый препарат дронедарон, однако пока отсутствуют данные о его применении у больных после оперативных вмешательств [16–18].

Вопрос о поиске новых лекарственных средств для профилактики после­операционной ФП является актуальным и требует дальнейшего изучения. Появились работы о плейотропном антиаритмическом действии статинов, что имело особое значение при назначении данной группы препаратов у больных до операции АКШ [19].

Таким образом, появилась насущная необходимость проанализировать возможность использования ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) для профилактики развития нарушений ритма у пациентов с ПИК после хирургических вмешательств на сердце [20].

В последнее время в литературе появились достаточно убедительные данные о влиянии статинов на послеоперационные нарушения ритма у больных, которым проводились хирургические вмешательства на сердце. Так, в журнале Cardiology (2007) было представлено исследование, в котором из 362 пациентов, получавших и не получавших статины перед операцией АКШ, частота послеоперционной ФП снижалась у 8,2 % против 16,8 % (р = 0,03), а средняя продолжительность пароксизма ФП уменьшилась до 180 ± 60 мин против 338 ± 153 мин (р < 0,0001) [21]. В другом обсервационном исследовании у 234 пациентов после операции АКШ многофакторный анализ выявил снижение риска развития ФП у пациентов, принимавших статины (относительный риск — ОР — 0,52; 95% ДИ — от 0,28 до 0,96; р = 0,038) [22].

В двойном слепом плацебо-конт­ролируемом исследовании ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery), включавшем 200 пациентов с операциями АКШ и/или операциями на клапанах сердца, группа лечения получала аторвастатин в дозе 40 мг в день, начиная прием препарата за 7 дней до операции [23]. В первичной конечной точке частота ФП составила 35 % в группе пациентов, принимавших аторвастатин, и 57 % в группе пациентов, принимавших плацебо, р = 0,003. Следует отметить, что эти показатели частоты развития ФП были относительно высокими по сравнению с другими подобными исследованиями даже с применением антиаритмического препарата амиодарона [24]. Вторичная конечная точка — время послеоперационной госпитализации в стационаре — была достоверно меньше в группе аторвастатина (6,3 ± 1,2 дня против 6,9 ± 1,4 дня; р = 0,001). Многофакторный анализ показал, что в группе аторвастатина риск ФП сократился на 61 % (ОР 0,39; 95% ДИ 0,18–0,85; р = 0,017). Послеоперационные уровни С-реактивного белка выше среднего значения (166 мг/л) увеличивали риск ФП (ОР 2,0; 95% ДИ 1,2–7,0; р = 0,01). Другими факторами, повышающими риск ФП, были: возраст старше 65 лет, АГ, атеросклероз аорты. Важно отметить, что совместный прием бета-адреноблокаторов и аторвастатина снижал риск ФП на 90 % (ОР 0,10; 95% ДИ 0,02–0,25; р < 0,0001).

Существует ли антиаритмический эффект статинотерапии?

Ретроспективно были проанализированы данные 1936 пациентов, которым проводилась операция АКШ (n = 1493) или хирургическая коррекция митрального или аортального клапана (n = 443) в Миннеапольском медицинском центре ветеранов. У всех пациентов был зарегистрирован синусовый ритм до операции. После операции рутинно назначались бета-блокаторы (92 % больным в течение 24 часов после операции). Средний возраст составлял 66 ± 10 лет, 68 % пациентов получали статины. У 588 (30 %) пациентов была зарегистрирована ФП, что привело к удлинению сроков пребывания в отделении интенсивной терапии по сравнению с пациентами без ФП (5,17 ± 0,60 дня по сравнению с 2,5 ± 2,3 дня; p < 0,0001). У пациентов с наличием в анамнезе ФП был в 5 раз более высокий риск ФП (OR — 5,1; 95% ДИ — 3,4–7,7; p < 0,0001). ФП была зарегистрирована у 31 % пациентов, получающих статины, по сравнению с 29 % из другой группы (p = 0,49). При проведении многовариантного анализа не была доказана связь статинов с ФП (OR — 0,93; 95% ДИ — 0,7–1,2; p = 0,59). Однако в анализе подгруппы, в которой пациенты получали 20 мг симвастатина ежедневно, было обнаружено 36% сокращение риска развития послеоперационной ФП (OR — 0,64; 95% ДИ — 0,43–0,6; p = 0,03) по сравнению с теми, которые получали более низкие дозировки. Таким образом, был сделан вывод, что назначение статинов в высоких дозировках снижает частоту развития ФП у пациентов после операции АКШ.

