Международный неврологический журнал 3 (41) 2011

Сложность и многокомпонентность нарушений метаболизма нервной ткани при офтальмоневрологических заболеваниях, а также невозможность экстраполировать полученные в экспериментальных исследованиях результаты в клиническую практику обусловливают наличие разных взглядов на применение нейропротективной и метаболически активной терапии в клинической нейроофтальмологии. Это делает необходимым уточнение практических аспектов офтальмоневрологической фармакотерапии.

Среди органических поражений зрительного анализатора у детей разного возраста (от 1 мес. до 18 лет) особую социальную значимость имеют поражения сетчатки и зрительного нерва. По данным Е.С. Либман [11, 12], заболевания зрительного нерва являются одной из основных причин слепоты и слабовидения у детей, составляя от 14,4 до 23,0 % нарушений зрения у детей в экономически развитых странах. В настоящее время главной причиной инвалидности по зрению является атрофия зрительного нерва. Она диагностируется у 21 % слепых, 30 % из которых — молодые люди. Инвалидами по зрению с детства признаны 43 % пациентов, в том числе 28 % вследствие врожденных заболеваний зрительного нерва. Среди детей, прошедших лечение в отделении офтальмологии Морозовской детской клинической больницы, больные с частичной атрофией зрительного нерва составили 7–9 %, а среди обратившихся в детскую глазную консультативную поликлинику Москвы — 3,3 %.

Среди заболеваний зрительного нерва в 30–40 % случаев встречаются оптические невриты разной этиологии.

Патология зрительного нерва нередко связана с различными заболеваниями ЦНС врожденного и приобретенного характера на пре- и постгеникулярном уровне, что обусловливает значительные трудности в лечении и вызывает необходимость комплексной многоплановой терапии у этих пациентов. Большинство исследователей считают, что у 80 % больных оптический неврит может быть дебютом и первым, а иногда и единственным проявлением рассеянного склероза. Большая частота  осложнений со стороны сетчатки и зрительного нерва при эндогенных увеитах в виде отека сетчатки, папиллита, приводящих к воспалительным и дистрофическим изменениям в сетчатке и диске зрительного нерва, требуют разработки эффективных методов лечения, в первую очередь направленных на улучшение метаболизма и крово- обращения в сетчатке и зрительном нерве, стимулирование жизнедеятельности сохранившихся или находящихся в состоянии парабиоза нервных волокон.

В последние годы применение препаратов, влияющих на метаболизм, рассматривается как наиболее перспективное направление в лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, расстройств кровообращения зрительного нерва и сетчатки, посттравматических изменений, поствоспалительных, демиелинизирующих, нейродегенеративных и других поражений этих структур. Эти препараты способны улучшать функционирование неактивных путей, спроутинг волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, реорганизацию нейрональных цепей с формированием многих систем, обеспечивающих пластические перестройки в нервной ткани, метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность зрительного нерва, сетчатки и других отделов зрительного анализатора.

В офтальмоневрологии применяется широкий спектр соответствующих препаратов: антиоксиданты, блокаторы синтеза оксида азота, препараты, подавляющие процессы перекисного окисления липидов, и др. Перспективным направлением в нейропротекции считается применение пептидных препаратов с полимодальным действием на метаболизм нервной ткани. Применение лекарственных средств, созданных на их основе, способствует восстановлению и сохранению регуляторных механизмов межклеточного взаимодействия, что проявляется восстановлением синтеза тканеспецифических белков. Пептидные биорегуляторы представляют собой комплексы полипептидов, выделенных из органов и тканей животных (обычно речь идет о веществах с молекулярной массой, не превышающей 10 кД) [17]. К таким препаратам относится Церебролизин — гидролизат вещества головного мозга свиньи. Водный раствор Церебролизина содержит 15 % различных биологически активных нейропептидов (лейэнкефалин, метэнкефалин, нейротензин, вещество Р, В-эндорфин и др.) с низким молекулярным весом и 85 % свободных аминокислот (лизин, гистидин, аргинин, треонин, таурин, валин, лейцин и др.) [1, 3, 6–8]. Установлено, что именно нейропептиды оказывают основное фармакологическое действие: Церебролизин, обогащенный пептидами до 25 %, оказывает больший клинический эффект, чем широко применяемый в клинике стандартный препарат Церебролизина. Активная фракция представлена олигопептидами, молекулярная масса которых не превышает 10 000 Д. Низкомолекулярные биологически активные нейропептиды способны проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывая непосредственное действие на нейроны. Препарат оказывает на нервную систему органоспецифическое мультимодальное действие, проявляющееся в метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности. Важно подчеркнуть, что нейротрофическая активность Церебролизина аналогична действию естественных факторов нейронального роста.

