Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (368) 2011 (тематический номер)

Место диуретиков в клинике внутренних болезней трудно переоценить. Диуретики находят широкое применение в лечении больных с артериальной гипертензией (АГ) как при плановой терапии (составляя один из классов антигипертензивных препаратов первой линии), так и при экстренных/неотложных ситуациях (гипертензивных кризах). Диуретики используются в качестве базисного класса лекарственных средств в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН); они также применяются при различных вариантах декомпенсации СН (в том числе при кардиальной астме, отеке легких). Активное применение диуретики находят у больных с асцитом при циррозе печени, при нефротическом синдроме, у больных с острой и хронической почечной недостаточностью.

В настоящей работе изложены современные представления о классификации, механизмах действия и фармакологических особенностях диуретиков; отражены подходы к их использованию в лечении АГ (в том числе при гипертензивных кризах), ХСН (в том числе при декомпенсации); отдельные разделы посвящены обсуждению роли диуретиков в лечении больных с асцитом при циррозе печени, с нефротическим синдромом, с острой и хронической почечной недостаточностью. Специальное внимание уделено проблемам резистентности к диуретикам, а также вопросам применения комбинированной диуретической терапии. При изложении материала используется форма ответов на вопросы, которые могли бы возникнуть в ходе дискуссии по поводу диуретиков.

Общая характеристика диуретиков

Какова классификация диуретиков? Диуретики представляют гетерогенный класс лекарственных препаратов, существенно различающихся по структуре, механизму действия, натрийуретическому, ди­уретическому действию и побочным эффектам. Классификация диуретиков представлена в табл. 1, действие диуретиков на структуры нефрона — на рис. 1.

Какие из групп диуретиков наиболее широко применяются в клинической практике? Разные группы диуретиков используются в современной клинической практике с неодинаковой частотой. Ингибиторы карбоангидразы (ИК) и осмотические диуретики находят сегодня крайне ограниченное применение в клинике внутренних болезней. Появившаяся в западных странах новая группа диуретиков — антагонисты вазопрессина — также применяется в строго ограниченной сфере — для контроля гипонатриемии при ХСН (кроме того, в Украине эта группа диуретиков пока не присутствует). Значительно шире сфера применения тиазидовых/тиазидоподобных (ТД/ТПД), петлевых (ПД) и калийсберегающих (КСД) диуретиков.

Каковы механизм действия, область применения и побочные эффекты ингибиторов карбоангидразы? Ингибиторы карбоангидразы действуют на уровне проксимальных извитых канальцев нефрона (рис. 1). При первом приеме внутрь ИК ацетазоламида отчетливо увеличивается количество мочи с щелочной реакцией; возрастает экскреция ионов Na+, K+, HCO3–, PO43– с мочой; значительно уменьшается экскреция с мочой аммония; экскреция ионов Ca2+ существенно не изменяется. При повторном применении ИК натрийурез значительно уменьшается вследствие развития метаболического ацидоза и изменений реабсорбции HCO3–. Сфера применения ИК достаточно невелика в силу незначительного и преходящего натрийуретического и диуретического эффектов, а также высокой частоты развития осложнений (в первую очередь выраженного метаболического ацидоза). Ацетазоламид может использоваться для коррекции метаболического алкалоза у некоторых больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких и легочным сердцем (особенно у пациентов, получавших ранее терапию петлевыми или тиазидовыми диуретиками). Он также может применяться в лечении глаукомы (уменьшает внутриглазное давление), рефрактерной гидроцефалии (уменьшает образование цереброспинальной жидкости), для профилактики высотной болезни (стимулирует дыхательный центр). Наиболее серьезным побочным эффектом ИК является метаболический ацидоз (он чаще развивается у пожилых, у больных с сахарным диабетом, с почечной недостаточностью). Вследствие опасности развития данного эффекта длительность применения препаратов этой группы обычно ограничивается 3–5 днями.

Каковы механизм действия, область применения и побочные эффекты осмотических диуретиков? Осмотические диуретики (маннитол) значительно уменьшают реабсорбцию жидкости на уровне тонкого сегмента петли Генле (рис. 1); кроме того, при их применении уменьшается реабсорбция Na+ в нижележащих отделах нефрона. Использование маннитола приводит к увеличению общего почечного кровотока, кровотока в мозговом слое почки, почечного плазмотока, снижению коллоидно-осмотического давления белков плазмы, повышению уровней клубочковой фильтрации.

Маннитол вводится только внутривенно. Период его полувыведения их плазмы зависит от исходного уровня клубочковой фильтрации, в норме он составляет 30–60 минут. Маннитол ­ограниченно применяется в клинической практике. Он может использоваться для профилактики острой почечной недостаточности после кардиопульмональных оперативных вмешательств, хирургических вмешательств на фоне гипербилирубинемии, при миоглобинурии, экскреторной пиелографии. Побочные эффекты маннитола включают значительную гемодилюцию, гиперкалиемический метаболический ацидоз (развиваются обычно у больных с почечной недостаточностью, при нарушении выведения препарата). Развитие тяжелых побочных эффектов (отека легких, тяжелой гипонатриемии, нарушений сознания) может требовать проведения ургентного гемодиализа для экстренного выведения маннитола.

Каковы механизм действия и фармакологические особенности тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков? ТД и ТПД блокируют реабсорбцию ионов Na+ и Cl– в начальном отделе дистального извитого канальца. Кроме того, они опосредованно индуцируют секрецию ионов К+ в дистальном канальце нефрона. Следствием этих эффектов является существенное увеличение натрийуреза, повышение экскреции воды, умеренное увеличение калийуреза и магнийуреза, снижение экскреции кальция и уратов. Некоторые фармакологические особенности ТД/ТПД представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, ТД/ТПД характеризуются достаточно высокой биодоступностью и быстрым началом действия. Продолжительность их действия позволяет использовать их обыч­но в режиме однократного приема в течение суток. ТД/ТПД уменьшают потери кальция и способствуют замедлению развития остеопороза, представляющего серьезную проблему, особенно у пожилых больных, в том числе у женщин в постменопаузе. Следует отметить уменьшение диуретической и антигипертензивной эффективности ТД у лиц со сниженной функцией почек; уже при умеренном снижении функции почек (хроническое заболевание почек (ХЗП) 2-й стадии) степень натрийуреза и диуреза, достигаемая при их использовании, обычно отчетливо ниже, чем при сохранной функции почек. У таких пациентов (в особенности при ХЗП ≥ 2–3-й стадий) в соответствии с представлениями предыдущих лет сфера применения ТД была весьма ограничена; сейчас представлены основательные сообщения об эффективности сочетания ТД с ПД при сниженной функции почек.