Существует обратная связь между выраженностью показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) и такими показателями, как гиперхолестеринемия и уровень СРБ [25]. Низкие показатели ВСР, в свою очередь, коррелируют с плохим прогнозом, возможностью нарушения ритма сердца, удлинением интервала QT на ЭКГ. Поэтому одним из важных компонентов эффекта статинов при аритмиях может быть возобновление нормального ВСР за счет противовоспалительного эффекта статинов и снижения концентрации СРБ [26].

В 2007 году A. Pehlivanidis и соавт. обнаружили благоприятный эффект при лечении аторвастатином 20 мг/сутки в течение 2 лет у 20 больных с ИБС и 20 здоровых добровольцев. В обеих группах обследуемых наблюдалось повышение ВСР, хотя эффект был более выражен в группе здоровых добровольцев [25].

Риск возникновения ФП увеличивается при выраженном атеросклеротическом поражении коронарных артерий и аорты. Известно, что ФП связана с такими факторами риска атеросклероза, как возраст и артериальная гипертензия (АГ). Кроме того, что статины улучшают эндотелиальную функцию, уменьшают окислительный стресс и стабилизируют атеросклеротическую бляшку, установлено, что в послеоперационном периоде статины могут снижать активность симпатической составляющей вегетативной нервной системы, которая оказывает влияние на электрическую нестабильность миокарда.

Эффективность статинов  в улучшении прогноза состояния больных после внесердечных хирургических вмешательств

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-конт­ролируемом исследовании DECREASE III (Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography III) была поставлена цель изучить, может ли предоперационное применение статинов снизить частоту нежелательных сердечных событий у больных с запланированной внесердечной операцией на сосудах. В исследование включались пациенты в возрасте старше 40 лет, которым планировалась несердечная сосудистая операция и которые не принимали статинов. В группу флувастатина рандомизировано 250 пациентов, которые получали флувастатин в суточной дозе 80 мг или плацебо в течение 30 суток после операции на фоне приема бета-блокаторов.

Ишемия миокарда зафиксирована у 10,8 % пациентов группы флувастатина против 19,0 % больных в контроле (отношение риска — ОР — 0,55; 95 % ДИ — 0,34–0,88; р = 0,01). Число больных, которых необходимо пролечить для предотвращения ишемии миокарда у одного пациента, составило 12.

Частота смерти и ИМ — основной вторичной конечной точки — оказалась в 2 раза меньше в группе статина: 4,8 против 10,1 % в контроле (ОР — 0,47; 95% ДИ — 0,24–0,94; р = 0,03). Число больных, которых необходимо пролечить флувастатином для предотвращения одной смерти или ИМ, составило 19.

Исходные уровни липидов между группами не различались. Содержание ОХС в среднем составило 5,35 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 3,3 ммоль/л. Половина больных имела уровень ОХС менее 5,5 ммоль/л, 39 % пациентов — уровень ЛПНП менее 3,0 ммоль/л. К моменту хирургической операции ОХС и ЛПНП снизились на 20 и 24 % в группе флувастатина против 4 и 3 % в группе плацебо (р < 0,001). Различий в концентрации триглицеридов и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП ) между группами не выявлено.

Исходное содержание С-реактивного белка в группе флувастатина было 5,93 мг/л, в группе контроля — 5,80 мг/л. К моменту операции его уровень уменьшился на 21 и 3 % соответственно (р < 0,001). Медиана концентрации интерлейкина-6 исходно составила 8,55 пг/мл в группе флувастатина и 8,76 пг/мл в группе плацебо. Ко времени вмешательства в группе флувастатина отмечено его снижение на 33 % против 4 % снижения в контроле (р < 0,001). Частота нежелательных побочных явлений, включая повышение уровней креатинфосфокиназы и аланиновой трансаминазы, между группами не различалась.

