Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (368) 2011 (тематический номер)

Ліпідний дистрес-синдром  у розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) у хворих із неалкогольною жировою  хворобою печінки (НЖХП)

Патологічні процеси при ЛДС, основу яких становлять порушення ліпідного обміну, мають загальні етіопатогенетичні закономірності незалежно від нозології. Зміни метаболізму при ЛДС мають системний характер і супроводжуються порушеннями різних функцій печінки, що є головним органом-мішенню. Основну роль у розвитку морфофункціональної патології печінки відіграє її ретикулоендотеліальна система, що діє в тісній метаболічній кооперації з гепатоцитами й мікрофлорою шлунково-кишкового тракту. Найбільш важливою ланкою патогенезу ЛДС є порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (ЖК) — природного механізму гомео­стазу холестерину.

ЛДС — системна патологічна реакція організму на основі порушень ліпідного обміну у вигляді патобіохімічних і патоморфологічних процесів, які виходять за рамки органа-мішені, що сприяє виникненню нових або прогресу наявних захворювань [2].

ЛДС формується на тлі порушень ліпідного метаболізму — дисліпопротеїнемії. Основою холестеринового гомео­стазу є ентеропатогенетична циркуляція ЖК. Первинні ЖК синтезуються в гепатоцитах із холестерину і потрапляють у жовч у складі кон’югати з гліцином і таурином. У тонкій кишці під впливом численних травних ферментів відбувається декон’югація ЖК. Утворюються їх солі, що беруть участь в утворенні міцел, необхідних для всмоктування жирів. Після всмоктування жирів ЖК залишаються в порожнині тонкої кишки і згідно з механізмом зворотного зв’язку абсорбуються в кров (близько 85–89 %). ЖК, що всмокталися, з кров’ю транспортуються в печінку і знов включаються до складу жовчі. Останні 10–15 % ЖК виводяться у складі калу. Ця втрата ЖК заповнюється їх синтезом у гепатоцитах, для чого використовується холестерин [1, 2].

Ліпідний склад крові завжди змінюється за наявності глибоких мікроекологічних порушень у кишечнику. Мікроорганізми шлунково-кишкового тракту втручаються в метаболізм холестерину, впливаючи безпосередньо на ферментні системи клітин хазяїна, що беруть участь у рециркуляції ЖК і що синтезує ендогений холестерин.

Посилене розмноження бактерій у тонкій кишці призводить до підвищеної декон’югації зв’язаних ЖК з утворенням їх токсичних ендогенних солей, які порушують мікроциркуляцію у стінці кишки, що призводить до всмоктування практично всього пулу ЖК. Зменшується їх синтез у гепатоцитах, підвищується вміст холестерину в плазмі крові, що обумовлене відсутністю потреби для його використання в синтезі ЖК. Порушується природний механізм гомеостазу холестерину в ентерогепатичній циркуляції ЖК, формується дисліпопротеїнемія.

При зміні ентерогепатичної циркуляції ЖК у печінку з кров’ю потрапляє велика кількість ендотоксину, що продукується грамнегативною мікрофлорою. Для його скріплення спочатку використовуються антиатерогенні ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). Збереження підвищеної ендотоксемії призводить до депресії ретикулоендотеліальної системи печінки й гепатоцитів, активізації численних цитокінових каскадів і системи пероксидації крові, пригнічення антиоксидантного захисту організму. Збільшується число гуморальних і клітинних (наприклад, ендотелій судин) мішеней ендотоксину. У крові збільшується кількість модифікованих форм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), що мають значний атерогенний потенціал. Створюються реальні дисметаболічні умови для реалізації агресії холестерину в органах-мішенях і формування ЛДС.

Порушення ентерогепатичної циркуляції ЖК при ЛДС не обмежується лише змінами метаболізму холестерину. Недостатня кількість ЖК у товстій кишці сприяє численним дисметаболічним процесам. Це відбивається на мікробній трансформації холестерину у стероїдні гормони й утилізовані форми. У товстій кишці в умовах дисбіозу знижується синтез летких жирних речовин — головного компоненту водно-електролітного, кислотно-лужного й енергетичного балансу організму людини .

