Газета «Новости медицины и фармации» 6(210) 2007

Раздел 6

Паллиативная внутриартериальная полихимиотерапия в лечении больных раком молочной железы

В конце прошлого века были оценены результаты комбинации адъювантной системной химиотерапии и лучевой терапии в сочетании с органосохраняющими операциями (В.Ф. Семиглазов с соавт., 1998; L. Ollivier et al., 2005). Доказано, что адъювантная лучевая и системная химиотерапия существенно увеличивают 5-летнюю выживаемость пациенток с начальными стадиями заболевания. Кроме того, авторами выявлено, что лучевая терапия в режиме мелкого фракционирования не влияет на частоту возникновения рецидивов в зоне послеоперационного рубца, а облучение зон регионарного лимфооттока не отражается на показателях безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости. В то же время предоперационная лучевая терапия по интенсивной программе оказывает содействие улучшению отдаленных результатов комбинированного лечения локализованных форм РМЖ (Т.С. Кобылинская и соавт., 1990). Лучшие показатели достигнуты в группах пациенток, которые получали комплексное лечение (A.K. Khandelwal, G.A. Garguilo, 2005). В некоторых же исследованиях отмечено, что послеоперационная лучевая терапия существенно не влияет на прогноз заболевания (Е.Н. Имянитов и соавт., 1993; В.А. Хайленко и соавт., 1995; В.П. Летягин и соавт., 1995; В.Э. Орел и соавт., 1998; J.L. Breau Association, 1991; C. Abrial et al., 2005; N.S. Bese et al., 2005).

Клинические особенности течения заболевания и эффективность лечения больных, которые получали паллиативную селективную внутриартериальную полихимиотерапию

Паллиативную внутриартериальную полихимиотерапию получали 150 (36,6 %) пациенток в возрасте от 27 до 72 лет, средний возраст в данной группе составил 48,7  ±  1,84 года (табл. 1). В данную группу наблюдения были включены 98 больных, у которых при первичной верификации диагноза были выявлены отдаленные метастазы (М₁) в шейно-надключичные лимфатические узлы, легкие, печень, а также метастатическое поражение плевральных полостей (первая подгруппа), и 52 пациентки, которые получили селективную внутриартериальную полихимиотерапию по поводу развившихся в разный срок после окончания комплексного лечения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов (вторая подгруппа). Как и в предшествующей группе, наибольшее количество заболевших приходилось на трудоспособный возраст — 78,6 %. Данный вид лечения применялся нами преимущественно у пациенток в возрасте от 40 до 59 лет.

Давность заболевания в сроки до 12 месяцев и от двух и до пяти лет встречалась приблизительно одинаково часто — в 33,7 % и в 36,7 % случаев соответственно. Анамнез заболевания в сроки от одного до двух лет — у 35 (23,5 %) пациенток, а в сроки более 5 лет — у 10 (6,1 %) больных.

У всех пациенток первой подгруппы на момент первичного обращения в клинику были выявлены отдаленные метастазы (М₁). Все пациентки второй подгруппы ранее получили комплексное лечение по поводу разных стадий заболевания. При первичной верификации диагноза ІІІа стадия зарегистрирована у 16 женщин, IIIb — у 10, IIa — у 13. I и IIb стадии диагностированы реже — всего в 6 и 5 случаях соответственно.

Учитывая существующую возрастную неоднородность пациенток данной группы наблюдения, отмечены также и расхождения в состоянии их репродуктивной системы (табл. 2). У 58,7 % больных менструальная функция была сохранена. Пременопауза зарегистрирована у 10,2 % пациенток. Продолжительность менопаузы до 5 лет отмечена в 30,7 %, от 5 до 10 лет — в 25,0 %, а более 10 лет — в 34,1 % случаев.

Сопутствующая соматическая патология выявлена у 34,0 % пациенток данной группы. Распределение больных по характеру сопутствующей патологии представлено в табл. 3. Преобладающими по частоте (80,4 %), интервальная оценка 68,5 % < D < 90 %, стали сердечно-сосудистые заболевания, к которым относили ишемическую болезнь, атеросклеротический аортокардиосклероз, гипертоническую болезнь, стенокардию, варикозную болезнь вен нижних конечностей. Следующей по частоте отмечена патология эндокринной системы: ожирение (11,8 %) и сахарный диабет (7,8 %).