Был сделан вывод, что у пациентов с запланированной хирургической внесердечной операцией на сосудах предварительное применение флувастатина в дозе 80 мг в сутки значительно снижает частоту неблагоприятных сердечных событий в послеоперационном периоде [27].

Влияние предоперационной гиполипидемической терапии на улучшение прогноза у больных с СН

Госпитальная ФП встречается в 27–40 % случаев после АКШ вследствие инфекции, почечной дисфункции, неврологических проблем, длительной госпитализации. В настоящее время появляется все больше доказательств эффективности предоперационного назначения статинов для профилактики развития ФП у больных с ПИК.

Для оценки эффективности пред­операционной терапии статинами в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений во время перкутанной коронарной ангиопластики (ПТКА) были проанализированы источники MEDLINE (1966 — мaй 2007) и Cochrane Database (1993 — мaй 2007). В итоге были получены данные, что статины снижают смертность и заболеваемость как во время первичной, так и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий, продемонстрировав не только гиполипидемические, но и плейотропные эффекты в стабилизации атеромы, уменьшении воспаления, активацию-адгезию тромбоцитов, тромбозов и оксидативного стресса. Особый эффект был получен при назначении статинов перед операцией продолжительностью от 24 часов до 21 месяца, который заключался в уменьшении случаев пост-ПТКА миокардиальных некрозов [28].

Имеются доказательства дозазависимого эффекта применения статинов при СН. Для профилактики перипроцедурного ИМ в нескольких исследованиях было показано, что назначение статинов за 3–7 суток до ПТКА может уменьшить риск повреждения миокарда во время коронарной интервенции. Однако в реальной практике ПТКА часто производится в более ранние сроки госпитализации. Целью рандомизированного исследования Naples II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II) было назначение высокой нагрузочной дозы аторвастатина в пределах 24 часов до ПТКА, что также может быть эффективным в профилактике перипроцедурного ИМ.

668 пациентов с преимущественно стабильной ИБС, ранее не получавших терапию статинами, накануне операции были рандомизированы в группу аторвастатина (однократная доза 80 мг) и группу контроля (без назначения аторвастатина), им назначалась базовая терапия аспирином, нефракционированным гепарином и в ряде случаев ингибитором гликопротеина IIb/IIIa, нагрузочная доза клопидогреля (300 мг). После операции все пациенты получали аспирин (325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут) и аторвастатин (20 мг/сут).

Первичной конечной точкой исследования была частота перипроцедурного ИМ, определенного по повышению МВ-КФК > 3 раз от верхней границы нормы (ВГН). Вторичные конечные точки включали: 1) частоту увеличения концентрации тропонина I (ТнI ) > 3 раз от ВГН; 2) комбинацию всех нежелательных госпитальных клинических событий (смерть, ИМ, повторная реваскуляризация).

Частота увеличения маркеров некроза (в 3 раза выше ВГН) после ПТКА оказалась значительно меньше в группе аторвастатина, чем в контрольной: для МВ-КФК — 9,5 против 15,8 % соответственно (ОШ — 0,56; 95% ДИ 0,35–0,89; р = 0,014), для ТнI — 26,6 против 39,1 % соответственно (ОШ — 0,56; 0,40–0,78; р < 0,001). Пиковые концентрации МВ-КФК (2,10 против 3,20 пг/мл; р = 0,014) и ТнI (0,10 против 0,20 пг/мл; р = 0,004) в группе статинов была ниже, чем в контроле, а также меньше частота повышения КФК и ТнI (23 против 37 % соответственно; р = 0,001 и 42 против 52,6 % соответственно; р < 0,001). Вторичный анализ показал, что протективное действие аторвастатина было более выражено в подгруппе пациентов с исходно повышенным уровнем СРБ. При нормальном содержании СРБ частота послеоперационного повышения МВ-КФК > 3 раз от ВГН составила 11,1 % в группе статинов против 15 % в группе контроля (р = 0,18), повышения ТнI > 3 раз от ВГН — 31 против 39,5 % соответственно (р = 0,056). При повышенном уровне СРБ соответствующие значения для МВ-КФК составили 4,6 против 16,5 % (р = 0,016), для ТнI — 15,6 против 38,1 % (р = 0,002).