Каковы противопоказания к применению ТД/ТПД и их побочные эффекты? Противопоказаниями к применению ТД/ТПД являются повышенная индивидуальная чувствительность к ним, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гиповолемия, первичный альдостеронизм. ТД противопоказаны больным с подагрой. С высокой осторожностью следует применять ТД у больных с аортальным стенозом и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом. Использование ТД у лиц с сахарным диабетом ранее рассматривалось как противопоказанное; в последние годы ведущие мировые эксперты отмечают, что при отсутствии декомпенсации диабета их использование (для контроля сопутствующих АГ и/или ХСН) вполне возможно, особенно в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) либо с сартанами; ТД сейчас признаются одной из групп антигипертензивных препаратов выбора для лиц с сахарным диабетом. Применение ТД у беременных в настоящее время рассматривается как нежелательное в связи с риском развития/усугубления гиповолемии и снижения маточно-плацентарного кровообращения.

Использование малых дозировок ТД/ТПД (например, 12,5– 25 мг/сут гидрохлортиазида или 1,5 мг/сут индапамида при лечении АГ) существенно уменьшает частоту и тяжесть побочных эффектов. Однако даже при таком лечебном режиме для ТД (реже — для ТПД) возможно развитие целого ряда осложнений, включающих гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкальциемию, гиперурикемию, гиповолемию, гипергликемию, гипер- и дислипидемию (повышение плазменных уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов), тошноту, головную боль, вялость, депрессию, а также снижение потенции у мужчин.

Одним из классических побочных эффектов применения тиазидовых диуретиков является гипокалиемия; риск ее возникновения дозозависим и при изолированном использовании 25–50 мг/сут гидрохлортиазида достигает 5–10 %. Этот риск более высок у лиц, не ограничивающих употребление с пищей поваренной соли, а также у тех, которые имеют относительно невысокие «запасы» калия в организме, в первую очередь у пожилых. Негативные эффекты гипокалиемии включают повышение риска развития ишемических инсультов, желудочковых нарушений ритма, гликозидной интоксикации (при совместном применении с сердечными гликозидами). Гипогликемия может быть ответственна за повышение АД (с ней может быть связано ухудшение контроля АГ). В течение последних лет представлены доказательства того, что гипокалиемия является важным фактором развития гликемических нарушений на фоне применения тиазидовых диуретиков. Все перечисленные негативные моменты, связанные с гипокалиемией, обосновывают актуальность применения (по крайней мере у части пациентов с АГ) фиксированных комбинаций тиазидового диуретика с калийсберегающим.

Длительное применение диуретиков (тиазидовых, петлевых и калийсберегающих) может осложняться развитием интерстициального нефрита, дерматита, кожной сыпи.

Каковы механизм действия и фармакологические особенности петлевых диуретиков? ПД (фуросемид, торасемид, этакриновая кислота) блокируют Na+K+2Cl–-котранспортную систему в мембране эпителия толстого участка восходящего колена петли Генле, вследствие чего существенно увеличиваются натрийурез, калийурез и экскреция воды, в меньшей степени возрастают кальцийурез и магнийурез; экскреция уратов на начальном этапе применения ПД увеличивается, в последующем — снижается. Торасемид наряду с эффектами, присущими ПД, обладает также эффектами антагониста альдостерона. Вследствие этого при его использовании в отличие от других ПД не развивается существенного увеличения калийуреза, кальцийуреза, отчетливо не изменяется экскреция уратов. В табл. 3 представлена характеристика некоторых фармакологических свойств ПД.

Как видно из табл. 3, ПД существенно различаются между собой по фармакологическим свойствам. Так, фуросемид характеризуется высокой вариабельностью биодоступности, что обеспечивает достаточно малую предсказуемость интенсивности его диуретического (и антигипертензивного) эффекта. В то же время торасемид с его высокой и стабильной биодоступностью характеризуется низкой вариабельностью всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), хорошей предсказуемостью и конт­ролируемостью диуретического и антигипертензивного эффектов, их стабильностью и малой индивидуальной вариабельностью. Обращают на себя внимание также различия между ПД в характере выведения из организма: фуросемид и этакриновая кислота в большей степени выводятся почками, а торасемид — печенью; в связи с этим торасемид характеризуется большей степенью безопасности при сниженной функции почек. С учетом того, что фуросемид обладает достаточно короткой продолжительностью действия (6–8 ч), кратность его назначения должна составлять 1–3 раза в сутки; длительность действия торасемида обеспечивает ему возможность однократного применения в течение суток.

Каковы противопоказания к применению ПД и их побочные эффекты? Противопоказаниями к применению ПД являются повышенная индивидуальная чувствительность к ним, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиповолемия, первичный альдостеронизм. Как и в случае с ТД/ТПД, петлевые диуретики следует с особой осторожностью применять у больных с аортальным стенозом и идиопатическим гипертрофическом субаортальным стенозом. ПД могут широко применяться при сахарном диабете и гиперкальциемии.

Осложнения терапии ПД в большинстве подобны таковым у ТД/ТПД (гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиповолемия), в то же время гиперкальциемия не развивается. Перечисленные метаболические побочные эффекты ПД в большей степени касаются фуросемида и в значительно меньшей — торасемида. Неблагоприятные эффекты ПД на метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты развиваются реже и выраженность их существенно меньше, чем у ТД. Лечение ПД так же, как и ТД, сопряжено с риском развития аритмий (в том числе и жизнеопасных). ПД (в первую очередь этакриновая кислота, в меньшей степени — фуросемид) обладают ототоксическим эффектом, риск и тяжесть которого (вплоть до необратимой глухоты) выше при почечной недостаточности, а также при внутривенном введении (особенно быстром). Торасемиду ототоксические эффекты практически не свойственны.

