Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (368) 2011 (тематический номер)

Высокая сердечно-сосудистая смерт­ность остается нерешенной проблемой уже не одно десятилетие. Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), новое понимание роли молекулярных механизмов тромбообразования в возникновении сосудистых катастроф сделали антитромбоцитарные препараты основой лечения всей сердечно-сосудистой патологии [1]. По данным крупных многоцентровых исследований, именно антиагреганты наряду с гиполипидемическими препаратами существенно влияют на частоту развития и исход острых сосудистых ситуаций, улучшают качество и продолжительность жизни пациентов.

Интересно, что открытие роли тромбоцитов в тромбообразовании, в том числе и внутрикоронарном, взаимосвязано с открытием значения первого антиагреганта ацетилсалициловой кислоты (АСК, аспирин) для лечения острых сосудистых событий. Первоначально факт снижения частоты инфаркта миокарда (ИМ) под воздействием аспирина не имел объяснения. В результате изучения влияния АСК на гемокоагуляцию (Smith и MacKinnon, 1951; Weiss и Aledort, 1967; O-Brien, 1968) было открыто ее ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов. В 1971 г. Vane, Smith и Willis описали механизм антитромбоцитарного действия аспирина, в основе которого лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы тромбоцитов (ЦОГ-1) с последующим блокированием синтеза ТхА2, наиболее мощного вазоконстриктора и проагреганта. Это раздвинуло рамки понимания патогенетических механизмов атеротромбоза и обосновало применение аспирина при ССЗ. Таким образом, АСК стала родоначальником нового класса лекарственных препаратов.

Количество исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, довольно велико, а число больных, включенных в них за последние десятилетия, исчисляется уже сотнями тысяч. Результатом этих исследований стали опубликованные рекомендации Американской коллегии врачей (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines) и Европейского кардиологического общества (Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the ESC), в которых излагается основная цель антитромботической терапии — добиться максимального эффекта в предотвращении атеротромбоза при минимальном риске развития кровотечений [2].

Учитывая значение тромбоцитов для первичного и коагуляционного гемостаза, особое внимание уделяется по­иску препаратов, способных управлять тромбоцитарной активностью. К настоящему моменту поиски «идеального антиагреганта», препятствующего тромбообразованию и не мешающего при этом нормальной реализации гемостаза (при кровотечениях), пока не увенчались успехом. На сегодняшний день нет антитромбоцитарного препарата, который бы полностью отвечал всем предъявляемым требованиям как с точки зрения патогенетической обоснованности, так и с точки зрения безопасности. Хотя появившиеся в последние годы новые препараты позволяют надеяться, что в будущем эта задача может быть решена.

Антитромбоцитарная терапия длительное время была представлена только одним антиагрегантом — аспирином, который уже несколько десятилетий остается ее стандартом, являясь самым изученным и в то же время изучаемым препаратом из всех применяемых сего­дня антиагрегантов [3, 4].

По результатам метаанализа, включившего в себя 287 исследований и более 130 тыс. пациентов, аспирин в дозе 75–325 мг/сут у пациентов с высоким риском снижал относительный риск сосудистой смерти на 25 %, частоту нефатального инфаркта миокарда — на 33 %, нефатального инсульта — на 25 %. В целом наибольший эффект АСК наблюдался в группе пациентов, уже перенесших острые сосудистые события в течение последних 2 лет, — предотвращение сосудистых событий составило 36 случаев на 1000 пациентов, а среди пациентов высокого риска (стабильная стенокардия, мерцательная аритмия, заболевания периферических артерий) количество предотвращенных сосудистых катастроф составило 22 на 1000 пациентов.

Применение аспирина в первичной профилактике имеет определенные ограничения. Исследования и их метаанализ у больных с высоким риском показали, что длительная терапия низкими дозами аспирина связана с двукратным увеличением риска возникновения обширных, преимущественно желудочно-кишечных кровотечений, и этот риск не зависит от сердечно-сосудистых рисков самого пациента. При пересчете на абсолютные показатели у лиц среднего возраста, которые лечились низкими дозами аспирина в течение года, фиксируется приблизительно 1–2 крупных кровотечения на 1 тыс. пациентов. Следовательно, число больных с высоким риском, принимающих низкие дозы аспирина с целью профилактики серьезных сосудистых осложнений, явно превышает число лиц с большими кровотечениями. Именно абсолютный риск сосудистых осложнений определяет пользу от применения аспирина: чем выше риск сосудистых событий, тем целесообразнее применение аспирина.

