Международный неврологический журнал 3 (41) 2011

Введение

И по сей день одной из важнейших проблем реаниматологии остается проблема минимализации остаточных явлений постреанимационного синдрома (ПРС). Нарушения комплексного характера (гипоксического, дисметаболического, циркуляторного и т.д.), возникающие в процессе клинической смерти и непосредственно перед ней (критическое состояние, пред­агония и агония), и обусловливают в дальнейшем всю полноту клинической картины постреанимационного синдрома. Не секрет, что в последнее время в дуэли между ПРС и реаниматологами в арсенале последних появился целый ряд лекарственных препаратов, помогающих в ликвидации вышеупомянутых нарушений на соматическом гистоорганном плацдарме, тогда как на фронте центральной нервной системы эти успехи гораздо скромнее, что обусловлено особенностями строения, кровоснабжения, метаболизма и регуляции-ауторегуляции данной системы. Возникновение  и/или усугубление энцефалопатии смешанного генеза в раннем постреанимационном периоде значительно усложняет работу врача, да и всего медицинского персонала, с данной категорией пациентов [6, 9]. До сих пор современная фармацевтическая индустрия не предложила клиницистам лекарственного препарата со значимым, подтвержденным нейропротективным эффектом с позиций доказательной медицины (Controlled Clinical Trials, ССТ; Good Clinical Practice, GCP; The Cochrane Collaboration) [11]. Реаниматологи вынуждены использовать для решения данной проблемы устаревшие, с нашей точки зрения, препараты с недоказанной эффективностью действия, такие как пирацетам. Пирацетам — ноотропное лекарственное средство, является производным g-аминомасляной кислоты и принадлежит к классу рацетамов, используется для улучшения обменных процессов, происходящих в коре головного мозга. Препарат применяется в неврологической, психиатрической и наркологической практике. В результате действия препарата повышается концентрация АТФ в мозговой ткани, усиливается биосинтез рибонуклеиновой кислоты и фосфолипидов, стимулируются гликолитические процессы. Рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование PASS (Piracetam in Acute Stroke Study) показало отсутствие эффективности пирацетама в лечении острого ишемического инсульта. Выявленные результаты применения пирацетама аналогичны действию плацебо. В настоящее время пирацетам исключен FDA из списка лекарственных средств и относится к биологически активным добавкам (БАД) [7, 8, 11]. С 2008 года в нашем арсенале лекарственных средств появился новый представитель — цитиколин (Цераксон), принципиально новый препарат с полимодальным механизмом действия. В условиях ишемии под действием фосфолипаз, активированных резким повышением концентрации кальция в клетках, фосфатидилхолин распадается с образованием свободных жирных кислот (в том числе арахидоновой кислоты) и свободных радикалов, что ведет к перекисному окислению липидов и окислительному стрессу. Введенный в организм экзогенный цитиколин в результате гидролиза в стенке кишечника и печени распадается на свои основные компоненты цитидин и холин, которые попадают в системный кровоток и участвуют в различных метаболических процессах. Они пересекают гематоэнцефалический барьер, после чего в клетках мозга из них вновь ресинтезируется цитиколин. Биодоступность препарата при пероральном и парентеральном введении достигает 100 %. Экспериментальные данные свидетельствуют, что цитиколин оказывает плейотропный эффект при ишемии мозга, противодействуя прогрессированию ишемического повреждения тканей. Прежде всего цитиколин усиливает ресинтез фосфолипидов клеточной мембраны (мембранотропное действие), способствуя репарации и стабилизации мембран нейронов и их органелл, прежде всего митохондрий. Более того, показано, что цитиколин способствует восстановлению уровня и других фосфолипидов клеточных мембран (по-видимому, за счет снижения высвобождения арахидоновой кислоты и предотвращения активации фосфолипазы А2). С мембранотропным действием препарата может быть связана его способность восстанавливать активность Na+-K+-насосов. Кроме того, цитиколин может способствовать повышению уровня глутатиона и активности глутатионредуктазы, усиливая активность антиоксидантных систем. Благодаря снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера препарат может способствовать уменьшению выраженности отека мозга, играющего важную роль в развитии вторичного повреждения мозга. Нейропротекторный эффект может быть связан и со снижением выброса глутамата, что ослабляет ишемический каскад на его ранней стадии [1, 4].

На экспериментальных моделях фокальной ишемии продемонстрирована способность цитиколина ингибировать активацию прокаспаз, что противодействует процессам апоптоза. Проведенное в эксперименте совместное введение цитиколина и тромболитика привело к снижению смертности животных по сравнению с одной тромболитической терапией и продемонстрировало способность цитиколина уменьшать выраженность реперфузионного повреждения мозга. Большое значение может также иметь способность цитиколина усиливать активность холинергической, дофаминергической и норадренергической систем, что на этапе восстановления функций может усиливать процессы пластичности и уменьшать выраженность нейропсихологических нарушений [1–4, 10, 11].