Таким чином, до комплексу заходів щодо діагностики НЖХП, що сформувалася в умовах ЛДС, необхідно включати визначення порушень ліпідного гомео­стазу й патології в органах-мішенях. З цією метою визначають: уміст загального холестерину плазми крові, тригліцеридів, холестерину ЛПВЩ і ЛПНЩ, коефіцієнт атерогенності, рівні сироваткових ферментів, глюкози та глікозильованого гемоглобіну, активності перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи крові [3].

Роль ретикулоендотеліальної системи печінки в обміні холестерину

Жирова інфільтрація печінки при НЖХП, крім безпосереднього утворення фіброзної тканини в паренхімі печінки, може призвести до розвитку цирозу.

У хворих на НЖХП спостерігаються значні зміни мембранної системи гепатоцитів, що є наслідком і проявом порушень функціональної та структурної цілісності мембранної системи клітин печінки.

Аналіз функцій печінки, як правило, стосується діяльності гепатоцитів або паренхіматозних клітин. Разом із тим уже близько 100 років відомі непаренхіматозні клітини печінки — особливі клітини, вбудовані в стінки печінкових синусоїдів. До них належать клітини Купфера, ендотелій синусоїдів, клітини Іто (жиронакопичуючі клітини) і pit-клітини. Цю систему клітинних елементів, що вистилають капіляри печінки і забезпечують гомеорезис, називають ретикулоендотеліальною системою печінки.

На мембранах клітин Купфера і ендотелії синусоїдів розташовано безліч різноманітних рецепторів, що забезпечують поглинання й катаболізм широкого кола речовин, що потрапляють до печінки з кишечника. З позицій ліпідного дистрес-синдрому основними з них є scavenger-рецептори, що здійснюють швидкий захват і деградацію модифікованих ЛПНЩ. При високій концентрації модифікованих ЛПНЩ моноцити містять багато ефірів холестерину. У зв’язку з цим стійкість до гіперхолестеринемії прямо залежить від активності scavenger-рецепторів непаренхіматозних клітин печінки.

Крім непаренхіматозних клітин печінки, у захваті й катаболізмі ліпопротеїдів беруть участь і гепатоцити. На ендотеліо­цитах, окрім рецепторів до ЛПНЩ, виявлений рецептор для печінкової ліпази, що виробляється власне гепатоцитами. Завдяки такій співдружності ліпопротеїди спочатку фіксуються до мембрани ендотеліоцита, де під дією ліпази розпадаються, з них вивільняються холестерин і його ефіри, що, прямо або заздалегідь пройшовши через ретикулоендотеліальну систему, потрапляють до гепатоцитів.

Таким чином, видалення атерогенних фракцій ліпопротеїдів при лікуванні ліпідного дистрес-синдрому багато в чому залежить від функції печінкової ретикулоендотеліальної системи, при блокаді якої порушуються її антиліпідемічні властивості.

Крім цього рецептор-опосередкованого механізму елімінації ліпопротеїдів із крові, існує інший, не менш цікавий варіант підтримки ліпідного гомеостазу — «печінкове сито». «Печінковим ситом» є фенестрований ендотелій печінкових синусоїдів, тобто фільтр, що відокремлює великі хіломікрони, які утворюються в тонкому кишечнику, від їх залишків, позбавлених тригліцеридів, але збагачених холестерином. Від розмірів і кількості отворів у ситі залежить, які ліпопротеїди потраплять до простору Діссе, будуть «розпізнані» рецепторами мікроворсин гепатоцитів і потім перетворені на антиатерогенну фракцію — ЛПВЩ.

З позицій клінічної ліпідології загальновизнані чинники атеросклерозу (нікотин, етанол, адреналін, норадреналін, серотонін та ін.) зменшують сумарну пористість ендотелію синусоїдів, що призводить до подальшого розвитку дисліпопротеїдемії і ліпідного дистрес-синдрому в цілому.

Таким чином, в організмі існує складна система регуляції ліпідного обміну, в якому кожна ланка ретикулоендотеліальної системи печінки відіграє далеко не останню роль.

Іншою не менш важливою функцією клітин ретикулоендотеліальної системи є здатність до виділення ендотеліоцитами чинників, що регулюють кровотік і згортання крові. При пошкодженні клітинних елементів ретикулоендотеліальної системи різко посилюється експресія чинника Віллебранда, що потенціює агрегацію тромбоцитів і їх адгезію до суб­ендотеліального матриксу, тобто атерогенез.