Начало лечения антиагрегантами необходимо в ситуации, когда абсолютная польза этой терапии существенно перевешивает абсолютный риск крупных кровотечений при различных клинических состояниях, характеризующихся умеренным и высоким риском окклюзирующих сосудистых событий. У лиц с невысоким риском сосудистых событий профиль «польза/риск» такой превентивной стратегии менее определен.

На основании анализа проведенных исследований были разработаны основные принципы назначения АСК:

1. Прием аспирина 1 раз в сутки в клинических случаях, при которых профилактика антитромбоцитарными средствами имеет благоприятное соотношение «польза/риск».

2. Использование наименьшей из доз аспирина, эффективность которых была продемонстрирована при конкретном клиническом состоянии с учетом токсичности для желудочно-кишечного тракта и приверженности больных к лечению.

3. Применение суточных доз аспирина в диапазоне 75–100 мг для длительной профилактики серьезных сосудистых событий у больных с высоким риском  (≥ 3 % в год).

Несмотря на многочисленные данные в пользу применения АСК, не всегда удается добиться желаемого антитромбоцитарного эффекта [5]. Клиническим подтверждением этого является факт возникновения тромботических случаев у пациентов, которые принимают аспирин. Более того, возникновение таких ситуаций на фоне терапии АСК является прогностически неблагоприятным фактором и сопровождается более высоким риском осложнений. Поэтому пристальное внимание привлекает проблема так называемой аспиринорезистентности, которая стала одной из самых обсуждаемых тем антитромбоцитарной терапии.

Сам термин «аспиринорезистент­ность» может включать в себя несколько понятий (клиническая, биологическая, фармакологическая). Чаще всего под аспиринорезистентностью подразумевают феномен кардиоваскулярных расстройств у пациентов, которые профилактически принимают аспирин [5, 6]. В настоящее время не существует стандартизованной методики, способной прогнозировать эффективность аспирина.

Возможный выход из этой проблемы видится в использовании антиагрегантов с другими механизмами действия (рис. 1), а также комбинированной антитромбоцитарной терапии.

Антагонисты P2Y12

Тиенопиридины

Тиклопидин и клопидогрель выборочно ингибируют вызванную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцита без прямого воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты (АК) [6]. Тиклопидин и клопидогрель также могут ингибировать агрегацию тромбоцита, вызванную коллагеном и тромбином, но эти ингибиторные эффекты исчезают при увеличении концентрации агониста [5, 7]. Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание АДФ с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогреля наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4–7-е сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7–10 дней. При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3–7 дней лечения (до 60% ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата. После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотранс­формацией в печени.

Можно выделить следующие механизмы влияния клопидогреля:

— активный метаболит клопидогреля необратимо связывается с АДФ-рецептором на тромбоцитарной мембране, за счет чего угнетается активность аденилатциклазы;

— клопидогрель ингибирует АДФ-зависимую секрецию содержимого плотных гранул (АДФ, серотонин) и альфа-гранул (фибриноген, тромбоспондин) тромбоцитов;

— клопидогрель угнетает АДФ-зависимый процесс связывания фибриногена со своим рецептором на тромбоцитарной мембране, не влияя непосредственно на экспрессию рецепторов;

— помимо ингибиции адгезии и агрегации тромбоцитов, клопидогрель блокирует миоинтимальную пролиферацию при повреждении сосуда;

— в отличие от аспирина клопидогрель не влияет на циклооксигеназу, синтез тромбоксана А2, простациклина.

Столь выраженное и многогранное влияние клопидогреля на процесс тромбообразования послужило основанием для широкого клинического испытания.

По данным рандомизированного слепого международного исследования САРRIЕ (Сlорidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ishemic Events), клопидогрель более эффективно, чем аспирин, предупреждает развитие ишемического инсульта, инфаркта миокарда и снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Прасугрель — новый и более мощный тиенопиридин. Прасугрель, как и клопидогрель, является пролекарством, которое, чтобы приобрести антитромбоцитарную активность, требует превращения в активный метаболит. В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую АДФ быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным или плановым чрескожным коронарным вмешательствам (JUMBO), отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий на прасугреле при приемлемом профиле безопасности. Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Это предполагало, что для достижения терапевтического действия прасугреля не требуется его предварительное применение. Он выгодно отличается от клопидогреля более высокой степенью биодоступности и менее выраженной фармакодинамической вариабельностью, к тому же прасугрель имеет более сильный протекторный эффект, чем у клопидогреля [9]. Концентрация активных метаболитов в плазме и эффект ингибирования агрегации тромбоцитов для прасугреля выше по сравнению с клопидогрелем (84 vs 49 %). Прасугрель метаболизируется в основном CYP3A4 и 2B6, поэтому вопрос о взаимодействии «лекарство — лекарство» не возникает. Подобно клопидогрелю, он необратимо связывает и блокирует рецептор ADP P2Y12. Прасугрель из-за своего более быстрого начала действия может быть особенно интересен у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом ST, подвергающимся первичному чрескожному коронарному вмешательству из-за короткого временного окна преднагрузки клопидогрелем у этих пациентов, или у пациентов, у которых продолжаются повторные ишемические события, особенно тромбоз стента, несмотря на лечение клопидогрелем (так называемые клопидогрельрезистентные пациенты). Другая группа пациентов, у которых прасугрель мог бы обеспечить высшую эффективность, — это пациенты с диабетом, которые имеют высокий риск тромботических событий.