Цель исследования. Целью данной работы является выявление клинической эффективности цитиколина (Цераксона) в комплексе интенсивной терапии ПРС. Исследование было проведено на 2 группах пациентов: группа А — стандартная интенсивная терапия ПРС + цитиколин (Цераксон); группа В — стандартная интенсивная терапия ПРС + пирацетам.

Материал и методы

В исследовании участвовали 73 больных: 40 мужчин и 33 женщины, средний возраст которых составлял 59 лет, перенесших состояние клинической смерти, с успешными реанимационными мероприятиями. Все пациенты на момент исследования находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (РИТ) МКБ Св. Троицы в период с 2008 года по май 2010 года. Тяжесть состояния этих больных была обусловлена такими причинами, как синдром эндогенной интоксикации, синдром острой сердечно-сосудистой и/или сердечно-легочной недостаточности, синдром кишечной недостаточности, синдром ОЛП/ОРДС, синдром СВО, синдром глобальной мозговой дисфункции и др. Пациенты были распределены на 2 группы методом слепой (случайной) рандомизации:

— группа А — 36 больных, которым была проведена стандартная интенсивная терапия ПРС + цитиколин (Цераксон);

— группа В — 37 больных, которым проводилась стандартная интенсивная терапия ПРС + пирацетам.

Способ назначения цитиколина (Цераксона) и пирацетама

Цитиколин назначался в дозе 1000 мг на 250 мл физиологического р-ра или 5% глюкозы дважды в день в/в капельно.

Пирацетам назначался в дозе 4500 мг на 250 мл физиологического р-ра или 5% глюкозы дважды в день в/в капельно. Оба препарата в данных дозах назначались по срокам, строго индивидуально, в зависимости от регресса психоневрологической симптоматики, с последующим переходом на иной режим дозирования и путь введения или полной отменой препарата. Эффективность применения данных лекарственных средств оценивалась ежедневно по следующим параметрам:

— психоневрологический объективный экзамен с использованием шкал;

— шкала комы Глазго (ШКГ);

— Питтсбургская шкала оценки состояния ствола мозга (ПШСМ);

— Краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE) [5];

— КТ головного мозга для исключения развития вторичных ишемических и/или геморрагических очагов;

— ЭЭГ в случае развития судорожного синдрома.

Результаты исследования и их обсуждение

На протяжении лечения в отделении РИТ у всех больных в раннем постреанимационном периоде отмечалась положительная динамика со стороны психоневрологической симптоматики на фоне приема вышеуказанных препаратов. В группе А регресс симптоматики отмечался уже к началу вторых суток с практически полным исчезновением ее к концу третьих — началу четвертых суток, что обусловливало последующее снижение доз и кратности введения цитиколина или его полную отмену. В группе В регресс симптоматики был несколько замедленным и отмечался на третьи — начало четвертых суток, что обусловливало продолжение введения пирацетама в вышеуказанной дозе на протяжении 5–7 дней с последующим снижением дозы и кратности введения. При назначении пирацетама в дозе 9000 мг/24 часа в 31,7 % случаев наблюдались такие нежелательные эффекты, как усиление двигательного и речевого возбуждения, усиление пространственно-временной дезориентации, что делало необходимым назначение дополнительных лекарственных средств седативно-транквилизирующего характера. В случае использования цитиколина данные эффекты наблюдались в 12,2 %. Первоначально нарушения сознания в обеих группах составляли ≈ 11–12 п. по ШКГ, но в группе А прогресс пунктажа до 15 п. составил в среднем 26 ± 3 часа, тогда как в группе В — 36 ± 2 часа. Согласно шкале ММSЕ изначально данные в обеих группах составляли ≈ 24 ± 2 балла с возрастанием до 28 ± 1 балла к концу вторых суток в случае использования цитиколина и к концу третьих — началу четвертых суток при использовании пирацетама [5]. У 5 больных на КТ-обследовании головного мозга были обнаружены двусторонние лакуны без признаков свежего процесса, а у 3 больных — точечные кровоизлияния в вещество больших полушарий, что не сыграло отрицательной роли в эволюции ПРС на фоне проводимой терапии. ЭЭГ, проводившаяся по показаниям пациентам обеих групп, не выявил органического характера эпилептической активности ни в одном из случаев. В отсроченном периоде 12 больных скончались от наступивших инкурабельных осложнений основной патологии.

Выводы

1. Использование цитиколина в компексе мер интенсивной терапии ПРС обусловливает менее длительную продолжительность периода нарушенного сознания.

2. Применение цитиколина оправдано с точки зрения более прогрессивного восстановления ментальных функций при ПРС.

3. Полимодальный механизм действия цитиколина позволяет практически не прибегать к назначению других лекарственных средств, влияющих на ЦНС, при терапии ПРС.