В зависимости от данных клинического обследования при первичном обращении все пациентки были распределены нами на две подгруппы.

В первую подгруппу наблюдения были включены 98 пациенток в возрасте от 30 до 71 года. Средний возраст пациенток данной подгруппы составил 50,9 года.

В данной подгруппе наблюдения наиболее часто, у 23 пациенток, первичная опухоль занимала практически весь объем молочной железы. Приблизительно одинаково часто опухоль располагалась в верхне-наружном квадранте (19 случаев) и в центральном секторе молочной железы (17 больных). Локализация опухоли в верхне-внутреннем квадранте отмечена у 9 женщин, а на границе верхних квадрантов — у 10. Другое расположение опухоли встречалось значительно реже.

Характерные для опухолевого роста изменения формы и положения соска зарегистрированы в 46,9 % случаев. Вовлечение соска наблюдалось у 33 (33,7 %) пациенток, а его деформация — у 13 (13,3 %). Размеры первичной опухоли у большинства пациенток (69,4 %) данной подгруппы превышали 5 см, причем у 29 женщин (29,6 %) они колебались от 10 до 20 см. Узловые формы опухолевого роста отмечены нами у 23 больных (23,5 %), а инфильтративно-отечная, воспалительная, вторично-инфильтративная и диффузная формы — у 75 (76,5 %) пациенток.

Распределение больных первой подгруппы в зависимости от критерия Т международной классификации TNM представлено в табл. 4. У абсолютного большинства пациенток (53,1 %) диагностирован местнораспространенный, первично-неоперабельный РМЖ — Т4b. Малые размеры первичного опухолевого очага были зарегистрированы лишь у 7,2 % женщин данной подгруппы.

Увеличенные периферические лимфатические узлы со стороны поражения пальпаторно определяли при госпитализации у всех пациенток. Единичные подмышечные лимфатические узлы были отмечены у 14 (14,3 %) больных, конгломерат спаянных между собой подмышечных лимфатических узлов — у 12 (12,2 %), совокупность пальпирующих подмышечных и надключичных лимфатических узлов — у 68 (69,4 %) пациенток. Поражение только надключичных лимфатических узлов выявлено у 4 (4,1 %) женщин. Размеры периферических пальпирующихся лимфатических узлов колебались от 0,7 до 7,0 см в диаметре. Лимфатические узлы до 3,0 см в диаметре определялись у 61 (62,2 %) пациентки, более 3 см — у 37 (37,8 %) больных. Характеристика пальпаторного состояния лимфатических узлов у пациенток первой подгруппы представлена в табл. 5.

У всех пациенток данной подгруппы уже при первичном обращении были выявлены отдаленные метастазы — М1. Локализация отдаленных метастазов представлена в табл. 6.

Чаще всего регистрировались (74,2 %) отдаленные метастазы в надключичные лимфатические узлы. Во всех случаях наличие метастатического поражения этой группы лимфатических узлов было доказано нами цитологически. Вторичное поражение костей скелета, выявленное рентгенологически и сцинтиграфически, диагностировано в 7,1 % наблюдений. Приблизительно одинаково часто регистрировали метастатическое поражение легких, плевры и печени.

Метастазы в паренхиму легких, диагностированные рентгенологически и подтвержденные при компьютерной томографии, выявлены у 8 пациенток (8,1 %). Причем у 5 из них зафиксировано множественное поражение обоих легких, в 2 случаях — единичные округлые тени до 1 см в диаметре со стороны поражения и у 1 пациентки — единичная тень до 1,5 см в диаметре на контрлатеральной стороне.

Вторичные метастатические плевриты с объемом накопления злокачественного выпота от 1200 до 1800 мл со стороны поражения диагностированы в 6,1 % случаев.

Множественные метастазы в паренхиму печени размерами от 2,5 до 5 см в диаметре выявлены при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии в 5,1 % наблюдений. У 4 больных метастатическое поражение печени верифицировано нами цитологически во время ревизии брюшной полости при выполнении двусторонней тубовариэктомии.

Схема паллиативного комплексного лечения больных с первично выявленными отдаленными метастазами

Во всех случаях при принятии решения о проведении паллиативной внутриартериальной полихимиотерапии преимущество было отдано нами катетеризации внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную. Причина этому — доказанная высокая клиническая эффективность данного способа и низкая вероятность развития местных и системных осложнений.