Кангрелор — новый внутривенный ингибитор P2Y12, структура которого отлична от группы тиенопиридинов. Для проявления антитромбоцитарной активности кангрелора не требуется метаболических превращений, так как он является прямым ингбитором P2Y12. Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и так же быстро прекращается. Проведенные испытания показали, что у больных, подвергаемых ЧКВ, эффекты кангрелора сопоставимы с эффектами ингибитора гликопротеинов IIb/IIIa абциксимаба [10]. По результатам исследования CHAMPION PCI, опубликованным Американской ассоциацией сердца (AHA) в 2009 г., где кангрелор сравнивался с клопидогрелем, не было выявлено преимуществ кангрелора. Исследователи под руководством Robert A. Harrington (Дюрхем, США) рандомизировали больных со стабильной стенокардией (15 %), нестабильной стенокардией (25 %), острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (49 %) и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (11 %), которым была проведена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА), на две группы. Результаты наблюдения 8877 пациентов с разными клиническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) (стабильная стенокардия, острый коронарный синдром (ОКС), ИМ, ЧКВ) за 48 часов и 30 дней показали, что применение кангрелора не снижает количество смертельных исходов, инфарктов миокарда и повторных реваскуляризаций по сравнению с клопидогрелем. Однако исследователи надеются, что препарат может найти применение в клинической практике: у кангрелора самое короткое действие из всех антиагрегантов, что позволяет использовать его в случаях, когда предполагается быстрое прерывание действия антиагреганта при высоком риске кровотечений.

Тикагрелор (AZD6140) — перорально активный препарат, который связывает рецептор P2Y12. В отличие от клопидогреля и прасугреля он, как и кангрелор, не относится к группе тиенопиридинов, это новый класс антиагрегантов под названием «циклопентил-тиазоло-пиримидин». Еще одним очень важным свойством тикагрелора является то, что его связь с рецептором P2Y12 обратима. В отличие от большинства ингибиторов P2Y12 он не требует метаболической конверсии или преобразования в печени в активную форму, поскольку является прямым ингбитором P2Y12. Тикагрелор из-за его обратимой ингибиции тромбоцитов имеет преимущество у пациентов с неизвестной коронарной анатомией и/или у которых аортокоронарное шунтирование (АКШ) не может быть отсрочено. Ингибитор рецептора P2Y12 тика­грелор быстро и эффективно подавляет активность тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем. Доказано его преимущество в снижении случаев ИМ по сравнению с клопидогрелем (5,8 vs 6,9), смерти от сосудистых причин (4,0 vs 5,1 %), но не от инсультов (1,5 vs 1,3 %). Смертность от других причин также была ниже (4,5 vs 5,9 %). Применение тикагрелора является более эффективным при ОКС и не зависит от полиморфизма генов CYP2C19 и ABCB1 по сравнению с клопидогрелем, поэтому назначение тикагрелора не требует предварительного генотипирования [11]. Результаты исследования PLATO свидетельствуют, что частота кровотечений в группах, принимавших тикагрелор и клопидогрель, не различалась (11,6 и 11,2 %), но прием тикагрелора в большей степени ассоциировался со значительными кровотечениями и по сравнению с клопидогрелем его применение чаще сопровождалось одышкой, синкопе, вентрикулярной паузой і 3 с в первую неделю приема препарата и повышением сывороточного уровня мочевой кислоты и креатинина.

В настоящее время проходит II фазу испытаний новый антагонист рецепторов P2Y12 прямого действия — элиногрель. Одна доза препарата (60 мг) существенно снижает реактивность тромбоцитов у пациентов после ЧКВ, которые не отвечали на клопидогрель [28]. Однако оценка его клинической эффективности еще предстоит.