Регуляція ретикулоендотеліальної системи печінки дуже складна, її клітини легко переходять з одного функціонального стану в інший. Основний регуляторний механізм здійснюється шляхом кондиціювання клітин Купфера. Клітини ретикулоендотеліальної системи печінки, що стимулюються ендотоксином, виробляють велику кількість різних цитокінів. При цьому відбувається гальмування активності монооксигеназ у гепатоцитах, порушується складна кооперація клітин ретикулоендотеліальної системи з гепатоцитами, що в результаті призводить до уповільнення гідролізу ефірів холестерину в печінці і їх виведення разом із холестерином до жовчі. Підвищене надходження ліпополісахаридів ендотоксинів, окрім безпосереднього впливу на обмін холестерину, опосередковане через ту саму ретикулоендотеліальну систему печінки, порушує сумарний синтез білка гепатоцитами. При цьому в них виявляються пошкоджені мембрани й дегенераційні органели.

Синусоїдальні клітини у своїй взаємодії пов’язані як структурно, так і функціонально. Їх функції, здійснювані за принципом дублювання та взаємної підтримки, контролюють метаболізм ліпідів, білків, ліпопротеїдів біогенних амінів, цитокінів тощо. Кооперативні зв’язки синусоїдальних клітин, що визначають внутрішньопечінковий гомео­стаз, підпорядковані «обслуговуванню» гепатоцитів, що здійснюють основні спеціалізовані функції печінки.

Роль оксиду азоту в патогенезі ІХС і НЖХП

Відомо, що при запаленні макрофаги виділяють NO, що може інгібувати важливі групи ферментів синтезу АТФ, ферменти циклу Кребса й синтезу ДНК. В організмі NO утворюється з аргініну за участю синтази оксиду азоту [4–6]. Оксид азоту, молекула, з властивостями радикала дозволяє цьому з’єднанню як активувати вільнорадикальні реакції, так і інгібувати їх. Оксид азоту належить до чинників антимікробного захисту організму. Він знищує безліч типів патогенних мікроорганізмів (віруси, бактерії, гриби, найпростіші) або зупиняє їх зростання. Бактеріальні продукти (токсини) індукують у макрофагах синтез ФНО, що індукує синтазу оксиду азоту. У макрофагах, нейтрофілах, гепатоцитах синтез оксиду азоту визначає індуцибельна синтаза оксиду азоту. У даний час NO-синтази, специфічні для різних тканин і клітин, досить добре вивчені [4–6].

З гепатоцитів виділена й описана індуцибельна NO-синтаза [7]. Дана синтаза оксиду азоту мала унікальні властивості, характерні як для індуцибельних (індукується комбінацією чинників: інтерлейкін-1, TNF, інтерферон і ліпополісахарид), так і для конститутивно експресованих NO-синтаз, що є основою неспецифічної резистентності організму. Оксид азоту стимулює синтез простагландинів за рахунок активації циклооксигенази [8], підсилює антиоксидантний захист, активуючи продукцію глутатіону й супероксиддисмутази [9]. Особливий інтерес становить здатність оксиду азоту експресувати синтез ряду найважливіших білків і ферментів, білки антиоксидантного захисту, а також впливати на активність багатьох білків і ферментів — гуанілатциклазу, рибонуклеотидредуктазу, компонентів дихального ланцюга мітохондрій і гліколізу, білків типу цитохрому Р450 [10]. Нітро- й інші азотумісні сполучення метаболізуються до нітриту й нітратів, також можуть знов відновлюватися до NO за рахунок наявності нітритредуктазної активності в гемумісних білків (гемоглобіну, міоглобіну, цитохромоксидази, цитохрому Р450). Ферментною системою цитохрому Р450-залежних монооксигеназ мікросом гепатоциту метаболізуються канцерогени, більшість ліків і ендогенні субстрати, такі як холестерин, стероїди, простагландини, жирні кислоти. При захворюваннях печінки пригнічується активність гідроксилази, тобто процесу цитохрому Р450-залежного гідроксилювання. Механізм пригнічення цитохрому Р450 має вільнорадикальну природу.