Для проведения паллиативной внутриартериальной полихимиотерапии использовали модифицированную нами схему CMF, которая включает внутриартериальное введение циклофосфана в дозах 600–800 мг в первый, четвертый и седьмой дни, метотрексата в дозе 40 мг во второй, пятый и восьмой дни и фторурацила в дозе 750–1000 мг на третий, шестой и девятый дни лечения.

Внутриартериальное введение препаратов осуществляли с использованием дозатора лекарственных веществ ДШ-07 (Беларусь) или UN-2/50 (Болгария) в режиме беспрерывной продолжительной инфузии на протяжении 4–6 часов в сутки. Каждый день вводили 1/3 курсовой дозы каждого препарата. Интервалы между курсами составляли 3 недели.

Антиэстрогенную терапию проводили на всех этапах паллиативного комплексного лечения с учетом рецепторного статуса опухоли. Так, у 37 пациенток (37,8 %) при иммуногистохимическом исследовании биоптатов опухоли или метастазов выявлена гиперэкспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER+PR+), в связи с чем катетеризация внутренней грудной артерии осуществлялась одномоментно с выполнением двусторонней тубовариэктомии. Полная антиэстрогенная блокада у этих пациенток, а также у женщин в постменопаузе достигалась путем назначения тамоксифена в дозе 20 мг в сутки на протяжении всего периода наблюдения.

Два курса внутриартериальной паллиативной полихимиотерапии получили 37 (37,8 %) больных. От проведения повторных курсов у данных пациенток мы отказались в связи с зарегистрированным полным или частичным эффектом после окончания предшествующих этапов лечения.

Осуществить три и более курса паллиативной внутриартериальной полихимиотерапии смогли у большинства (61) пациенток (62,2 %).

После окончания курсов паллиативной внутриартериальной полихимиотерапии и оценки ее эффективности всем больным был проведен курс лучевой терапии. Крупно-фракционное предоперационное облучение молочной железы — СОД 25 Гр и подмышечной зоны — СОД 20 Гр в сочетании с послеоперационным облучением над-, подключичной и парастернальной зон со стороны поражения — СОД 37,5–40 Гр получили 8 пациенток (8,2 %) с узловыми формами опухоли — Т_1-3.

У 90 больных (91,8 %) лучевая терапия проведена в режиме классического фракционирования дозы на молочную железу — СОД 45–50 Гр, над-, подключичную, парастернальную и подмышечную зоны — СОД 40–44 Гр.

У 7 женщин с диагностированными костными метастазами внутриартериальную полихимиотерапию соединяли с проведением паллиативного курса лучевой терапии на очаги костной деструкции — СОД 24–26 Гр.

Облучение шейно-надключичной зоны до достижения суммарной очаговой дозы 44 Гр осуществляли у всех 72 пациенток с верифицированными метастазами в надключичные лимфатические узлы.

Полученные результаты по непосредственной эффективности комплексного лечения, включающего проведение курсов внутриартериальной паллиативной полихимиотерапии, лучевой терапии и гормонотерапии, у пациенток первой подгруппы представлены в табл. 7.

Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в паллиативном режиме обеспечила получение объективных ответов в виде полной и частичной регрессии первичной опухоли и очагов метастазирования у 60 (61,2 %, 51,4 % < D < 70,6 %) пациенток.

К благоприятным исходам внутриартериальной паллиативной полихимиотерапии надо отнести также и те 27,5 % (19,2 % < D < 36,8 %) больных, у которых зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса.

К сожалению, несмотря на проведенное паллиативное комплексное лечение, у 11,2 % (5,8 % < D < 18,2 %) пациенток зафиксировано дальнейшее развитие болезни в виде локорегионарного прогрессирования или отдаленного метастазирования.

У всех 60 пациенток с достигнутой полной и частичной регрессией было выполнено паллиативное хирургическое вмешательство в радикальном объеме (табл. 8). В выборе объема хирургического вмешательства у этих больных в 70 % случаев нами было отдано преимущество мастэктомии по Холстеду в связи с локорегионарной распространенностью процесса (Т4a–d).

