Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (373) 2011 (тематический номер)

Наиболее важными факторами риска развития ТМ являются IV стадия ВИЧ-инфекции, наличие ВИЧ-ассоциированной кахексии, остро прогрессирующие генерализованные формы туберкулеза, значительная степень снижения в крови количества лейкоцитов, СD4+-клеток, гемоглобина и эритроцитов [1, 8, 22]. В публикациях зарубежных ученых сообщается, что ТМ у ВИЧ-инфицированных может протекать и на фоне относительно сохраненного иммунитета, когда среднее содержание CD4+-клеток в крови равно 414 в 1 мкл, в пределах от 66 до 825 клеток [23, 24]. Установлено, что у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ к возникновению ТМ может привести незавершенное и неполноценное лечение туберкулеза в период, который предшествовал менингоэнцефалиту [24]. Частота ТМ при развитии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц значительно варьирует. По данным В.Н. Бондаренко, заболевание развивается у 15,5 % больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, в структуре которого 74,1 % составляют генерализованные формы. В таких случаях ТМ характеризуется коротким продромальным периодом (в среднем 3 дня), у 98 % пациентов заканчивается летально [1]. Другие авторы сообщают, что частота возникновения ТМ у лиц с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ колебалась от 3 до 18,7 %, а летальность — от 21 до 63,3 % [15, 21].

Неблагоприятными прогностическими факторами для ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ является длительность болезни перед госпитализацией без лечения более 14 суток и уровень клеток СD4+ ниже 200 клеток в 1 мм3 [25]. С летальным прогнозом были также связаны такие признаки, как наличие выраженной неврологической симптоматики на момент госпитализации, количество СD4+ менее 50 клеток в 1 мм3 и выделение химиорезистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) [14, 24]. Подобного мнения придерживаются и российские фтизиатры, которые сообщают, что главными причинами смерти ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ являются наличие резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и поздняя диагностика, в результате чего больные поступали в стационар в крайне тяжелом состоянии [3]. По их данным, летальность ВИЧ-инфицированных лиц составила 66,1 %, в то время как летальность среди ВИЧ-негативных пациентов составила 31,1 %.

Результаты анализа особенностей клинической картины при развитии ТМ у ВИЧ-инфицированных лиц, описанные в литературе, неоднозначны. Так, в работе S. Swaminathan [24] установлено, что наиболее частыми симптомами ТМ у ВИЧ-инфицированных являются лихорадка, которая встречается у 100 % пациентов, нарушение сознания (78 %) и головная боль (56 %). При этом на момент госпитализации 65 % больных имели признаки туберкулеза другой локализации. По данным C. Vinnard [25], клиническая картина ТМ у ВИЧ-инфицированных пациентов чаще всего включает расстройства сознания, а изменения при исследовании состояния головного мозга свидетельствуют о церебральных инфарктах, которые обусловливают более частые позитивные результаты культурального исследования спинномозговой жидкости (СМЖ).

Сравнительное изучение клинико-лабораторной картины и течения ТМ не выявило существенных различий между группами ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных пациентов по симптомам начала заболевания, клиническим признакам ТМ, результатам исследования СМЖ и уровню смертности [7, 27]. Однако у лиц с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ чаще возникает специфическое поражение вещества головного мозга (более 56 %) [24, 25]. Не было найдено достоверных отличий между ВИЧ-инфицированными и ВИЧ-позитивными лицами по течению, клинической и неврологической симптоматике и лабораторным показателям при развитии ТМ и по результатам наблюдений российских фтизиатров [3]. При компьютерном томографическом исследовании головного мозга классические признаки ТМ (обструктивная гидроцефалия и базальное увеличение) были значительно меньше у ВИЧ-инфицированных лиц, что могло быть причиной пролонгации диагностики ТМ и иметь неблагоприятное значение для прогноза.

Большинство методов диагностики ТМ были разработаны для ВИЧ-негативных больных. Для этого используются реакция амплификации аминокислот, определение гамма-интерферона и микобактериальных дериватов в различных средах организма [13, 20, 22]. Проводится также идентификация специфического микобактериального фермента, связанного с мононуклеарами (ELISPOT) [19]. Авторы считают, что чувствительность комбинированного определения в спинномозговой жидкости уровня аденозиндезаминазы выше 5,8 ед/л и позитивного мононуклеарного теста ELISPOT составляет 94 %, при этом вероятность отсутствия туберкулезного менингита при обоих негативних тестах составляет 95 %. В качестве более простого метода диагностики ТМ предлагается использовать наиболее статистически значимые факторы, к которым относятся возраст больного, длительность болезни, количество лейкоцитов в крови СМЖ, а также относительное количество нейтрофилов в ликворе [12]. Для дифференциальной диагностики туберкулезной этиологии процесса предложен метод определения в моче микобактериальной липоарабиноманнозы [26]. Авторы подчеркивают, что диагностическая ценность метода увеличивается у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно у лиц со значительной иммуносупрессией и количеством СD4+-клеток менее 200 в 1 мм3 крови.