Блокаторы GP IIB/IIIA

Антагонисты — абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан (abciximab, eptifibatide, tirofiban) — блокируют заключительный общий путь агрегации тромбоцита. Блокаторы рецепторов IIb/IIIa эптифибратид, абциксимаб и тирофибан ингибируют конечную стадию агрегации тромбоцитов — образование фибриногеновых мостиков между активированными тромбоцитами [9]. Применение антагонистов рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa связано со значительным риском кровотечений, поэтому они не назначаются на длительное время. В клинике используются три парентеральных антагониста GP IIb/IIIa у пациентов с ОКС после подкожного коронарного вмешательства (ПКВ): эптифибатид, тирофибам и абциксимаб. Эффективность первого доказана в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с ИМ без элевации сегмента ST и после ПКВ — исследованиями EARLY ACS. Эффективность абциксимаба была изучена в нескольких исследованиях: EPIC, EPILOG и EPISTENT. Результаты исследований ISAR-REACT показали, что смертность, ИМ, ургентная реваскуляризация за 30 дней были низкими и сравнимы между пациентами после элективного ПКВ с эффективностью клипидогреля (600 мг). В метаанализе всех основных рандомизированных клинических исследований с антагонистами GP IIb/IIIa у 31 402 пациентов с острыми коронарными синдромами, у которых не планировали раннюю коронарную реваскуляризацию, оценивалось дополнительное преимущество кратко­временной высокодифференцированной блокады GP IIb/IIIa вместе со стандартной антитромбоцитарной терапией в виде снижения уровня смертности или инфаркта миокарда на 9 % в течение 30 дней. Полученные результаты показали, что соотношение «риск/польза» существующих ныне антагонистов GP IIb/IIIa сомнителен у пациентов с острыми коронарными синдромами, у которых не планируется проведение ранней реваскуляризации. Напротив, у пациентов, которым предстоит ЧКВ, интенсификация антитромбоцитарной терапии с добавлением внутривенного блокатора GP IIb/IIIa является обычной стратегией для снижения риска тромботических осложнений, связанных с этой процедурой [5, 49]. В настоящее время завершено пять крупномасштабных клинических исследований с участием более 40 тыс. пациентов [5] и опубликован метаанализ четырех из них [71]. Они подтверждают, что пероральные антагонисты  GP IIb/IIIa — ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан и лотрафибан (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) — не эффективнее аспирина, не превосходят плацебо и могут фактически увеличить смертность [5, 71].

Ингибиторы рецепторов PAR-1

Новый класс антитромбоцитарных препаратов — ингибиторы рецепторов PAR-1 (SCH 530348, SCH 205831,  SCH 602539, E5555) селективно влияют на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, но не влияют на опосредованную тромбином генерацию фибрина и коагуляцию и являются более безопасными и эффективными. Проведены клинические исследования двух ингибиторов PAR-1: E-5555 и SCH530348. E-5555 проявляет антитромбоцитарный эффект без увеличения времени кровотечения [12] и дозозависимо ингибирует агрегацию тромбоцитов в исследованиях in vitro [13]. SCH530348 ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и не влияет на коагуляционный каскад или время кровотечения, не ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном, миметиками ТхА2 или агонистами PAR-4. Вторая фаза исследований SCH530348 в комбинации со стандартной антитромбоцитарной терапией (АСК + клопидогрель) и антитромбиновыми агентами (гепарин или бивалирудин) у пациентов после элективного ПКВ на протяжении 60 дней показала незначительное повышение кровотечений на фоне SCH530348 против стандартной терапии (2,8 vs 3,3 %; P = 0,58).

Антагонисты тромбоксана  ТхА2/PGH2

Рецептор тромбоксана TхA2/PGH2 (TP) связан с белком G и отвечает на стимуляцию лиганда активацией фосфолипазы C с последующим увеличением концентраций инозитола с трифосфатами, диацилглицеролом и внутриклеточным Ca2+ [21]. Были разработаны эффективные и длительные (период полураспада более 20 часов) антагонисты TP, включая GR 32191, ифетробан (ifetroban) и сулотробан (sulotroban). Несмотря на антитромбоцитарную активность, показанную на различных разновидностях животных, и интересную кардиопротекторную активность у собак и хорьков, эти препараты привели к неутешительным результатам фаз II/III клинических испытаний [5].

Ридогрель — комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/эндопироксиду простагландина прошел испытания в исследовании RAPT (Ридогрель против аспирина в открытии коронарных артерий — Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial) по сравнению с АСК у больных с острым инфарктом миокарда, которым вводили стрептокиназу. Ридогрель не улучшил раскрытие коронарных сосудов по данным ангиографии, но при ретроспективном анализе отмечено снижение частоты новых возникших ишемических приступов.