Біологічні ефекти оксиду азоту визначаються його біодоступністю, а також його вмістом, утилізацією у тканинах або окисленням за участю вільних радикалів і модифікованих ЛПНЩ і інших сполучень. Як надлишок, так і дефіцит оксиду азоту несприятливий для організму. Високі концентрації токсичні для клітин, ферментів, викликають модифікацію білків, ушкоджують нуклеїнові кислоти. Оксид азоту і супероксидні радикали регулюють окислення ЛПНЩ і призводять до їх модифікації [11, 12]. За даними літератури, надлишок оксиду азоту інгібує білки-ферменти дихального ланцюга мітохондрій і циклу Кребса, знижує синтез АТФ, що призводить до некрозу або апоптозу печінкових клітин.

Відомо, що формування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) супроводжується запально-некротичними змінами в печінці. При надмірному бактеріальному зростанні в кишечнику порушуються процеси ферментативного гідролізу білків і синтезу вітамінів, що призводить до дефіциту білків, ферментів і коферментів, що беруть участь у синтезі ліпопротеїдів дуже низької щільності, і, як наслідок, жир не виводиться з гепатоциту, а накопичується в печінці. Хронічний ендогенний дефіцит у клітинах жирних кислот призводить до зміни жирнокислотного складу фосфоліпідів і фізико-хімічних властивостей плазматичних мембран клітин. Результатом цього є порушення активності Nа-К-АТФази і зниження чутливості до інсуліну. Порушення толерантності до глюкози також є результатом цього процесу. При порушенні кишкового бар’єру в портальну систему печінки потрапляють бактерії і їх токсини, що призводить до розвитку запалення й некрозу гепатоцитів [13].

При кисневій недостатності блокуються ферменти, що беруть участь у синтезі ліпопротеїдів дуже низької щільності, які є транспортною системою виведення жиру з гепатоциту. Вільні жирні кислоти є субстратом перекисного окислення ліпідів, активація якого призводить до розвитку НАСГ. Новітні досягнення у сфері експериментальних і клінічних досліджень указують на тісний зв’язок багатьох патологічних станів із процесом вільнорадикального окислення, що розглядається як універсальний механізм пошкодження клітини. Оскільки утворення радикалів відбувається переважно на мембранах клітини (зокрема, гепатоциту), є підстави вважати, що запальна й некротична активність і синдром цитолізу, що виконують важливу роль у пошкодженні печінки, багато в чому обумовлені характером регуляції вільнорадикального окислення.

Перекисне окислення ліпідів у печінці може призводити до вироблення потенційно токсичних проміжних продуктів, що можуть викликати запальні процеси в печінці. Накопичення вільних жирних кислот у гепатоцитах може призводити до набухання мітохондрій, підвищеної схильності до їх руйнування й посилення мембранної проникності, що, у свою чергу, може стати причиною підвищення активності амінотрансфераз [13–15].

В експерименті вивчали роль ендотеліальної й індукованої форм синтази оксиду азоту в пошкодженні печінки в процесі ішемії і дійшли висновку, що синтаза оксиду азоту відіграє важливу роль в захисті клітин печінки від ушкоджувальної дії [16]. Посилення синтезу оксиду азоту може відігравати важливу роль у захисті клітин печінки від ушкоджувальної дії токсичних речовин. З іншого боку, надлишок NO погіршує функцію ендотелію, пригнічує продукцію ендотеліального NO і скоротливу функцію міокарда. Оксид азоту є ключовим з’єднанням у системі регуляції мікроциркуляції й інших життєво важливих процесів, таких як згортання крові. Первинні медіатори запалення — цитокіни формують запалення й ініціюють синтез гепатоцитами комплексу вторинних медіаторів запалення [17, 18].

При гіперглікемії і ожирінні не тільки гепатоцити, але й адипоцити секретують білки гострої фази запалення. За літературними даними, при НАСГ у гепатоцитах синтезуються різні медіатори запалення, зокрема індуцибельна синтаза оксиду азоту; вони секретуються з жирової тканини й регулюють чутливість рецепторів до інсуліну [19]. Характерною межею запалення є накопичення нейтральних ліпідів: переважно тригліцеридів у цитозолі печінкових клітин. Запалення й дефіцит жирних кислот у більшості клітин є причиною того, що в клітинах знижується синтез холестерину. У хворих на атеросклероз змінюється характер взаємодії ліпопротеїдів крові й біомембран ендотелію судинної стінки, що сприяє посиленому переходу холестерину в клітину. Утворюються в’язкіші мембрани, насичені холестерином.