В настоящее время нет однозначного мнения относительно особенностей состава ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ. Установлено, что состав СМЖ у ВИЧ-инфицированных пациентов не имеет отличий от больных с изолированным ТМ, и для диагностики могут использоваться стандартные диагностические алгоритмы, кроме туберкулинодиагностики, которая в 100 % cлучаев имеет негативную реакцию [23, 24]. Вместе с тем те же авторы констатируют, что состав ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов отличается меньшими признаками воспаления с отсутствием плеоцитоза и более низким содержанием белка в сравнении с ВИЧ-негативными пациентами.

Обследование больных ТМ в Северной Африке показало практически одинаковый цитологический и биохимический состав СМЖ у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных больных [10]. Однако сообщается, что характерными чертами биохимического состава у всех ВИЧ-инфицированных больных ТМ было снижение содержания глюкозы, повышение концентрации белка и плеоцитоз с преобладанием мононуклеарных клеток [23]. Указанные изменения практически не отличались от традиционных изменений СМЖ.

Лечение ТМ у ВИЧ-инфицированных больных является сложной задачей. У таких больных чаще выделяют мультирезистентные штаммы МБТ, а уровень смертности значительно выше, чем у ВИЧ-негативных лиц [2, 11, 22]. Лечение пациентов с коинфекцией ТБ и ВИЧ требует комбинированного назначения антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов, что осложняет приверженность больных к лечению, провоцирует развитие токсических эффектов из-за взаимодействия препаратов, а также создает угрозу возникновения туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома реконституции иммунитета [22]. Сегодня все еще нет единого мнения относительно сроков назначения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ. В ряде работ ВААРТ рекомендуют назначать после начала противотуберкулезного лечения (в конце интенсивной фазы лечения). Такая тактика, по мнению авторов, обеспечивает лучшую переносимость как противотуберкулезных препаратов, так и ВААРТ, а также предупреждает развитие тяжелых парадоксальных реакций на фоне реконституции иммунитета, которые проявляются бурным прогрессированием туберкулеза и угрожают жизни пациента [15, 21]. В противовес этим исследованиям в работе Joshua Baalwa показано, что ухудшение течения туберкулеза возникает даже при присоединении ВААРТ в поддерживающей фазе лечения [28]. Современные зарубежные рекомендации советуют начинать ВААРТ после нескольких недель противотуберкулезного лечения у пациентов, у которых количество СD4+-клеток ниже 350 в 1 мм3 крови, но такие важные вопросы, как режимы противовирусного лечения и оптимальные сроки назначения, еще не освещены [22].

По данным K. Cohen, P. Braitstein, назначение ВААРТ достоверно повышало выживание больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, у которых количество СD4+ было меньше, чем 500 клеток в 1 мм3 [9, 18]. Однако авторы отмечают, что это значительно осложняет ведение больного, а оптимальный интервал между началом противотуберкулезного лечения и ВААРТ еще должен быть определен путем проведения соответствующих исследований. Среди лечебных мероприятий, которые значительно повышают выживание данного контингента пациентов, противовирусное лечение ставится на первое место [11, 25].

Оценка эффективности присоединения ВААРТ при лечении ВИЧ-инфицированных больных ТМ в Иркутском противотуберкулезном диспансере показала, что на фоне назначения противовирусного лечения частота летального исхода была выше — у 41,7 % больных против 9,1 % среди тех, кто не получал ВААРТ [2]. Основными причинами смерти при этом были тяжелые тяжелые токсические реакции, вызванные противовирусными препаратами, и химиорезистентный туберкулез. Среди причин, которые обусловили низкую эффективность лечения, называли также необходимость исключения из схемы лечения рифампицина из-за его взаимодействия с антиретровирусными препаратами. Автор пришел к выводу, что первоочередной задачей ведения ВИЧ-позитивных больных с ТМ является адекватное противотуберкулезное лечение, которое само по себе приводит к значительному повышению содержания СD4+-клеток. А назначение ВААРТ в ранние сроки лечения туберкулеза является опасным из-за развития токсических реакций.

Вместе с тем, несмотря на противоречивые данные относительно сроков назначения ВААРТ, многие исследователи признают, что туберкулез сложно вылечить у больных с выраженной иммунодепрессией (менее 200 СD4+-клеток в 1 мм3) из-за высокой частоты обострений и прогрессирования болезни после отмены противотуберкулезного лечения. В 2007 году ВОЗ пересмотрела классификацию клинических стадий ВИЧ-инфекции: развитие у ВИЧ-инфицированных лиц туберкулеза легких и внелегочных форм туберкулеза (кроме лимфаденита) идентифицируется как IV клиническая стадия заболевания, при этом рекомендуется присоединение ВААРТ независимо от числа СD4+-клеток.

Таким образом, несмотря на проведение во всем мире научных исследований по изучению течения, методов диагностики и лечения ТМ у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, многие вопросы не освещены, а существующие данные иногда имеют противоречивый характер. С учетом неуклонного распространения обеих инфекций в Украине решение вышеуказанных вопросов приобретает особую актуальность и диктует необходимость проведения дальнейших научных исследований в данном направлении.