Таким образом, всем пациентам перед проведением ПТКА целесообразно назначать нагрузочную дозу статинов или амбулаторно, или как можно раньше перед выполнением ПТКА, по крайней мере за 12 часов до выполнения реваскуляризационного вмешательства [29].

Данное исследование подтверждается результатами метаанализа в журнале Annals Internal Medicine за 2009, где был представлен обзор 102 исследований MEDLINE (1966–2009), EMBASE (1980–2009) и Cochrane Library (third quarter of 2008) по сравнительной оценке применения высоких доз статинов и статинов с другими гиполипидемическими препаратами, в частности фибратами, эзитимибом, желчными кислотами, омега-3-полиненасыщенными кислотами, ниацином. В итоге были получены данные, свидетельствующие о том, что комбинированная терапия статинами и гиполипидемическими препаратами менее эффективна, чем высокие дозы статинов [30].

Возможный механизм действия статинов в профилактике нарушений ритма сердца

Учитывая тот факт, что по классификации Williams статины не относятся к препаратам, влияющим на нарушения ритма сердца, механизм их антиаритмических эффектов долгое время был непонятен. В настоящее время предложено большое число механизмов для объяснения защитного действия статинов в предотвращении послеоперационной ФП: антиоксидантные эффекты, прямое антиаритмическое действие, опосредованное через стабилизацию мембран клеток миокарда, защиту от ишемии миокарда и противовоспалительные эффекты. Статины также регулируют ренин-ангиотензиновую систему, посредством которой могут влиять на ремоделирование и фиброз миокарда предсердий. Неясно, в какой степени липидоснижающие эффекты статинов могут предотвращать ФП. Тем не менее риск ФП увеличивается при выраженном атеросклеротическом поражении коронарных артерий и аорты, а также ФП связана с такими факторами риска атеросклероза, как возраст и АГ. Статины, как известно, улучшают эндотелиальную функцию, уменьшают окислительный стресс и стабилизируют атеросклеротические бляшки. Кроме того, установлено, что в послеоперационном периоде статины могут снижать активность симпатической нервной системы, обладающей проаритмической активностью. В большинстве исследований основное внимание уделяется роли воспаления и окислительного стресса в развитии ФП и возможному протекторному эффекту от терапии статинами. Хорошо изучено влияние повышения концентрации воспалительного биомаркера — CРБ на возникновение ФП, а также влияние статинов на снижение его уровня и предотвращение окислительного стресса [31–34].

Другое направление — это изучение влияния изменений во внеклеточном матриксе на ремоделирование миокарда предсердий и возникновение ФП.

В исследовании Marin и соавт. было показано, что терапия статинами связана с более высоким уровнем Tissue inhibitor matrix metalloproteinase-1 — TIMP-1 (р = 0,027) и более высоким отношением TIMP-1/MMP-1 — Matrix metalloproteinase-1 (р = 0,036) у пациентов после операций АКШ. Кроме того, более высокие коэффициенты TIMP-1/MMP-1 через 24 ч после операции были выявлены у пациентов без ФП. Эти результаты свидетельствуют о том, что статины, модулируя активность металлопротеиназ, уменьшают ремоделирование миокарда предсердий, тем самым убирая субстрат для ФП [9].

Таким образом, приведенные данные показывают, что применение статинов перед операциями на сердце снижает у пациентов риск развития ФП. Данное действие статинов реализуется посредством довольно большого числа различных механизмов и эффектов. Однако необходимо отметить, что в соответствии с проведенными исследованиями, которые вошли в новые Рекомендации по реваскуляризации миокарда 2010 года при профилактике и лечении ФП после АКШ, антиаритмический эффект гиполипидемической терапии доказан только у статинов. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение эффективности статинов в профилактике ФП у пациентов с разным риском ее развития, при сочетании с другими противоаритмическими средствами, определение наиболее эффективных доз.