Модифицированные нами паллиативные мастэктомии в радикальном объеме по Пейти и по Маддену выполнены у 25,0 % больных с III стадией заболевания. У женщин с малыми размерами первичной опухоли объем хирургического вмешательства состоял в выполнении квадрантэктомии с регионарной лимфатической диссекцией.

Следует подчеркнуть, что среди прооперированных были пациентки с метастатическим поражением плевры (1), легких (3) и надключичных лимфатических узлов (44). Использованный нами режим внутриартериальной доставки химиопрепаратов позволил не только обеспечить выполнение паллиативной операции в радикальном объеме, но и обосновать у 18 больных выбор функционально-сохраняющего хирургического вмешательства.

Решение о хирургическом этапе лечения принимали ad consilium у пациенток с доказанной клинико-инструментальными методами полной регрессией отдаленных метастазов и отсутствием признаков прогрессирования основного заболевания.

Среди прооперированных пациенток ранние послеоперационные осложнения диагностированы в 18,3 % (9,7 % < D < 29,0 %) наблюдений. Обращает на себя внимание тот факт, что в данной подгруппе пациенток послеоперационная летальность отсутствовала. Наиболее часто, в 13,3 % случаев, регистрировали лимфорею. Нагноение послеоперационной раны отмечено нами у 3 (5,0 %) пациенток, причем эти виды осложнений не отразились на сроках пребывания больных в стационаре. Как и в группе больных с неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапией, наибольшее количество послеоперационных осложнений (72,7 %) встречалось у больных, которым была выполнена радикальная мастэктомия по Холстеду.

У всех прооперированных женщин проведено патогистологическое исследование опухоли и регионарных лимфатических узлов (табл. 9). В подавляющем большинстве случаев (71,7 %) нами выявлены разные варианты инфильтрирующих карцином, а внутрипротоковый рак — лишь в 3,3 % наблюдений. При гистологическом исследовании удаленных препаратов в 25,0 % случаев был зарегистрирован полный лечебный патоморфоз опухоли как результат адекватно проведенных курсов внутриартериальной паллиативной полихимиотерапии, лучевой терапии и гормонотерапии.

При гистологическом исследовании 19–24 удаленных во время хирургического вмешательства лимфатических узлов их метастатическое поражение выявлено в 51 (85,0 %) случае (pN1–2), а у 9 (15,0 %) пациенток метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствовали (рN0).

Распределение пациенток первой подгруппы, которые получали внутриартериальную полихимиотерапию в паллиативном режиме, в зависимости от критерия рN международной классификации рTNМ, представлено в табл. 10. Наиболее часто, в 68,3 % (56,1 % < D < 79,4 %) случаев, регистрировались метастазы в спаянных между собой подмышечных и подключичных лимфатических узлах — N2.

Метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах со стороны поражения выявлены нами в 16,7 % наблюдений.

Метастатическое поражение лимфатических узлов только первого уровня отмечено нами у 19,6 % больных, третьего, а также первого и второго уровней — у 2,0 %, первого и третьего — у 35,2 % больных. В 39,2 % случаев наблюдалось сочетанное поражение лимфатических узлов первого, второго и третьего уровней (табл. 11).

У 38 (38,8 %) пациенток, паллиативное комплексное лечение которых не включало хирургическое вмешательство, критерий N оценивался нами по данным пальпаторного и сонографического методов. Наиболее часто, в 81,6 % случаев, регистрировали критерий N2, а в 18,4 % наблюдений — N1.

Осложнения, связанные с проведением паллиативной внутриартериальной полихимиотерапии, у пациенток с первично выявленными отдаленными метастазами

Осложнений, связанных с техническим выполнением катетеризации и продолжительным, от 2 до 4 месяцев, пребыванием катетера в просвете внутренней грудной артерии, не отмечено ни в одном случае.

У 17 (17,4 %) пациенток первой подгруппы регистрировались изолированные и сочетанные осложнения, связанные с проведением паллиативной внутриартериальной полихимиотерапии. Вид и частота встречаемости отмеченных осложнений характерны для использованных способов катетеризации артерий. Наиболее часто отмечали гастроэнтерологические и гематологические осложнения — в 5,1 % случаев. Сухой лекарственный эпидермит развился у 3,1 % пациенток, а в 1,0 % наблюдений — асептический медиастенит. Все развитые в процессе лечения осложнения у пациенток данной подгруппы были купированы консервативными мероприятиями и не стали причиной прекращения программы паллиативной комплексной терапии.