Тербогрель — другой препарат этой группы, является активным при пер­оральном применении ингибитором тромбоксана А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2. В доклинических исследованиях показал способность предупреждать развитие тромбозов. У пациентов с первичной легочной гипертензией тербогрель снижал содержание метаболитов тромбоксана на 98 %. У большого количества пациентов его прием сопровождался резкой болью в нижних конечностях, что ограничивало клиническое применение.

На сегодняшний день не удалось превзойти АСК в ее угнетающем действии на тромбоксан А2. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации АСК, например, его производные, способствующие вы­свобождению окиси азота. В эксперименте АСК, высвобождающая окись азота, снижала частоту рестенозов в сравнении с традиционной формой АСК.

Дипиридамол

Дипиридамол представляет собой производное пиримидо-пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах ц-АМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы — фермента, превращающего ц-АМФ в 51-АМФ, второй — с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов. Результаты исследований ESPS-2, ESPRIT показали эффективность комбинации дипиридамола (форма с модифицированным освобождением) и малых доз аспирина у больных с ишемической болезнью мозга. У коронарных больных с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать синдром обкрадывания, обусловленный его коронародилатирующим действием. Исследований, показавших эффективность дипиридамила у больных ИБС, нет. Добавление дипиридамола к аспирину не привело к дополнительному снижению серьезных сосудистых осложнений в обзоре 25 исследований 10 тыс. пациентов с высоким риском.

Концепция двойной антитромбоцитарной терапии

Наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Благодаря разным точкам приложения и механизмам действия антиагрегантов комбинации этих препаратов способствуют достижению более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшает профиль безопасности используемой комбинации. Особенно важно это в связи с широко обсуждаемой проблемой резистентности к антитромбоцитарным препаратам, особенно аспиринорезистентности. Это свидетельствует о том, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75 % сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех возможных вариантов сочетания антиагрегантов наиболее часто используют комбинацию АСК и клопидогреля. На сегодняшний день это самая изученная и эффективная по доказательной базе комбинация. Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 г. и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1 [8]).

Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими антитромбоцитарными препаратами.

На преимущества комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучали разные популяции пациентов и оценивали различные конечные точки [14–18].

Несмотря на установленное превосходство клопидогреля по сравнению с изолированным назначением аспирина, угнетение сразу двух путей активации тромбоцитов является еще более эффективным в профилактике тромбо­образования. Многочисленные экспериментальные исследования на животных подтверждают это предположение. Работы ex vivo также свидетельствуют, что клопидогрель превосходит аспирин в способности угнетать активацию и агрегацию тромбоцитов, однако их комбинация имеет синергический антитромбоцитарный эффект. Существует большое количество данных, подтверждающих, что комбинированное применение аспирина и тиклопидина более эффективно, чем изолированное назначение каждого из этих препаратов.

Достаточно неоднозначными оказались и результаты масштабного исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), проведенного на пациентах с высоким риском атеротромботических событий. Первичный анализ данных показал, что комбинация антитромбоцитарных препаратов клопидогреля и аспирина не привела к статистически значимому снижению риска инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо и аспирином в большой популяции пациентов с диагностированным атеротромбозом или множественными факторами риска атеротромботических событий. И только после разделения групп с инструментально подтвержденным и не подтвержденным атеросклерозом результаты исследования предстали в новом свете. Было показано, что добавление клопидогреля в группе с инструментально подтвержденным атеросклерозом давало преимущество при всех основных локализациях атеросклеротических поражений: коронарной, мозговой и периферической. В целом сокращение относительного риска ишемических сосудистых событий в популяции с подтвержденным атеросклерозом и очень высоким риском составило 12,5 % при р < 0,05 (в сумме с 13 % за счет аспирина — снижение более чем на 25 %). Значимого повышения риска геморрагических осложнений в этой подгруппе не произошло. В то же время у больных с множественными факторами риска, но без подтвержденного атеросклероза (n = 3284), аспирин был более эффективен в снижении смертности в результате всех причин, а также ассоциировался с меньшим числом тяжелых и умеренных кровотечений.

Таким образом, результаты представленных исследований не позволили рекомендовать комбинированную терапию клопидогрелем и аспирином для широкого применения у всех групп пациентов в качестве альтернативы монотерапии и терапии антикоагулянтами. Более того, полученные данные о возрастании частоты кровотечений на фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии свидетельствовали о необходимости контроля за безопасностью назначения данной комбинации препаратов.