Действие Церебролизина достаточно хорошо изучено, что нашло отражение во многих публикациях [1–3, 5, 6, 14, 17, 18]. Тем не менее для обоснования его применения в детской офтальмологии необходимо остановиться на основных особенностях действия этого препарата.

Церебролизин ингибирует на молекулярном уровне процесс гиперактивации калпаина, который играет важную роль в патогенезе ишемического инсульта, что обусловливает увеличение числа жизнеспособных нейронов и продлевает время выживаемости последних после ишемии и гипоксии [18]. Обладая свойствами мембранопротектора, он способен регулировать кальциевый гомеостаз и уменьшать нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата) [2]. Церебролизин может повышать эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем мозге.

В экспериментальных работах было показано, что Церебролизин предупреждает повреждение нейронов, обусловленное токсическим действием свободного железа, что имеет большое значение при кровоизлияниях в структуры глаза и мозга. Как нейрометаболический препарат животного происхождения Церебролизин содержит широкий спектр макро- и микроэлементов (Na, К, Са, Mg) и эссенциальные микроэлементы (Se, Zn, Sn, Co, Si, Fe, Cu, Mn, Cr, Li, V), что способствует лучшей концентрации препарата нейронами и оптимизирует функциональные процессы в гиппокампе и коре [4, 5]. Церебролизин является донором магния, калия, фосфора, селена, цинка, кобальта, ванадия, лития с выраженными антиоксидантными свойствами. Макро- и микроэлементы, входящие в состав Церебролизина, являются функциональными компонентами и стабилизаторами металлоэнзимов, нуклеиновых кислот, витаминов. Он влияет на иммунокомпетенцию организма, синтез нуклеиновых кислот, процессы транспорта заряженных частиц в цепи терминальной оксидации. Лигандная составляющая препарата более прогрессивна и способствует лучшей усвояемости и проявлению антиоксидантных эффектов. Новые данные не только об аминокислотном и нейропептидном, но и элементном составе ­Церебролизина позволяют прогнозировать существование огромного числа возможных вариаций металлолигандного комбинирования. Так, все 24 нейропептида, составляющие 15% фракцию церебролизина, имеют Са2+- и Mg2+-зависимую регуляцию связывания и синтеза. Все известные на сегодняшний день нейропептиды способны образовывать лигандные комплексы с магнием. Так, нейропептид L-карнозин связывает и транспортирует в мозг цинк и медь, а также предупреждает апоптоз нейронов, вызванный нейротоксическими концентрациями цинка и меди. Аминокислоты, входящие в состав Церебролизина, могут образовывать комплексы с металлами и другими микроэлементами и в зависимости от биологических задач производить многократно замену одного элемента на другой.

Так, аминокислота гистидин, образуя хелатные соединения с металлами, обладает способностью хелатирования токсичных и избыточно накопившихся металлов в мозге и нервной ткани. Комплексирование ряда ферментов и аминокислот с цинком и магнием облегчает задачу транспортировки ферментов и аминокислот внутрь клетки и дальнейшее прохождение через внутриклеточные мембраны. В сравнительном исследовании общей активности супероксиддисмутазы среди нейропротекторов природного происхождения (Церебролизин, актовегин, церебролизат) выявлено, что Церебролизин проявлял наибольшую активность (556,8 ± 42,0 Ед/мл). Таким образом, установленные антиоксидантные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, также вызваны положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов (магния, калия, селена, марганца, ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами [3, 14].

В последние годы установлены такие качества Церебролизина, как нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, его взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов, повышение экспрессии гена транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, увеличение ее транспорта к головному мозгу и нервным тканям в условиях ишемии, ингибирование кальцийзависимых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличение экспрессии микротубулярного кислого протеина 2, что обусловливает защитное действие препарата на цитоскелет нейронов; снижение продукции интерлейкина-1b и других провоспалительных цитокинов, что влияет на выраженность местной воспалительной реакции и нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического и офтальмического барьеров [16, 18].

В экспериментах с ишемией мозга у животных и на клеточной культуре нейронов было установлено, что Церебролизин усиливает регенеративные процессы, при этом его действие аналогично механизму действия факторов роста. Кроме того, Церебролизин у новорожденных и очень молодых животных способствовал усилению развития головного мозга и защищал нейроны от потенциальных токсинов. Помимо влияния Церебролизина на дифференциацию нервных клеток, отмечено увеличение показателей синтеза клеточных белков, усиление дифференциации корковых клеточных слоев и увеличение числа митохондрий, свободных и прикрепленных рибосом в зрелых нейронах, а также увеличение плотности секреторных гранул в гипофизе.