Подгруппа больных, которые получали паллиативную внутриартериальную полихимиотерапию по поводу локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов

Во вторую подгруппу вошли 52 пациентки в возрасте от 27 до 67 лет, которым паллиативная внутриартериальная полихимиотерапия была проведена по поводу развившегося в разный срок после окончания комплексного лечения продолжения болезни. Наиболее часто, в 71,2 % случаев, это были женщины трудоспособного возраста — 40–55 лет.

До включения в протокол данного исследования пациентки данной подгруппы получили разные варианты комплексного лечения. Консервативная химиолучевая и гормонотерапия была проведена у 5 больных. У 18 женщин раньше было проведено комбинированное, у 21 — комплексное и у 2 — хирургическое лечение в радикальном объеме. Шесть женщин после выполнения им секторальной резекции и морфологической верификации диагноза злокачественной опухоли отказались от продолжения комплексного лечения.

Хирургические вмешательства в разных объемах были выполнены у 90,4 % пациенток данной подгруппы. Наиболее часто это были радикальные мастэктомии по Пейти — у 15 (31,9 %), по Холстеду — у 11 (23,4 %), по Маддену — в 8 (17,2 %) больных. Радикальные квадрантэктомии с регионарной лимфатической диссекцией были выполнены у 7 (14,9 %), а секторальные резекции молочных желез — у 6 (12,8 %) женщин.

Распределение больных по критерию Т международной классификации TNM показывает, что у 31 (59,6 %) пациентки размеры первичной опухоли колебались от 0,5 до 5 см в диаметре, а у 9 женщин — от 5 до 10 см в диаметре. Еще у 12 больных при регистрации первичного очага выявлены вторичный отек, лимфостаз разной степени выраженности и деструкция кожи. Эти пациентки к моменту первичного установления диагноза были признаны неоперабельными.

По признаку локорегионарного метастазирования одинаково часто встречались как ограниченно подвижные конгломераты лимфатических узлов (N₂) — 20 (38,5 %) больных, так и отсутствие метастазов в удаленных лимфатических узлах (N₀) — 21 (40,4 %) женщина. Метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (N₁) диагностированы у 11 (21,1 %) пациенток.

На момент принятия решения о проведении внутриартериальной паллиативной полихимиотерапии пациентки данной подгруппы различались и по локализации метастатических очагов (табл. 12).

У половины больных этой подгруппы (50,0 %) диагностировано локальное продолжение болезни в виде рецидивов в зоне послеоперационного рубца и паренхиме молочной железы (14 больных) после выполненных ранее органосохраняющих вмешательств; внутрикожных метастазов (8 случаев) и рецидивов в большой грудной мышце (4 пациентки). Метастатические плевриты с накоплением в плевральной полости от 1200 мл до 2000 мл злокачественного выпота регистрировали у 25,0 % пациенток. У 13,4 % женщин отмечены метастазы в надключичные лимфатические узлы, у 3,8 % — в контрлатеральные подмышечные и у 5,8 % — в лимфатические узлы средостения. Метастазы в легкие диагностированы у 1 (1,9 %) пациентки.

Сроки выявления локальных рецидивов и отдаленных метастазов после окончания специального лечения у больных данной подгруппы также различались. Внутрикожные метастазы и имплантационные метастазы в большой грудной мышце диагностированы в среднем на 22-м месяце наблюдения, рецидивы в зоне послеоперационного рубца — на 30-м месяце, метастазы в контрлатеральные подмышечные лимфатические узлы — на 28-м месяце, в лимфатические узлы средостения — на 33-м месяце, а в легкие — на 54-м месяце наблюдения. Метастатические плевриты выявлены на 41-м месяце, а метастазы в надключичные лимфатические узлы — на 53-м месяце наблюдения.

Внутрикожные метастазы и локальные рецидивы наиболее часто, в 50,0 % (36,6 % < D < 63,4 %) наблюдений, регистрировали у пациенток, которым раньше было выполнено нерадикальное хирургическое вмешательство (секторальная резекция) или органосохраняющая операция. Развитие метастатического плеврита и поражение надключичных и средостенных лимфатических узлов не связаны с объемом хирургического вмешательства.

Продолжение в следующем номере