Інфільтрація інтим кровоносних судин ліпідами відбувається при кожному запальному процесі незалежно від етіології. У першу чергу відбуваються порушення в мембранних білках — транспортерах глюкози, що призводить до розвитку інсулінорезистентності. Дефіцит у клітинах жирних кислот моделює високий потенціал запалення, гіперкоагуляції й різних ускладнень [20].

У дослідженнях наголошується, що у хворих із помірною гіперхолестерине­мією підвищується рівень оксиду азоту в крові до 56 ± 7 мкмоль/л (у контролі 35 ± 3 мкмоль/л) [21].

За даними інших досліджень, у хворих з атерогенним стенозом внутрішньої сонної артерії також має місце підвищення рівня оксиду азоту до 33,0 ± 2,9 мкмоль/л (норма — 26,2 ± 1,1 мкмоль/л) [22].

Існує тісний взаємозв’язок між ожирінням і дисліпідемією, АГ, порушеною толерантністю до глюкози. Виявлений зв’язок маси жиру в організмі з його розташуванням в абдомінальній ділянці з маркерами хронічного запалення. Доведено, що у зразках сироватки крові рівень нітратів у групі здорових донорів становить 29,9 ± 2,8 мкмоль/л, у хворих на ЦД — 58,6 ± 6,9, а при АГ — 35,4 ± 2,5 мкмоль/л [23].

У хворих на НАСГ із МС відмічається збільшення вмісту метаболітів оксиду азоту, обумовлене підвищенням рівня ЛПНЩ, що стимулюють активність індуцибельної синтази оксиду азоту.

Відомою є роль оксиду азоту в патогенезі ішемії міокарда. У хворих з ІХС суттєве значення мають ендотеліальні фактори. В ендотелії виробляються ендотеліни-1, -2, -3. Ендотелін-1 є найпотужнішим із відомих вазоконстрикторів. Механізм його вазоконстрикторної дії пов’язаний із підвищенням умісту кальцію у гладеньком’язових клітинах. Ендотелій стимулює також агрегацію тромбоцитів. Крім того, в ендотелії виробляються речовини прокоагулянтної дії: тканинний тромбопластин, фактор Віллебранда, колаген, фактор, що активує тромбоцити [24]. Враховуючи існуючі дані про роль оксиду азоту в обміні речовин та розвитку ішемії міокарда, важливо додавати до лікування хворих з ІХС та метаболічними захворюваннями печінки медикаментозні препарати, що позитивно впливають на продукцію оксиду азоту. Одним із таких препаратів є урсодезоксихолева кислота.

Ураження печінки у хворих з ІХС

Зв’язок ІХС та неалкогольної жирової хвороби печінки

Сьогодні внаслідок розвитку сучасних методів дослідження можливо провести аналіз асоційованого зв’язку ІХС та неалкогольної жирової хвороби печінки, що сформувалися в умовах ЛДС.

Відомо, що мультиспіральна комп’ютерна томографія є надійним неінвазивним методом у діагностиці стану коронарних судин. Виникає питання, як довести асоціацію між кальцієм коронарної артерії та НЖХП? У червні 2010 року в журналі Digestive Disease and Science було опубліковано ретроспективне дослідження вчених із Меморіального шпиталю Тайваня C.H. Chen і співавт., у якому було зареєстровано 295 послідовних безсимптомних хворих, у яких була виконана коронарна ангіографія методом МСКТ та діагностовані ураження гепатобіліарної системи. У результаті НЖХП була діагностована у 41 % із 295 безсимптомних зареєстрованих хворих; камені жовчного міхура були знайдені в 10,8 %, а коронарний кальцій > 100 у хворих із помірно високим ризиком ІХС був знайдений у 12,9 %. Чоловіча стать (OR 3,087; 95% CI, 1,092–8,729), вік (OR, 1,108; 95% CI, 1,067–1,151), цукровий діабет (OR, 2,968; 95% CI, 1,129–7,803), та НЖХП (OR, 2,462; 95% CI, 1,065–5,691) були незалежними факторами збільшення ККА > 100, що було визначено методом подвійної логістичної регресії. Поширеність НЖХП також збільшилася при зростанні коронарного кальцію (< OR = 100, 38,1 %; 101–400, 58,3 %; > 400, 64,3 %; P = 0,03). Автори зробили висновок, що окрім традиційних чинників ризику розвитку ІХС, таких як чоловіча стать, старший вік, цукровий діабет, НЖХП, також пов’язана з помірним та високим ризиком розвитку ІХС (коронарний кальцій > 100) [31].