Каковы особенности действия и перспективы применения торасемида? Торасемид (torasemide, torsemide) — мощный петлевой диуретик. В табл. 4 и 5 представлены некоторые важные в практическом отношении фармакологические и клинические характеристики, а также преимущества торасемида, отмечены возможные области его применения в практике внутренних болезней. Как видно из табл. 4, торасемид характеризуется наличием сочетанного механизма действия, который включает эффекты петлевого диуретика и калийсберегающего ди­уретика (антагониста рецепторов альдостерона). Кроме того, показано, что торасемид оказывает благоприятные эффекты при наличии гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ослабляя вазоконстрикторные и рост-стимулирующие эффекты ангиотензина II на эндотелий сосудов (механизм этого действия препарата остается недостаточно ясным). Торасемид имеет наиболее высокую среди петлевых диуретиков биодоступность (80–100 %), низкую вариабельность всасывания в желудочно-кишечном тракте, практически не зависящую от приема пищи, а также наибольшую среди петлевых диуретиков продолжительность действия (до 12–24 ч). Эти важные фармакологические свойства препарата обеспечивают ему целый ряд существенных клинических преимуществ, которые выгодно отличают его среди других петлевых диуретиков. Наиболее весомые из них — отличная предсказуемость и малая индивидуальная вариабельность диуретического и антигипертензивного эффектов, сохранение этих эффектов на протяжении суток при однократном приеме (в отличие от фуросемида, который требует для поддержания стойкого эффекта двух- или трехкратного приема), значительная устойчивость действия при длительном применении, низкая частота развития толерантности, более высокая натрийуретическая и диуретическая эффективность. Весьма ценным является то, что торасемид обладает калийсберегающими эффектами; это позволяет ему показывать значительно более низкий риск развития гипокалиемии в сравнении как с другими петлевыми, так и с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками. Антиальдостероновый компонент действия препарата определяет возможность замедления развития процессов фиброзирования миокарда (в частности, при ХСН это может иметь особенно большое значение, поскольку у пациентов с ХСН повышение уровней альдостерона рассматривается в качестве важного фактора развития интрамиокардиального фиброза). Существенно наличие у торасемида продемонстрированных в нескольких проспективных обсервационных исследованиях благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз (краткое представление результатов исследования TORIC при ХСН). Наличие у препарата такого широкого спектра благоприятных свойств и хорошая изученность позволяют говорить о хороших перспективах его использования в клинической практике (табл. 5). Торасемид может являться удачным выбором среди диуретиков в лечении пациентов с ХСН, АГ, циррозом печени при наличии асцита, с нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью.

Каковы механизм действия и фармакологические особенности калийсберегающих диуретиков? КСД представлены двумя классами препаратов: не взаимодействующими с рецепторами альдостерона (амилорид, триамтерен) и конкурентными антагонистами альдостерона (спиронолактон, эплеренон). Механизм диуретического действия этих классов калийсберегающих диуретиков сходный и включает ингибирование абсорбции Na+ в дистальном извитом канальце и начальной части собирательной трубки, а также значительное уменьшение секреции К+ и Н+. Это приводит к умеренному увеличению натрийуреза и экскреции воды, снижению экскреции калия, Н+, для триамтерена и амилорида показано также уменьшение экскреции кальция и магния. В табл. 6 представлены некоторые фармакологические свойства КСД.

Антагонисты альдостерона с учетом данных ряда крупных исследований (RALES, EPHESUS, EMPHASIS-HF) в последние годы существенно расширили свое применение у больных с ХСН, у лиц с острым инфарктом мио­карда и у постинфарктных больных (дозы 25–50 мг/сут) с целью уменьшения степени выраженности миокардиального фиброза и снижения сердечно-сосудистого риска. Эти препараты находят также применение в лечении больных с резистентной АГ (дозы 25–200 мг/сут, в качестве препаратов 2-й линии).

Амилорид (представленный обычно в фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом) находит применение как при АГ в целом, так и при гиперальдостеронизме (в части случаев — при резистентной АГ) у больных, не переносящих антагонисты альдостерона, а также у лиц с мутациями генов, регулирующих работу натриевых каналов (с развитием синдрома Liddle — варианта псевдогиперальдостеронизма).

Каковы противопоказания к применению КСД, их побочные эффекты? КСД противопоказаны при повышенной индивидуальной чувствительности к ним, хронической или острой почечной недостаточности, а также при гипоренинемическом гипоальдостеронизме.

Гиперкалиемия — наиболее частый и серьезный побочный эффект КСД. Риск ее развития существенно выше при назначении КСД больным с почечной недостаточностью (хронической или острой), сахарным диабетом и гипоренинемическим гипоальдостеронизмом. Риск развития гиперкалиемии существенно возрастает при комбинированном использовании КСД с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторами и гепарином. Назначение препаратов калия лицам, принимающим КСД, представляет большую опасность развития или усугубления гиперкалиемии. Наряду с гиперкалиемией лечение спиронолактоном может осложняться развитием вялости, сонливости, желудочно-кишечного дискомфорта, гинекомастии, импотенции, нарушением менструального цикла и маточными кровотечениями в постменопаузе. У отдельных больных длительное применение триамтерена может приводить к камнеобразованию в почках.

Применение диуретиков при артериальных гипертензиях

Как часто у больных с АГ применяются диуретики? В соответствии с действующими сейчас международными рекомендациями по лечению АГ диуретики составляют один из классов антигипертензивных препаратов первой линии. Диуретики широко используются в лечении различных форм АГ (как эссенциальной, так и симптоматических АГ). Диуретики применяются в лечении разных вариантов гипертензивных кризов (в первую очередь парентеральные формы петлевых диуретиков).

Какие группы диуретиков находят наиболее частое применение при АГ? Наиболее весомым объемом данных доказательной медицины в отношении улучшения прогноза при плановой хронической антигипертензивной терапии располагают тиазидовые и тиазидоподобные диуретики. В течение последних лет представлены весомые доказательства возможности применения для длительного лечения АГ также небольших субдиуретических дозировок торасемида — представителя ПД.

Каково место ТД/ТПД в длительной антигипертензивной терапии? ТД и ТПД рассматриваются в качестве терапии выбора при лечении АГ у пожилых (в том числе и при изолированной систолической АГ), у лиц с избыточной массой тела, при наличии сопутствующей ХСН, у больных с рецидивирующими кальциевыми камнями в почках, а также при тяжелой резистентной АГ в комбинации с другим(и) классом(ами) антигипертензивных средств. По мнению ряда крупных кардиологов, отсутствие ТД в схеме антигипертензивной терапии является, вероятно, одной из самых частых причин резистентности АГ к комбинированному антигипертензивному лечению. За последние два десятилетия существенно изменились подходы к оптимальным дозировкам ТД при лечении АГ. Сейчас наиболее широко в антигипертензивных целях применяются их малые дозировки (12,5–25 мг/сут гидрохлортиазида), однако части пациентов могут быть необходимы и более высокие дозы (N.M. Kaplan, R.G. Victor, США, 2010). Антигипертензивный эффект малых доз гидрохлортиазида (12,5–25 мг/сут) может для своего полного проявления требовать нескольких (до 4) недель; более высокие дозы гидрохлортиазида оказывают максимальный эффект более быстро.

Как применяются ПД в длительном лечении АГ? ПД являются мощными мочегонными средствами, они используются для лечения АГ в определенных клинических ситуациях: при ХСН, почечной недостаточности — хронической или острой (сейчас для обозначения последней стандартным является термин «острое повреждение почек»), нефротическом синдроме, сахарном диабете, гиперкальциемии. В качестве обязательного компонента антигипертензивной терапии у больных со сниженной функцией почек при уровнях креатинина сыворотки ≥ 0,2 ммоль/л рекомендуются ПД. С нашей точки зрения, важной является возможность широкого применения торасемида как средства длительной антигипертензивной терапии: в субдиуретических дозах (2,5–5 мг/сут) он, по данным ряда авторов, показывает хороший стойкий антигипертензивный эффект, хорошую переносимость, низкий риск развития побочных эффектов (в том числе метаболических, что выгодно отличает его от тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков).