Заслуживает внимания комбинация антитромбоцитарных препаратов с варфарином. В такой терапии нуждаются наиболее сложные категории пациентов [19, 20]. В первую очередь это пациенты с мерцательной аритмией, клапанными пороками сердца, механическими протезами клапанов сердца, пристеночными тромбами левого желудочка, а также пост­инфарктные пациенты с высоким риском развития внутрисердечного тромба. Применение варфарина у этих больных достоверно и значительно снижает риск кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антикоагулянты показаны в случае тромбоза глубоких вен нижних конечностей и других проявлений венозного тромбоэмболизма — на фоне приема варфарина у таких пациентов существенно уменьшается риск тромбоэмболии легочной артерии. Однако на сегодняшний день доказательная база по данному вопросу немногочисленна, а результаты исследований противоречивы.

Например, в крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Konstantino et al. (2006) при сравнении эффективности тройной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин + варфарин) и двойной антитромбоцитарной терапии у больных ОКС высокого риска было показано, что тройная антиагрегантная терапия, если показаны и антитромбоцитарные препараты, и антикоагулянт, может быть оправданной у пациентов высокого риска с учетом отсутствия различий в уровнях смертности.

Аналогичные выводы позволили сделать результаты исследования А. Porter et al. (2006) для пациентов, которым проводится ЧКВ. В исследовании М.С. Nguyen et al. (2007) добавление варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогрелю или их комбинации) у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, не привело к заметному возрастанию геморрагических осложнений на протяжении 6 месяцев наблюдения. Однако тройная антиагрегантная терапия обусловила дополнительные преимущества в отношении профилактики инсульта. Та же группа авторов в исследовании, основанном на post hoc анализе данных исследования EXTRACT-ТIМI 25, в том же году показала, что тройная антиагрегантная терапия может быть достаточно безопасной у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе и после ЧКВ.

Наконец, в исследовании J. Ruiz-Nodar et al. (2008) было продемонстрировано, что тройная антиагрегантная терапия предпочтительна у пациентов с мерцательной аритмией, которым требуется проведение ЧКВ, при условии исходно низкого риска геморрагических осложнений.

Однако в большинстве исследований добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + тиенопиридин) было ассоциировано со значительным повышением риска геморрагических осложнений — в 3–6 раз. Преимущества такой агрессивной антитромботической комбинации перед двойной антитромбоцитарной терапией, по данным разных исследований, противоречивы: они либо отсутствуют, либо не столь значительны, чтобы можно было пренебречь возрастающим риском геморрагий.

Основной клинической проблемой применения антиагрегантов, особенно их комбинаций, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, — общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, которые рубцевались в 90 % наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСК.

АСК-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов — антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка — основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Рутинное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) или цитопротективных средств не рекомендуется у больных, принимающих аспирин в суточных дозах 75–100 мг, из-за отсутствия рандомизированных исследований, подтверждающих эффективность такой протективной стратегии [21, 22].

В то же время при двойной антитромбоцитарной терапии доказана целесо­образность применения ИПП. В рандомизированных исследованиях установлено, что применение ИПП снижает риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при длительном приеме аспирина. В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) была проведена оценка эффективности и безопасности совместного применения омепразола и клопидогреля у пациентов с коронарной болезнью сердца, которым была показана длительная ДАТ. Полученные результаты показали, что применение ИПП омепразола на фоне ДАТ у больных коронарной болезнью сердца значительно снижало риск ЖКК. При этом не отмечено клинически явного взаимодействия между омепразолом и клопидогрелем в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Однако небольшое число событий, полученное из-за преждевременного прекращения исследования, не позволяет в полной мере исключить такое взаимодействие.

Таким образом, вопрос об эффективной профилактике тромботических ситуаций у пациентов наиболее высокого риска упирается в проблему геморрагических осложнений и на сегодняшний день остается открытым. Важное значение в этой связи приобретают не только эффективность, но и безопасность антитромботической терапии. Поэтому особое внимание в последнее время уделяется проблеме кровотечений.