У журналі Radiology в лютому 2010 року також були наведені дані про вплив НЖХП на розвиток ІХС із метаболічним синдромом або без нього. Було включено двадцять дев’ять хворих (середній вік 53 ± 7 років із низьким ризиком розвитку ІХС, але на тлі НЖХП). Контрольну групу становили 32 хворі на ІХС, порівнянні за статтю та віком, але без НЖХП. ІХС вважали діагностованою при стенозі коронарних судин більше ніж 50 % принаймні в одній головній коронарній артерії. НЖХП була діагностована за допомогою комп’ютерної томографії при обчислюванні різниці щільності печінки –10 HU і більше при порівнянні зі щільністю селезінки, стенозування коронарних судин — за допомогою МСКТ, а також визначалися біомаркери інсулінорезистентності, системного запалення та окислювального та антиокислювального процесів. За допомогою логістичної регресії була виявлена значна поширеність кальцифікованих та некальцифікованих атером порівняно з контрольною групою (67 проти 34 % і 52 проти 29 % відповідно; обидва P < 0,001), поширеність обструктивного коронаротромбозу (34 проти 14 %; P < 0,008), інсулінорезистентність (3,8 ± 3,6 eЕд/мл проти 2,6 ± 3,2 eЕд/мл; P < 0,005), а також вищі рівні тригліцеридів (208 ± 87 мг/дл проти 148 ± 70 мг/дл; P < 0,005) у хворих з ІХС на тлі НЖХП. Як виявилося, НЖХП була важливим предиктором коронарного атеросклерозу (OR, 2; P < 0,04), незалежним маркером метаболічного синдрому (OR, 1,2; P > 0,2) та високого рівня C-реактивного протеїну (OR, 0,7; P > 0,4). Таким чином, пацієнти з НЖХП навіть без метаболічного синдрому мають високий ризик атеротромбозу. Оцінка НЖХП може бути корисною для стратифікації серцево-судинного ризику.[32].

S. Akabame і співавт. у журналі Circulation (2008) було наведено дослідження, у якому за допомогою МСКТ було обстежено 298 пацієнтів для діагностики ІХС. Пацієнти, які вживали алкоголю більше ніж 20 г/добу або з анамнезом захворювання печінки, були виключені з дослідження.

Оцінювалися наявність НЖХП і ураження 4 коронарних артерій із реваскуляризацією та без неї, рівень ураження ліпідних та кальцифікованих атером, рівень обструкції коронарної артерії. Стеатоз печінки був діагностований за допомогою комп’ютерної томографії при розрахунку щільності печінки й селезінки у відношенні < 1,1. Відношення «печінка/селезінка» у пацієнтів із проведеною реваскуляризацією або ліпідними атеромами були значно нижчі, ніж в інших. НЖХП був суттєво пов’язаний із тими результатами, але не було жодної кореляції між кальцифікованими атеромами, обструкцією коронарних артерій і відношенням «печінка/селезінка». У пацієнтів після реваскуляризаційних втручань частота виявлення НЖХП була OR 2,41 (95% CI 1,24–4,67; p = 0,009), з ураженням атероми — OR 2,29 (95% CI, 1,15–4,56; p = 0,018). Автори зробили висновок, що НЖХП є новим чинником ризику дестабілізації атероми [33].

Для визначення взаємозв’язку НЖХП та ІХС були обстежені 92 пацієнти без відомої ІХС, але яким внаслідок гострого коронарного синдрому планувалося проведення КАГ. Для діагностики НЖХП усім хворим було проведено ультразвукове дослідження печінки. ІХС діагностувалася за даними КАГ при визначенні 50% стенозу в одній із головних коронарних артерій, крім того, тривалість ураження коронарних артерій відповідала відношенню кількості головних уражених коронарних артерій/артерії, що свідчили про наявність ІХС. Усі фактори ризику були внесені до двійкової регресійної моделі. У 65 із 92 пацієнтів (70,7 %) була діагностована НЖХП, а в 43 пацієнтів із 92 (46,7 %) — ІХС. За даними регресійного аналізу наявність НЖХП незалежно збільшила ризик розвитку ІХС за даними КАГ (OR, 95% CI 6,73 (1,14–39,61); P = 0,035). Автори зробили висновок, що наявність НЖХП незалежно асоційована з наявністю та тривалістю ураження коронарних артерій [34].