Как при длительном антигипертензивном лечении следует использовать КСД? КСД обычно не используются в качестве самостоятельной антигипертензивной терапии, а применяются в комбинации с ТД или ПД с целью уменьшения риска развития гипокалиемии.

Как используются диуретики в лечении гипертензивных кризов? У пациентов с гипертензивными кризами среди диуретиков используются внутривенно вводимые ПД (фуросемид, торасемид). ПД, в соответствии с международно признанными рекомендациями, не рассматриваются в настоящее время в качестве препарата для антигипертензивной монотерапии при гипертензивных кризах. В то же время их внутривенное введение, в части случаев — длительная внутривенная инфузия, считается показанным в качестве компонента комбинированного лечения (например, в сочетании с эналаприлатом, нитратами, b-адреноблокаторами) у больных с гипертензивными кризами, осложнившимися отеком легких или острым коронарным синдромом. Внутримышечное введение этих ПД может применяться в лечении не­осложненных гипертензивных кризов, обычно в комбинации с перорально или сублингвально используемыми антигипертензивными препаратами. В табл. 7 представлены дозы ПД, используемые при внутривенном инфузионном введении (с учетом функции почек пациента).

Применение диуретиков при ХСН

Каково место диуретиков в лечении больных с ХСН? Рекомендации украинских и европейских экспертов характеризуют диуретики как один из базисных классов в лечении ХСН. Диуретики требуются большинству пациентов с клиническими проявлениями ХСН. Основным показанием для их назначения является наличие признаков задержки жидкости в организме (или угрозы такой задержки). Лечение больных с клиническими проявлениями ХСН диуретиками, как правило, длительное, постоянное, требующее контроля массы тела пациентом (самоконтроля) и ведения дневника.

Как при ХСН используются диуретики различных групп? На начальных этапах ХСН (при наличии клинических проявлений) могут использоваться ТД/ТПД, но большинству больных с ХСН требуется назначение ПД. КСД в силу небольшой диуретической эффективности используются обычно в добавление к ПД/ТД. Применение диуретиков при ХСН должно сочетаться с рекомендацией об ограничении приема поваренной соли (около  3 г/сут или менее) и жидкости (в состоянии компенсации ХСН — около 1– 1,5 л/сут; при декомпенсации — менее 800 мл/сут). Следует иметь в виду, что ответ на ПД при выраженной и тяжелой ХСН обычно снижен (он составляет 1/2–1/4 от того, который имеет место у лиц без ХСН). Для фуросемида показано, что его диуретический ответ при выраженной и тяжелой ХСН нередко существенно не возрастает при увеличении дозы, но может увеличиваться при возрастании кратности его применения (при этом фуросемид может применяться с кратностью 2– 3 раза в сутки). Для торасемида в случаях выраженной и тяжелой ХСН может требоваться увеличение суточной дозировки при сохранении однократного приема в течение суток. Существенным при выборе пути введения ПД является то, что при выраженной и тяжелой ХСН абсорбция ПД в желудочно-кишечном тракте обычно снижена. Поэтому при необходимости получения более быстрого эффекта будет требоваться внутривенное (предпочтительно инфузионное, табл. 7) введение ПД. Дозы диуретиков при ХСН могут быть достаточно высокими. Так, в стационарных условиях у отечного больного могут использоваться такие дозы диуретиков, которые приводят к уменьшению массы тела примерно на 0,5–1,0 кг/сут (при отчетливом ограничении приема жидкости до 500–800 мл/сут и поваренной соли — до 1,5–3,0 г/сут). При резистентном отечном синдроме у больных с ХСН может использоваться комбинация ПД с ТД. С учетом данных исследований RALES, EPHESUS и EMPHASIS-HF у больных с ХСН при II–IV функциональных классах (ФК) могут быть использованы небольшие (недиуретические: спиронолактон — 12,5–25 мг/сут, эплеренон — 25–50 мг/сут) дозы антагонистов альдостерона (с целью уменьшения фиброза миокарда и увеличения выживаемости). В ряде сообщений представлены преимущества инфузионного, длящегося в течение нескольких часов введения ПД (по сравнению с болюсным введением той же дозы ПД) в случаях тяжелой, резистентной к диуретикам СН (табл. 7).

Улучшают ли диуретики прогноз при ХСН? Данными контролируемых рандомизированных исследований, в которых оценивались бы эффекты ТД/ТПД или ПД на прогноз при СН, мы не располагаем, поскольку практически невозможно провести исследование, в котором часть пациентов с ХСН получала бы диуретики, а часть — лечилась бы без их использования (последние, бесспорно, имели бы значительно более плохой прогноз). В связи с этим высказывания о том, что диуретики при ХСН «прогноз не улучшают», не имеет под собой основания, поскольку лечение большинства больных с ХСН без применения диуретика просто невозможно. Однако имеются данные исследований, в которых сравнивались бы эффекты на прогноз различных диуретиков. Таким исследованием явилось открытое проспективное исследование TORIC (табл. 8), в котором торасемид показал отчетливые благоприятные эффекты на прогноз у больных с ХСН в сравнении с фуросемидом.

Каково место диуретиков в лечении декомпенсации ХСН? Понятием «декомпенсированная СН» обозначают ситуации, характеризующиеся либо существенным ухудшением уже имевшейся ранее симптоматики СН, либо острым появлением симптомов СН de novo, что обычно развивается вследствие различных предрасполагающих факторов.

Наиболее распространенные факторы, предрасполагающие к развитию острого эпизода декомпенсированной СН:

— инфаркт миокарда (в том числе с развитием механических катастроф — разрывов стенок, отрывом створок  и др.);

— нарушения ритма сердца;

— сепсис;

— миокардит;

— деструкция структур клапана при инфекционном эндокардите;

— кардиохирургические вмешательства;

— перегрузка объемом, избыточное употребление поваренной соли;

— гипертензивный криз

— прекращение приема рекомендованных препаратов (нарушение комплайенса).

Клинически декомпенсированную СН принято подразделять на острый кардиогенный отек легких, кардиогенный шок и острую декомпенсацию хронической СН.

Клинические проявления острой декомпенсации хронической СН обычно являются следствием перегрузки левого желудочка объемом, повышения давления наполнения в левом желудочке и снижения сердечного выброса. Лечебные подходы у таких пациентов включают применение кислорода, внутривенно — ПД (фуросемида, торасемида), вазодилататоров, негликозидных инотропных препаратов. После достижения гемодинамической и клинической стабилизации рекомендуется возобновление постоянного приема пероральных препаратов (ингибиторов АПФ, диуретиков, дигоксина, b-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона). Лечебные рекомендации для стабилизации пациента с острым кардиогенным отеком легких включают применение кислорода, ПД (фуросемида, торасемида), вазодилататоров, опиоидов, негликозидных инотропных препаратов. В рефрактерных случаях может требоваться использование неинвазивных подходов, включая интрааортальную баллонную контрпульсацию или применение устройств, обеспечивающих механическую поддержку работы ЛЖ.