Осложнения антитромбоцитарной терапии

При оценке степени тяжести кровотечений следует учитывать степень снижения уровня гемоглобина, а также предшествующую анемию. Часто врачу приходится решать проблему эффективного и безопасного длительного применения антиагрегантов. Грань, разделяющая опасность развития ишемических событий и геморрагических осложнений, зачастую слишком тонка. Кроме того, постоянный прием антитромбоцитарных препаратов может осложнить проведение хирургических вмешательств и инвазивных процедур. Когда же необходимо отменять антиагреганты, а когда без этого можно обойтись? Рано или поздно этот вопрос встает перед каждым пациентом, находящимся на длительной антитромбоцитарной терапии, начиная от похода к стоматологу и заканчивая проведением плановых и ургентных хирургических операций. Поэтому очень актуальным представляется обсуждение вопроса: «Когда прерывать антитромбоцитарную терапию пациентам, подвергающимся инвазивным, в том числе и хирургическим, вмешательствам?»

В вышедших в 2009 г. Европейских рекомендациях по определению пред­операционного кардиального риска и периоперационному кардиологическому ведению пациентов сформулированы принципы подхода к ведению, в том числе и антитромбоцитарной терапии при внесердечных хирургических вмешательстах [23]. Констатируется, что, к сожалению, опасения периоперационных геморрагических осложнений часто приводят к отмене аспирина в периоперационном периоде. В то же время метаанализ, включавший 41 исследование с участием 49 590 пациентов, показал, что хотя аспирин повышал риск развития кровотечений в 1,5 раза, но тяжесть кровотечений при этом была невелика. В то же время отказ от аспирина в 3 раза повышал риск серьезных осложнений со стороны сердца (OR — 3,14, 95% CI — 1,8–5,6). Таким образом, было рекомендовано, что аспирин должен быть отменен, если риск кровотечения выше потенциальной пользы для сердечно-сосудистой системы. При проведении малых хирургических или эндоскопических процедур серьезное внимание следует уделить вопросу об отмене антитромботических препаратов. На основании индивидуальной оценки соотношения риска и пользы часто нет необходимости прекращать применение антитромбоцитарных препаратов до проведения вышеупомянутой процедуры у пациентов, которые принимают антитромбоцитарные препараты. Для пациентов, получающих антитромбоцитарную терапию, т.е. аспирин, клопидогрель или оба препарата, при массивном или угрожающем жизни периоперационном кровотечении рекомендуется переливание тромбоцитарной массы или назначение других гемостатических агентов.

Прерывание лечения антиагрегантами повышает активность тромбоцитарного гемостаза, следовательно, может привести к развитию ишемических катастроф. К сожалению, ни результатов клинических исследований, ни общепринятых авторитетных рекомендаций, которые помогли бы врачу решить эту проблему, в настоящее время не существует. Поэтому принятие решения о прерывании приема дезагрегантов каждый врач должен принимать в индивидуальном порядке путем оценки соотношения рисков кровотечений и ишемических событий.

Для решения вопроса о прерывании антитромбоцитарной терапии при инвазивных и хирургических вмешательствах необходимо учитывать: предрасположенность к кровотечениям; наличие базисной терапии, влияющей на гемостаз; риск развития ишемических событий; вид вмешательства, способного вызвать кровотечения.

Ретроспективный анализ показал, что перерыв приема АСК повышает риск ИМ и инсульта. Как было показано в исследовании GRACE (40 087 больных, перенесших ИМ), прекращение антитромбоцитарной терапии может быть основной причиной ишемических осложнений у лиц, перенесших геморрагии. В то же время больные с выраженными кровотечениями были клинически более тяжелыми, старшего возраста и в большей степени нуждались во вмешательстве на коронарных артериях. Таким образом, у групп лиц высокого риска ишемических осложнений:

— нежелательна даже временная отмена двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин, клопидогрель) на протяжении 12 месяцев после коронарного эпизода (I–C);

— временная отмена антитромбоцитарной терапии необходима только при больших или жизнеугрожающих кровотечениях, а также в случаях тяжелых последствий малых кровотечений (внутричерепная, спинальная хирургия) (IIА–C);

— временная или долговременная отмена антитромбоцитарной терапии нежелательна, за исключением клинически показанной (I–C).

Перерыв приема аспирина всегда повышает риск инфаркта миокарда и инсульта.

Хотя в процессе кардиохирургических вмешательств система гемостаза надежно контролируема, сохраняется высокий риск геморрагических осложнений. В то же время эти вмешательства проводятся, как правило, лицам с высоким риском ишемических осложнений, поэтому прием аспирина не прерывается, но у лиц, получавших двойную терапию, клопидогрель отменяется как минимум за 5 дней до плановой процедуры, в случае если риск острой ишемии невелик. Однако данная предложенная тактика поддерживается далеко не всеми хирургическими клиниками, и при направлении в конкретную хирургическую клинику режим приема антитромбоцитарных препаратов требует согласования.