К сказанному можно добавить, что у Церебролизина обнаружены иммуномодулирующие качества, связанные со свойствами нейропептидов В-эндорфина, лейэнкефалина, метэнкефалина, АКТГ и вазопрессина. Как известно, носителями функции иммунологической памяти являются определенные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов. По последним данным, мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены одинаковыми рецепторами для В-эндорфина, лейэнкефалина, метэнкефалина, АКТГ и вазопрессина, которые наряду с другими псиропептидами составляют 15% олигопептидную фракцию Церебролизина. Все это указывает на участие нейропептидов в нейроиммунологическом взаимодействии, повышая устойчивость организма человека к инфекциям различного характера.

Важным качеством Церебролизина является наличие в его составе витаминов природного происхождения (тиамин, токоферол, фолиевая кислота, цианокобаламин), которые могут определять часть его фармакологической активности.

Рассмотренные свойства Церебролизина дают основание ожидать, что он может оказывать положительное действие при лечении нейроофтальмологических заболеваний у детей, тем более что опытом применения этого препарата доказана безопасность его применения. Можно указать лишь на абсолютные противопоказания к его применению — это индивидуальная непереносимость, острая почечная недостаточность и эпилептический статус. Препарат не обладает иммунореактивным действием, в связи с чем отсутствует риск развития анафилактического шока.

Целью настоящего исследования было обобщение результатов применения Церебролизина в детской офтальмологии [2, 3].

В последние 25 лет Церебролизин широко применяется в клинике детской офтальмологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета при лечении патологии зрительного нерва и сетчатки различного генеза. Ниже представлены основные результаты его использования при атрофии зрительного нерва у детей.

Материал и методы

Церебролизин применялся при частичной атрофии зрительного нерва (ЧАЗН) у 646 детей (810 глаз) в возрасте от 8 нед. до 18 лет в сочетании с чрескожной электростимуляцией зрительного нерва [7–9]. Для исключения поражений ЦНС в этих случаях проводили у всех детей радиологические исследования и при необходимости нейросонографию.

Среди ЧАЗН чаще встречалась врожденная постгипоксическая — в 80 % случаев, посттравматическая — в 9 %, наследственная — в 5 %, поствоспалительная и при врожденных аномалиях — в 3 % случаев. У всех обследованных детей острота зрения была в пределах светоощущения — 0,3.

Церебролизин вводили внутримышечно из расчета 0,1 мл на 1 кг массы тела в сутки и ретробульбарно в разовой дозе по 0,3–0,5 мл. При введении препарата для лечения заднего отрезка глаза использовали ирригационную систему [10, 13, 15]. Преимуществом использования ирригационной системы для введения лекарственного средства в теноново и ретробульбарное пространство является возможность безболезненного многократного введения препарата к зрительному нерву и сетчатке. При этом создается более высокая и постоянная концентрация лекарственного вещества при минимальном объеме вводимого препарата — по 0,3–0,5 мл 6 раз в день. Продолжительность лечения была 10–15 дней.

Результаты и обсуждение

Анализ динамики зрительных функций через 2 нед. от начала лечения показал, что наилучшие результаты были получены при использовании интенсивных методов введения Церебролизина через ирригационную систему к зрительному нерву: положительный эффект наблюдался в 67,4 % случаев, причем особенно высокий при введении Церебролизина в теноново пространство — 71,8 %. Градиент повышения остроты зрения составил 1,36 и 1,62 соответственно.

У пациентов, получавших через ирригационную систему только Церебролизин (6 раз в сутки), положительный результат получен в 70 % случаев, градиент повышения остроты зрения составил 1,46. Значительно меньший эффект был получен при ретробульбарных инъекциях препарата: улучшение достигнуто в 41,5 % случаев, градиент повышения остроты зрения составил 1,24. Очень важным является факт повышения остроты зрения у больных, получающих Церебролизин через ирригационную систему, с 5-го дня интенсивной терапии, достигавшего максимума на 10-й день лечения.

Учитывая высокий терапевтический эффект Церебролизина, результаты лечения были подвергнуты детальному анализу с применением метода зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), изменений поля зрения, с учетом исходной остроты зрения и этиологии ЧАЗН.