В 2011 г. в New England Journal of Medicine опубликована показательная работа Felker et al., в которой у 308 больных с декомпенсацией СН в течение 72 часов сравнивались 4 варианта внутривенного применения ПД: 1) внутривенный болюс каждые 12 часов; 2) непрерывная инфузия в течение 72 часов; 3) стандартные дозы ПД (равные дозам, ранее использовавшимся для приема внутрь); 4) высокие дозы ПД (в 2,5 раза выше применявшихся внутрь ранее). С учетом фундаментальности и «свежести» работы кратко остановимся на ее результатах. Возраст больных составил в среднем 66 лет, исходная доза ПД (в эквиваленте фуросемида) для приема внутрь была 134 г/сут, фракция изгнания левого желудочка — 35 %. Результаты: по оценке больных, не отмечено различий ни между болюсным и инфузионным введением, ни между стандартным и высоким дозированием. Также не отмечено значимых различий в динамике уровней креатинина сыворотки. При использовании высоких доз имели место достоверно более высокие уровни потери массы тела (8,7 кг за 72 часа против 6,1 кг), потери жидкости («чистые потери» — 7,9 л против 3,6 л). Комментируя результаты, полученные в этой работе, известный специалист G.C. Fonarow в редакционной статье отмечает, что инфузионную терапию диуретиками в лечении декомпенсации ХСН следует продолжать рассматривать как предпочтительную. С учетом данных исследования Felker et al. о достаточно высокой безопасности того высокодозового режима диуретиков, который оценивался ими, он может рассматриваться в качестве одного из вариантов лечебной стратегии.

Применение диуретиков у больных с отечным синдромом при циррозах печени

Каковы общие принципы обследования и ведения больных с отечным синдромом при циррозах печени? Стандартные требования к обследованию больных с отечным синдромом при циррозах печени включают: проведение функциональных печеночных проб и коагуляционных тестов, общеклинических исследований крови и мочи, исследование креатинина крови и электролитов, подсчет уровней клубочковой фильтрации, абдоминальное ультразвуковое или компьютерно-томографическое исследования, фиброгастроскопию (при отсутствии противопоказаний), исследование асцитической жидкости (цитоз, бактериологическое исследование, оценка уровней белка, альбумина, глюкозы, определение отношения уровней альбумина асцитической жидкости и уровней альбумина сыворотки крови).

Ведение больного с циррозом печени при наличии отечного синдрома требует ограничения употребления поваренной соли (в пределах 3–4 г/сут) и жидкости (до 1 л/сут), исключения приема алкогольных напитков, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов и препаратов, обладающих нефротоксическим действием.

Общие подходы к использованию диуретической терапии у таких больных включают:

— использование в начале лечения минимальных эффективных доз ди­уретиков;

— титрование дозировок диуретиков (с постепенным их повышением) до достижения желаемого эффекта;

— при недостаточном диуретическом эффекте — добавление диуретиков другой группы;

— крайнюю нежелательность быстрого прекращения длительной ди­уретической терапии ввиду риска развития «синдрома отскока»;

— контроль уровней диуреза, массы тела, АД, ЧСС, электролитов крови, в ряде случаев — уровней гормонов (ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина).

Какова тактика использования диуретиков у больных, имеющих начальные варианты формирования асцита и умеренный асцит? У таких больных обычно имеется умеренное снижение уровней диуреза, натрийуреза, концентрации натрия в моче. Уровни креатинина сыворотки и значения клубочковой фильтрации чаще находятся в пределах нормальных значений. Диуретиками выбора в такой ситуации являются спиронолактон (как антагонист альдостерона — поскольку у больных с циррозами с асцитом часто имеет место вторичный гиперальдостеронизм) в дозах 50–200 мг/сут или (реже) амилорид в дозах 5–10 мг/сут. При необходимости к этим препаратам добавляются небольшие дозы ТД (гидрохлортиазид 25–50 мг/сут) или ПД (фуросемид 20–40 мг/сут, торасемид 10–20 мг/сут). Следует отметить, что применение торасемида (как являющегося ПД, так и обладающего свойствами антагониста альдостерона) в этом случае может быть более предпочтительным по сравнению с фуросемидом (который не обладает эффектами на рецепторы альдостерона). Потеря массы тела у этих пациентов должна составлять 300–500 г/сут (при отсутствии периферических отеков) или до 800–1000 г/сут (при их наличии).

Какова лечебная тактика у больных с циррозом печени с выраженным асцитом? Больные, имеющие выраженный асцит, обычно характеризуются значительным снижением уровней диуреза и натрийуреза, отчетливым уменьшением концентрации натрия в моче (< 10 ммоль/л); уровни креатинина сыворотки чаще повышены, клубочковой фильтрации — снижены. При выраженном асците лечебная тактика предусматривает выбор между двумя основными подходами: агрессивной диуретической терапией и парацентезом.

Агрессивная диуретическая терапия предусматривает комбинацию средних/высоких доз КСД (спиронолактон 200 мг/сут, возможно и более, при переносимости; максимальная доза — до 300 мг/сут) с ПД (фуросемид 40–80 мг/сут или торасемид 20–40 мг/сут peros или, предпочтительно, длительная внутривенная инфузия, табл. 7) и ТД (гидрохлортиазид до 50–100 мг/сут). Столь значительные дозы диуретиков, применяемых в комбинации, требуют особо жесткого контроля за состоянием пациента, уровнем АД, ЧСС, электролитами крови.

Альтернативой агрессивной диуретической терапии у больных с выраженным асцитом при циррозе печени является парацентез. Объем удаляемой из брюшной полости асцитической жидкости обычно не должен превышать 800–1000 мл в ходе одной процедуры парацентеза; как правило, наряду с парацентезом проводится внутривенная инфузия альбумина или плазмозаменителей (декстран или полиглюкин). Парацентез обычно проводится на фоне диуретической терапии умеренной степени интенсивности.

В случаях рефрактерного асцита, когда эффект диуретической терапии практически отсутствует и имеется высокий риск развития гепаторенального синдрома, парацентез является во многих случаях ведущим лечебным подходом. Для таких больных резервируется также трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование.

Применение диуретиков при нефротическом синдроме

Каковы подходы к применению диуретиков у больного с нефротическим синдромом (НС)? НС характеризуется наличием следующих клинико-лабораторных проявлений: массивной протеинурии (> 3 г/сут), гипо- и дис­протеинемии, гиперлипидемии и отеков. Наличие НС определяет развитие ряда особенностей фармакокинетики ПД:

1) гипопротеинемия приводит к снижению связывания ПД с белками плазмы крови, что, в свою очередь, увеличивает объем их распределения в организме и повышает скорость их почечной и внепочечной элиминации;

2) поступление значительного количества белка в просвет канальцев приводит к связыванию ПД с белком и уменьшает количество активного (несвязанного) ПД. При массивной протеинурии до 2/3 ПД может находиться в канальцах в неактивном (связанном) состоянии.