Взаємозв’язок між НЖХП і ренін-ангіотензиновою системою (РАС)

У даний час відомо, що при захворюваннях печінки надлишково експресуються не лише класичні компоненти ренін-ангіотензинової системи, такі як ренін, ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), ангіотензин (АТ) II і АТ1-рецептори, але активуються також і компоненти альтернативної РАС — АПФ2, АТ1–7, мас-рецептори [35]. Існує точка зору, що класичні компоненти РАС можуть сприяти розвитку фіброзу, тоді як альтернативні можуть активуватися для підтримки нормального гомеостазу.

При захворюваннях печінки зміна її цитоархітектоніки є результатом запалення й фіброзу. Ці зміни призводять до капіляризації синусоїдів гепатоцитів, підвищеного формування екстрацелюлярного матриксу і підвищеної резистентності гепатоцитів. Все це утруднює печінковий кровотік і спричиняє портальну гіпертензію. Розширення ворітної вени внаслідок підвищеної резистентності гепатоцитів і оксидативний стрес призводять до вивільнення вазодилататорів, таких як оксид азоту, які запускають безліч компенсаторних механізмів, що мають значення для відновлення функціонального об’єму крові. Тригером є затримка в організмі натрію й води, а також стимуляція симпатичної нервової системи. Це призводить до виникнення асциту, периферичних набряків, гепаторенального синдрому й гіпердинамічного кровообігу, що типово для пацієнтів із хронічними дифузними захворюваннями печінки. Слід відзначити, що РАС безпосередньо залучена в цей процес [36].Таким чином, впливаючи на ланки РАС за допомогою інгібіторів АПФ або блокаторів ангіотензину II, можна досягти позитивного терапевтичного ефекту [37]. Проте необхідно підтримувати рівновагу між можливими сприятливими ефектами і потенційними побічними ефектами такої терапії, оскільки активуються компенсаторні механізми РАС, необхідні для підтримки адекватної циркуляції. Формування даного підходу обумовлене впливом ангіотензину в прогресі НАСГ. Встановлено, що НАСГ, сприяючи проліферації міофібробластів, клітинній міграції, синтезу колагену і прозапальних цитокінів, активує процеси фіброгенезу в печінці [38]. Вважається, що зірчасті клітини печінки відіграють ключову роль у фіброгенезі в печінці. Існують дані про те, що АТ II запускає активацію і диференціювання цих клітин в міофібробласти. Більше того, АТ II сприяє скороченню міофібробластів, їх проліферації, запускає вивільнення прозапальних цитокінів, а також сприяє накопиченню екстрацелюлярного матриксу. Незважаючи на те що обидва типи рецепторів до АТ II (АТ1 і АТ2) експресуються в печінці, АТ1-рецепторів набагато більше і тому вважається, що саме вони відповідальні за всі ефекти, опосередковані АТ II. Проте інформації про дослідження дії АТ II при захворюваннях печінки небагато. Можливо, це пов’язано з необхідністю проведення множинних біопсій для гістологічного підтвердження регресу фіброзу. До того ж повільний прогрес фіброзу при багатьох захворюваннях, таких як хронічний гепатит С і НЖХП, досить утруднюють оцінку позитивного впливу антифібротичної терапії [39]. Одиничні дослідження присвячені вживанню блокаторів РАС при НАСГ. Дані одного такого дослідження свідчать про те, що прийом лозартану в дозі 50 мг/добу протягом 48 тиж. у пацієнтів з АГ і НАСГ призводить до зниження рівня сироваткового феритину, ТФР-b1 і амінотрансфераз [40]. У 5 пацієнтів відмічено зменшення рівня некрозапалення гепатоцитів.

Опубліковано результати проспективного рандомізованого клінічного дослідження, у якому оцінювали ефективність і безпеку різних схем антигіпертензивної терапії в пацієнтів з АГ і НАСГ [38–40].

Таким чином, за наявності НЖХП, що належить до хронічних дифузних захворювань печінки, слід звертати увагу на можливість розвитку ІХС і розцінювати наявність НЖХП як маркер кардіоваскулярного ризику. Крім того, сьогодні можливо підібрати такі препарати для лікування кардіологічних захворювань, які б не тільки не шкодили функціонуванню печінки, але і зменшували б ризик розвитку фіброзу у хворих з ІХС та НЖХП.