Рекомендации по ведению больных на фоне оперативного лечения зачастую противоречивы и нуждаются в уточнении. Как правило, требуется консилиум хирурга, кардиолога, гематолога и анестезиолога о преобладании риска ишемических или геморрагических осложнений в случае перерыва антитромбоцитарной терапии.

По соглашению специалистов Европейского общества кардиологов, проведение операции АКШ безопасно, если указанная группа препаратов отменена более чем за 5 суток до операции. Тем не менее эта же группа специалистов рекомендует продолжение дезагрегационной терапии сразу после окончания вмешательства, включая применение «ударных» доз. Вероятно, оптимальное решение этого вопроса даст продолжающееся исследование STRATAGEM, включающее 1500 наблюдений за больными, которым за 10 дней до операции отменяется прежний режим терапии, за исключением 75 мг аспирина, на фоне некардиологических операций. Предполагается, что такая небольшая доза дезагреганта будет безопасна и при этом способствует риску ишемических событий после операции.

Отдельную проблему представляет проведение каких-либо оперативных или инвазивных вмешательств у лиц с лекарственно-покрытыми стентами (ЛПС). Наличие у больного ЛПС диктует дополнительные обстоятельства, которые необходимо учитывать. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по ведению больных с ЛПС, двойная антиагрегант­ная терапия обязательна в течение 6–12 месяцев после установки ЛПС, а по мнению Американского общества, двойная терапия должна проводиться не менее 12 месяцев после установки стента. Прерывание антитромбоцитарной терапии всегда связано с повышенным риском тромбоза стентов. Поэтому любые оперативные вмешательства, требующие отмены приема антиагрегантов, должны быть, по возможности, отложены как минимум на 2–4 недели, а лучше на год после установки стента.

Если вмешательство не может быть отложено, могут быть учтены рекомендации Французского общества анестезиологов и реаниматологов:

— в случае высокого риска геморрагий предполагается отмена обоих дезагрегантов;

— при невысоком риске геморрагий и если планируемое вмешательство не предполагает большой кровопотери, терапию аспирином следует продолжить, а решение о перерыве приема тиенопиридинов (не менее чем за 5 дней до операции) принимается индивидуально.

Особого подхода и индивидуального решения по отмене антиагрегантов требуют пациенты, имеющие высокий риск тромбоза стента. К ним относятся:

1. Пациенты, имеющие особенности анамнеза ангиопластики:

— с наличием в анамнезе тромбоза стента;

— имеющие более 1 стента;

— имеющие длинные стенты;

— имеющие стент на бифуркации;

— со стентом основной коронарной артерии или малых коронарных артерий;

— с неполной реваскуляризацией.

2. Пациенты, имеющие сопутствующую патологию (сахарный диабет, сердечная недостаточность, систолическая дисфункция).

В случаях, если оперативное вмешательство не может быть отложено более чем на 5 дней, отмена антиагрегантной терапии не имеет смысла, и необходимо поддержание гемостаза альтернативными методами в период операции.

Перерыв приема антиагрегантов следует компенсировать приемом нагрузочных доз: клопидогреля — 300 мг, аспирина — свыше 160 мг в послеоперационном периоде.

Вопрос совместного использования нестероидных средств и гепаринов остается дискутабельным.

В случае если кровотечение произошло у хирургических пациентов, которым не делался перерыв в антитромбоцитарной терапии, следует отменить все дезагреганты немедленно. Принципы лечения больших кровотечений остаются прежними. Они включают внутривенное введение кровезаменителей, консервированных красных кровяных пластинок и, по необходимости, хирургические или другие методы остановки. Если кровотечение гастроинтестинальное и может быть контролируемо механическими методами эндоскопически, перерыв антитромбоцитарной терапии необязателен, особенно у лиц с высоким риском тромбозов.

Решение о прерывании приема антиагрегантов у больных ССЗ при проведении хирургических или инвазивных диагностических вмешательств основывается на оценке баланса рисков геморрагических и ишемических осложнений. В настоящее время отсутствуют четкие общепринятые рекомендации по режиму приема антитромбоцитарных препаратов ввиду отсутствия доказательной базы для выработки стандартной тактики. Этот вопрос требует ответственного и грамотного подхода врача и может быть решен только в индивидуальном порядке после оценки рисков. Необходимо уметь не только правильно и своевременно назначить антиагреганты для предотвращения тромботических эпизодов, но и правильно отменить и возобновить антитромбоцитарную терапию, проведя пациента между жизненно важными угрозами геморрагических осложнений и ишемических катастроф.