Ведение больных с НС требует ­ограничения потребления поваренной соли (достаточно жесткого — 2–3 г/сут, иногда и менее, для обеспечения этого может быть необходимо специальное приготовление пищи ввиду отсутствия готовых продуктов с низким содержанием натрия). Также необходимо ­ограничение приема жидкости (600–800 мл/сут, иногда и менее). Необходимыми элементами тактики являются тщательный контроль самочувствия, уровней АД и ЧСС, массы тела, диуреза (что требует обучения пациента подходам к самоконтролю и ведению дневника), контроль показателей функции почек (креатинин сыворотки, подсчет скорости клубочковой фильтрации), электролитов крови.

Имеющаяся при НС гипоальбуминемия нередко способствует развитию гиповолемии, что делает активную диуретическую терапию опасной (поскольку она может усугублять гиповолемию, приводить к гипотензии и снижению функции почек). Тактика диуретической терапии у больных с НС на начальном этапе включает осторожное использование умеренных дозировок диуретиков. При сохранной функции почек приемлемо назначение КСД спиронолактона (до 100–150 мг/сут) в сочетании с ПД (фуросемид — 40–80 мг/сут внутрь на 3 приема или торасемид — 5–20 мг/сут внутрь на 1 прием) и/или, реже, с ТД (гидрохлортиазидом — 25–50 мг/сут на 1 прием). При сниженной функции почек КСД не назначаются. В последующем (при отсутствии ухудшения самочувствия пациента, отсутствии гемодинамических нарушений и ухудшения функции почек) при необходимости возможно увеличение интенсивности диуретической терапии при сохранении кратности приема фуросемида не менее 3 раз в сутки (торасемид используется для однократного приема).

Диуретики у пациентов с острым повреждением почек и хронической почечной недостаточностью (ХЗП 2–5-й стадий)

Что обозначают понятием «острое повреждение почек» (ОПП) и каковы основные причины ОПП? Под термином ОПП (заменившим в последние годы широко применявшийся и знакомый практическому врачу термин «острая почечная недостаточность») понимают снижение функции почек, при котором имеется наблюдаемое не более чем за 48 часов абсолютное увеличение сывороточного креатинина на 25 мкмоль/л или более и относительное увеличение сывороточного креатинина на 50 % и более; или имеет место документированная олигурия — менее 0,5 мл/кг/ч более чем в течение 6 часов, несмотря на адекватное восполнение жидкости. Для определения ОПП и его стадий предложены критерии RIFLE. Аббревиатура RIFLE обозначает три градации ОПП по увеличению тяжести острой почечной дисфункции (Risk — риск; Injury — повреждение; Failure — недостаточность; соответственно R, I и F) на основании оценки динамических изменений уровней креатинина сыворотки, а также двух критериев (Loss — потеря и End-stage renal disease — терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН); соответственно L и E) на основании оценки продолжительности потери почечной функции. Термин «loss» (потеря) характеризует наличие персистирующей почечной недостаточности более 4 недель, а термин «еnd-stage renal disease» — персистирующую более 3 месяцев почечную недостаточность (табл. 9).

Выделяют преренальное, ренальное (intrinsic) и постренальное ОПП.

Этиология ОПП

Преренальное ОПП:

1. Снижение эффективного артериального объема:

— поражения миокарда, клапанов, перикарда, нарушения ритма и проводимости;

— легочная гипертензия, легочная тромбоэмболия, механическая вентиляция;

— системная вазодилатация;

— препараты: антигипертензивные, анестетики;

— сепсис, печеночная недостаточность, анафилаксия.

2. Почечная вазоконстрикция: нор­адреналин, эрготамин, заболевания печени, сепсис, гиперкальциемия.

3. Фармакологические агенты, нарушающие ауторегуляцию и гломерулярную фильтрацию при специфических ситуациях:

— ингибиторы АПФ или сартаны при стенозе почечных артерий или тяжелой почечной гипоперфузии;

— ингибиция синтеза простагландинов НПВП при почечной гипоперфузии.

Ренальное (intrinsic) ОПП:

1. Поражения крупных почечных сосудов:

—почечные артерии:тромбоз, атероэмболия, тромбоэмболия, расслоение, васкулит (болезнь Такаясу); классический узелковый полиартериит;

— почечные вены: тромбоз, компрессия.

2. Поражение гломерулярного аппарата и микроскопического русла:

— первичные гломерулонефриты (ГН): острый диффузный пролиферативный ГН (постинфекционный), мезангиокапиллярный ГН, IgA-нефропатия, мембранозный ГН, быстропрогрессирующие (полулунные) ГН;

— гломерулонефриты: при системных заболеваниях и васкулитах: системная красная волчанка, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Чарга — Стросса, геморрагический васкулит — пурпура Шенлейн — Геноха, криоглобулинемический васкулит;

— гломерулонефриты при инфекционном эндокардите;

— малигнантная артериальная гипертензия;

— гестоз беременных;

— склеродермическая почка;

— гиперкальциемия;

— лекарственне препараты;

— радиоконтрастные вещества;

— гематологические: гемолитико-уремический синдром (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), диссеминированная интраваскулярная коагуляция, синдром повышенной вязкости.

3. Патологические состояния, характеризуемые преимущественным поражением канальцев (часто с развитием острого тубулярного некроза):

— ишемия, обусловленная почечной гипоперфузией;

— экзогенные токсины: антибиотики, противоопухолевые препараты, радиоконтрастные вещества, НПВП, диуретики, a-метилдопа, аллопуринол, азатиоприн и др.;

— эндогенные токсины (миоглобин, гемоглобин, мочевая кислота, легкие цепи миеломы).

4. Острые поражения интерстициального аппарата

— аллергический интерстициальный нефрит (антибиотики, НПВП и др.);

— инфекции (вирусы, бактерии, грибы);

— острая клеточная реакция отторжения почечного трансплантата;

— инфильтративные процессы (лимфомы, лейкемия, саркоидоз).

Постренальное ОПП:

1. Верхние отделы мочевыводящей системы (билатеральная обструкция или обструкция единственной почки): нефролитиаз, папиллярный некроз, тромбы, прорастающая карцинома почки, ретроперитонеальная опухоль, ретроперитонеальный фиброз, эндометриоз.

2. Нижние отделы мочевыводящей системы:

— мочевой пузырь: нейрогенный мочевой пузырь, карцинома мочевого пузыря, тромбы, конкременты;

— предстательная железа: рак предстательной железы; аденома предстательной железы;

— уретра: стриктуры, фимоз, конкременты.