Наилучшие результаты были получены у больных с исходной остротой зрения от 0,1 до 0,3. Положительная динамика имелась в 83,8 % случаев. Несколько меньший эффект лечения наблюдался при остроте зрения от 0,01 до 0,09 в 74,5 % случаев. Самые низкие результаты были получены у детей с правильной проекцией света — 0,009; положительная динамика наблюдалась только в 30 % случаев. Следует отметить, что у детей с исходной остротой зрения на уровне светоощущения предметное зрение не появилось ни в одном случае. У детей с остротой зрения 0,1–0,3 при анализе амплитудно-временных характеристик компонента P100 ЗВП на гомогенное поле и шахматные поля с ячейками разного размера выявлена общая тенденция к увеличению амплитуды и снижению латентности. Изменения амплитуды и латентности по сравнению с исходными данными были достоверными (р < 0,05). При остроте зрения 0,01–0,09 пиковая латентность компонента P100 имела неярко выраженную тенденцию к снижению, изменения после лечения не носили достоверного характера, кроме шахматных полей с размерами ячеек 30 мин и 15 мин, когда появился ответ на них, ранее не регистрирующийся. Изменения амплитуды в сторону компонента P100, выражающиеся в ее увеличении, происходили постепенно и носили достоверный характер. У детей с самой низкой остротой зрения, у которых ЗВП регистрировались только на вспышку, отмечалась незначительная положительная динамика латентности и амплитуды при лечении, однако достоверных изменений получено не было.

При исследовании контрастной чувствительности у детей с остротой зрения 0,05–0,3 достоверное улучшение имелось в диапазоне низких и средних пространственных частот, достигая частоты 7,1 цикл/градус.

Что касается этиологии ЧАЗН, то наилучшие результаты были получены у детей с патологией постгипоксического генеза — в 87,8 % случаев. Самая низкая эффективность лечения наблюдалась при нисходящей атрофии зрительных нервов в результате черепно-мозговой травмы и при врожденных аномалиях глазных яблок — в 37,5 и 44,4 % случаев соответственно. С учетом высокой эффективности Церебролизина при введении его через ирригационную систему проведено изучение действия данного препарата на функцию ганглиозных клеток сетчатки у 26 детей в возрасте до 9 лет.

Функцию ганглиозных клеток сетчатки изучили методом регистрации ПЭРГ до и после 5-дневного введения препарата к заднему полюсу глаза через катетер. Амплитуда ПЭРГ в процессе лечения достоверно возросла в 1,7–1,8 раза при одновременном укорочении ретинокорково-го времени, объективизирующего лечебное воздействие Церебролизина при ЧАЗН, свидетельствуя об ускорении проведения зрительного импульса по зрительному пути, основную часть которого представляет зрительный нерв.

Полученные при применении Церебролизина положительные изменения являются основой подготовки ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов (волокон зрительного нерва) для использования последующей электростимуляции (об этом свидетельствует, в частности, снижение электростимуляции порога чувствительности нервных клеток и величины их мембранных потенциалов). Было установлено, что это значительно повышает эффективность ее использования.

В результате электростимуляции зрительного нерва после терапии с применением Церебролизина через ирригационную систему отмечается выраженная положительная динамика клинико-электрофизиологических показателей у больных с ЧАЗН. Положительная динамика показателей ЗВП получена в 79,3 % случаев, острота зрения повысилась у 72,7 % больных, поле зрения увеличилось в 66,6 % случаев.

Таким образом, введение Церебролизина через ирригационную систему в ретробульбарное пространство в чистом виде и в комплексе с препаратами, улучшающими микроциркуляцию в области сетчатки и зрительного нерва, является эффективным средством лечения ЧАЗН различной этиологии у детей. Наилучшие результаты были получены при лечении Церебролизином в комбинации с последующей чрескожной электростимуляцией зрительного нерва, которая вызывает дополнительное повышение остроты зрения у больных с ЧАЗН.

Терапевтический эффект Церебролизина зависит от времени начала терапии — чем раньше начато лечение, тем более выражен результат.

Последующее наблюдение показывает стабилизацию зрительных функций у большинства больных на протяжении года, что, вероятно, связано с активацией ганглиозных клеток сетчатки, возможно, также со стимулирующим действием препарата на проводимость по зрительному пути.

Важно подчеркнуть, что при применении Церебролизина через ирригационную систему не наблюдалось осложнений. Напротив, применение Церебролизина, нейротрофическая активность которого аналогична действию естественных факторов роста нейронов, ведет к снижению возможных осложнений, способствуя регрессу офтальмологической очаговой симптоматики и улучшению зрительных функций.

Впервые опубликовано в «Журнале неврологии и психиатрии», № 4, 2010