Каковы подходы к применению диуретиков у больного с ОПП? С учетом высокой гетерогенности ОПП решение о применении диуретиков в каждом конкретном случае должно быть строго аргументировано. Петлевые диуретики могут использоваться в качестве компонента лечебной стратегии при олигурическом собственно ренальном ОПП, главным образом связанным с острым поражением канальцев, развившимся вследствие ишемии или действия токсинов. Обычным подходом в этом случае является использование средних дозировок фуросемида (чаще сначала в виде болюса, затем в виде длительной внутривенной инфузии). При отсутствии достаточного эффекта от применения средних дозировок препарата использование его более высоких доз (до 1000 мг) редко приводит к существенному увеличению натрийуреза, но повышает риск побочных эффектов и поэтому обычно не рекомендуется. Осмотические ди­уретики в настоящее время не находят применения при ОПП.

Каково место диуретиков при хроническом заболевании почек (ХЗП) 2–5-й стадий? Диуретики широко применяются при ХЗП 2–5-й стадий, в основном для лечения АГ и отечного синдрома. Диуретиками выбора являются петлевые препараты, которые сохраняют достаточную эффективность и безопасность при сниженной функции почек, — фуросемид, а в последние годы также торасемид. ПД являются необходимым компонентом комбинированной антигипертензивной терапии у больных с уровнями клубочковой фильтрации < 30 мл/мин. При сниженной функции почек используются высокие дозы ПД. Так, при уровнях клубочковой фильтрации в пределах 15–30 мл/мин дозы фуросемида могут составлять до 240 мг/сут (внутрь на 3 приема), торасемида — до 60 мг/сут (внутрь на 1 прием); применяется также внутривенное введение (болюсное, затем инфузионное). Использование более высоких доз (фуросемид 240– 1000 мг/сут) возможно у лиц с еще более значительным снижением функции почек.

Тиазидовые диуретики у больных с ХЗП 2–5-й стадий используются реже, чем петлевые, в силу того что при уровнях клубочковой фильтрации < 20– 30 мл/мин многие из них теряют эффективность при изолированном приеме. У больных с выраженной степенью снижения функции почек ТД могут в случае необходимости (например, при рефрактерном отечном синдроме) назначаться в комбинации с петлевыми; такое сочетание требует особо тщательного клинико-лабораторного контроля за пациентом ввиду существенного повышения риска развития гиповолемии, преренальной азотемии, гипокалиемии.

У больных с ХЗП 2–5-й стадий противопоказаны остальные классы диуретиков из-за увеличения риска тяжелых жизнеопасных осложнений: калийсберегающие (гиперкалиемия, метаболический ацидоз), ингибиторы карбоангидразы (метаболический ацидоз), осмотические диуретики (гиперволемия, отек легких).

Диуретики и синдром идиопатических отеков

Что представляет собой синдром идиопатических отеков? Этот синдром описан преимущественно у женщин, клинически он проявляется формированием умеренных отеков и умеренным увеличением массы тела в дневное время при достаточных уровнях диуреза и возвращением к обычной массе тела в течение ночи. Синдром идиопатических отеков может быть интермиттирующим, с наличием достаточно длительных бессимптомных периодов. Синдром идиопатических отеков важно дифференцировать с «синдромом предменструальных ­отеков» (когда циклически развивается умеренная задержка натрия и воды вследствие предменструального повышения уровней эстрогенов). Для установления наличия синдрома идиопатических отеков требуется тщательное исключение других состояний, сопровождающихся развитием отечного синдрома (ХСН, циррозы печени, нефротический синдром и др.). Нередкими сопутствующими характеристиками являются избыточная масса тела и забота пациентки о ее снижении; часть из таких женщин для уменьшения массы тела принимает диуретики. Диа­гностика синдрома идиопатических отеков требует демонстрации изменений массы тела женщины на ≥ 2 кг в течение суток.

Этиология и патофизиология этого синдрома изучены недостаточно; предполагается, что они могут быть многофакторными. Обсуждается роль развивающихся у таких больных при вертикальном положении тела транзиторных гиповолемии, гиперсекреции вазопрессина, стимуляции ренин-ангиотензиновой системы и угнетения системы натрийуретических гормонов, что и приводит к транзиторной задержке Na+ и воды. Важное место в развитии синдрома идиопатических отеков отводят употреблению диуретиков ранее; многие из случаев этого синдрома рассматривают как проявление длительной адаптации к действию диуретиков.

Как используются диуретики при синдроме идиопатических отеков? Оптимальная тактика ведения таких больных является предметом дискуссий. При наличии связи развития синдрома идиопатических отеков с применением диуретиков ранее ряд авторов рекомендуют их отмену (возможно — медленную и постепенную). При этом показано, что, несмотря на имеющуюся в течение первых 8–10 дней (после полной отмены препарата) тенденцию к нарастанию массы тела (обычно до 5 кг), у большей части пациенток наблюдается нормализация массы тела и устранение отеков в течение следующих 2–3 недель без возвращения к диуретической терапии. В качестве временной косметической меры обсуждается возможность редкого (!) применения диуретика, но не того класса, применение которого было ассоциировано с развитием идиопатических отеков.

Диуретики у беременных с преэклампсией

Применяются ли диуретики у беременных с преэклампсией? Диуретики не предупреждают развитие преэклампсии. Их использование может приводить к снижению маточно-плацентарного кровотока; для тиазидовых диуретиков, кроме того, показано увеличение риска развития тромбозирования сосудов плаценты. В связи с этим диуретики в лечении преэклампсии рассматриваются как относительно противопоказанные. Внутривенное введение фуросемида может быть использовано в лечении гипертензивного криза при беременности, в первую очередь осложненного отеком легких.

Адаптация к диуретической терапии, «торможение действия диуретика» и резистентность к диуретикам

Что понимают под адаптацией к диуретической терапии? Длительное блокирование транспорта ионов в одном из сегментов нефрона обеспечивает комплекс адаптационных изменений в других его сегментах. Пролонгированное применение ди­уретиков определяет развитие ряда механизмов, не только ограничивающих антигипертензивное и диуретическое действие этих препаратов, но и способствующих формированию резистентности к диуретикам и развитию побочных эффектов лечения. Показано, что адаптация к терапии одним из классов диуретиков может обеспечиваться увеличением реабсорбции Na+ в тех сегментах нефрона, которые располагаются дистальнее места его действия. Так, при развитии адаптации к действию ПД возможно сохранение чувствительности к эффектам более дистально действующих классов — ТД и КСД. Адаптация к диуретической терапии лежит в основе важных феноменов — торможения действия диуретика (diuretic breaking) и постдиуретической задержки Na+.

Что такое торможение действия диуретика (diureticbreaking)? Под этим термином понимают комплекс адаптационных изменений нефрона, обеспечивающих восстановление изменившегося на фоне приема диуретика равновесия между потреблением и экскрецией электролитов и воды. Применение первой дозы диуретика обычно обеспечивает развитие достаточно значимого увеличения количества выделяемой мочи. Однако достаточно быстро вследствие эффекта diuretic breaking устанавливается новый уровень равновесия между потреблением и экскрецией электролитов и воды, эффект диуретика значительно уменьшается и масса тела стабилизируется. У пациентов без отеков (в отсутствие существенного ограничения потребления поваренной соли) при использовании петлевых или тиазидовых диуретиков новое равновесие устанавливается в течение 1–2 дней; снижение массы тела обычно ограничивается 1–2 килограммами. У больных с отеками торможение действия диуретика также характеризуется значительным уменьшением эффекта диуретика при его последующем применении, однако при достаточном ограничении количества потребляемой поваренной соли новый уровень равновесия развивается существенно позднее, что позволяет достигать желаемого уменьшения отечной массы.

Что представляет собой постди­уретическая задержка Na+? Это развивающееся после завершения действия диуретика адаптационное уменьшение натрийуреза. Например, при однократном в течение суток использовании фуросемида, имеющего продолжительность действия 6–8 часов, в течение этого периода наблюдается отчетливое увеличение натрийуреза, однако в течение последующих 16–18 часов уровень натрийуреза компенсаторно значительно уменьшается. Суммарный баланс Na+ за сутки при этом может существенно не измениться в сравнении с тем, каким он был без приема препарата. Желательного устойчивого увеличения экскреции натрия можно добиться при использовании диуретика, имеющего более продолжительный период действия, например, торасемида, период действия которого достигает 12–24 часов. В случае использования фуросемида необходимо увеличивать кратность его применения до 3 раз в сутки.

Насколько важно сопутствующее ограничение диетического приема поваренной соли для достижения эффекта диуретической терапии у больного с отеками? Ограничение диетического приема поваренной соли является необходимым условием достижения устойчивого натрийуретического эффекта и стабильного снижения массы тела у отечного больного на фоне диуретической терапии.

Что такое резистентность к диуретикам и каковы подходы к ее преодолению? Под резистентностью понимают неадекватный эффект диуретика по устранению отеков несмотря на использование препарата в полной дозировке. Наиболее частые причины резистентности к диуретикам представлены в табл. 10, а подходы к ведению больного с резистентностью к петлевым диуретикам показаны на рис. 2.

Комбинации диуретиков

Каково место комбинированной терапии диуретиками? Комбинированная терапия диуретиками используется достаточно широко как для преодоления адаптации к диуретику и резистентности к нему (рис. 2), так и для уменьшения одним из классов диуретиков неблагоприятных метаболических эффектов другого их класса. При сочетании двух диуретиков, обладающих сходными механизмами действия (т.е. представителей одного и того же класса), суммарный эффект будет антагонистическим, поэтому такие комбинации не применяются. В то же время комбинирование диуретиков с различными механизмами действия будет производить аддитивный (суммирующий) или даже синергический (взаимно усиливающий) эффект.

Используются ли комбинации петлевых диуретиков с тиазидовыми? Такие комбинации характеризуются синергическим эффектом. Показано, что у лиц, получающих длительную терапию ПД, чувствительность к ТД увеличена. Больные с выраженным отечным синдромом (при ХСН, нефротическом синдроме, циррозе печени) или с устойчивой АГ, резистентные к высоким дозам ПД, могут показывать хороший натрийуретический ответ с уменьшением отеков и снижением АД при добавлении стандартной дозы ТД. Необходимо отметить, что начинать такую «двойную» терапию следует в условиях тщательного контроля за пациентом в условиях стационара (из-за повышения риска гипокалиемии, гиповолемии и азотемии, особенно у больных с исходным снижением функции почек). В 2010 г. в New England Journal of Medicine была опубликована работа J.C. Jentzer et al. о подходах к применению комбинации ПД + ТД, из которой считаем важным привести несколько практических положений и рекомендаций.

Применение комбинации ПД + ТД (адаптировано из J.C. Jentzer et al., 2010):

— добавление ТД к ПД может способствовать преодолению только такого вида диуретической резистентности, который развился при длительной монотерапии значимыми дозами ПД (вследствие гипертрофии эпителия дистальных канальцев). Перед назначением ТД следует исключить другие причины резистентности;

— добавление ТД может вызвать увеличение диуреза у больных, ре­фрактерных к массивным дозам ПД;

— комбинация ПД + ТД может быть эффективна при сниженной функции почек;

— при использовании такой комбинации может развиваться потенциально опасная гипокалиемия, требующая тщательного (1 раз в сутки, в части случаев — 2 раза в сутки) лабораторного контроля;

— возможна гипонатриемия (нередко бессимптомна, является маркером плохого прогноза при ХСН), ее развитие весьма вероятно при объеме мочи несколько литров в сутки;

— может развиваться обратимое повышение креатинина сыворотки крови (обычно не более чем на 20–30 % в сравнении с исходным); при увеличении диуреза уровни креатинина обычно возвращаются к первоначальным значениям;

— влияние комбинации ПД + ТД на сердечно-сосудистый прогноз не изучалось;

— комбинация ПД + ТД не применяется в лечении АГ (за исключением случаев, когда есть очень большая перегрузка объемом);

— при использовании в составе комбинированной терапии дозы гидрохлортиазида могут составлять 25–200 мг/сут на 1–2 приема; у амбулаторных больных следует использовать меньшие дозировки. Следует иметь в виду, что при приеме у лиц с ХЗП ≥ 2-й стадии может иметь место накопление ТД, что потенциально может приводить к нарастанию диуреза;

— дозы ПД при использовании в комбинации — 40–80 мг/сут для фуросемида или 10–20 мг/сут для торасемида, реже — более высокие. Если исходно больные получают очень высокие дозы ПД, то в день добавления ТД рекомендуется снизить дозу ПД в 2 раза для снижения риска развития побочных эффектов;

— дополнительное назначение антагонистов альдостерона позволяет увеличить натрийурез и снизить потери калия.

— необходим контроль массы тела больного! Желательная потеря массы у отечного больного — не более 5 кг за 5–6 дней.

Как применяются комбинации ПД либо ТД с КСД? Калийсберегающие препараты при добавлении к ПД или ТД отчетливо уменьшают степень выраженности калийуреза, снижают риск развития гипокалиемии и метаболического алкалоза. Вследствие этих благоприятных эффектов комбинации КСД с ПД или ТД достаточно широко используются при длительной диуретической терапии у больных с сохранной функцией почек. Применение КСД противопоказано у больных с почечной недостаточностью из-за риска развития тяжелых гиперкалиемии, ацидоза, а также дальнейшего снижения функции почек.