Международный неврологический журнал 3 (41) 2011

Пентоксифиллин в настоящее время является наиболее популярным препаратом при лечении больных с различными сосудистыми заболеваниями и вторичными сосудистыми синдромами, развивающимися при многих других, несосудистых болезнях. Именно этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что он так долго используется в клинической практике и рамки его применения продолжают расширяться.

Оригинальный пентоксифиллин (Трентал®) был синтезирован в Германии компанией Hoechst и с 1972 г. по настоящее время используется в клинической практике. Пентоксифиллин — производное метил­ксантина, которое улучшает реологические свойства крови, вызывая различные изменения в клетках крови и в эндотелии. Было показано, что он улучшает пластические свойства эритроцитов за счет повышения в них АТФ. Позднее также были получены данные, указывающие на то, что наряду с повышением эластичности эритроцитов важную роль для снижения вязкости крови и повышения ее текучих свойств имеют лейкоциты. Их активация приводит к снижению деформируемости, хемотаксису, уменьшению адгезии, дегрануляции и выделению эндоперекисей, снижению продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a), чувствительности лейкоцитов к интерлейкину, подавлению активности Т- и В-лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров. В результате повреждения клеток эндотелия происходит стимуляция адгезивных свойств лейкоцитов и возрастает продукция медиаторов воспалительной реакции (цитокинов) [1, 2].

Пентоксифиллин вызывает дозозависимое повышение концентрации цАМФ в мононуклеарах и полиморфонуклеарах. Считается, что этот эффект обусловлен подавлением активности фосфодиэстеразы.

Усиление адгезии полиморфноядерных клеток происходит благодаря стимулирующему действию ФНО-a. Есть данные, что он оказывает прямое токсическое влияние на клетки эндотелия, которое блокируется пентоксифиллином. ФНО-a участвует также в процессах развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови путем стимуляции эндотелиальной продукции прокоагуляционного тканевого фактора и снижения уровня эндотелиального тромбомодулина, что приводит к снижению активации протеина С.

Образование и разрушение сгустков крови представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействие стенки поврежденного сосуда, тромбоцитов, системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, напряжение сдвига, возникающее в кровотоке, и развитие воспалительной реакции, которая осуществляется при участии большого числа медиаторов. Улучшение состояний, связанных с повышенной свертываемостью крови, предполагает также снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровня активатора плазминогена и плазмина, повышение уровня антитромбина III, снижение фибриногена, уровня a2-антиплазмина, снижение уровня a1-антитрипсина и снижение a2-макроглобулина. В эти процессы активно вмешивается пентоксифиллин [1, 2].

Комплексные фармакологические эффекты пентоксифиллина способствуют также заживлению ран. На этот процесс влияют изменения в соединительной ткани, сопровождающиеся повышением активности коллагеназ, фибробластов, снижение продукции коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов. На эффективность лечения пентоксифиллином негативно влияет курение, что связано с угнетением его метаболизма, проявляющимся снижением плазменной концентрации препарата на 20 %.

При проведении клинических испытаний пентоксифиллина его эффективность оценивали главным образом по динамике безболевой ходьбы или максимально переносимой ходьбы, а также по данным исследования микроциркуляции и по разным показателям, отражающим функциональное состояние клеток крови.

Внедрение пентоксифиллина в клиническую практику привело к качественному изменению приоритетов в консервативной терапии заболеваний периферических сосудов, в частности к отказу от использования миотропных спазмолитиков (папаверин, дротаверин) и переходу на реологически активные препараты, основной задачей которых является улучшение микроциркуляции [3–5]. Иначе говоря, по своему вкладу в повышение эффективности лечения больных, страдающих периферическими ангиопатиями, пентоксифиллин оказал огромное влияние и его широкое применение в клинической практике более чем оправданно даже в настоящее время, а клинический опыт позволил выбрать оптимальную дозировку данного препарата — 800–1200 мг в сутки.

В табл. 1 представлены результаты лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) в нескольких клинических исследованиях с оценкой полученного эффекта по динамике дистанции безболевой ходьбы, в основном с помощью тредмил-теста. Большинство больных имели артериальную недостаточность стадии 2б.

При анализе представленных в табл. 1 данных прежде всего обращает на себя внимание достаточно четкая зависимость между наблюдаемым эффектом и продолжительностью лечения. Особенно это заметно при длительности лечения 12 и более недель (24–40–48–52 недели).

Используя пентоксифиллин у 40 больных в стадии перемежающейся хромоты в течение 3 месяцев в дозе 1200 мг в сутки, мы получили положительный эффект, проявившийся уже через несколько дней, у 67,5 % больных [3, 4]. Прежде всего это проявлялось увеличением дистанции безболевой ходьбы, причем через 1 месяц она возросла в среднем в 1,7 раза (по сравнению с исходным уровнем), через 2 месяца — в 2,5 раза и через 3 месяца — в 2,9 раза. Иначе говоря, имела место постоянная положительная динамика, нарастающая на протяжении всего курса лечения.

Эффективность пентоксифиллина у больных с нарушениями периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний [3, 10, 13–16]. Пентоксифиллин является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте. До недавнего времени это был единственный препарат, одобренный FDA для лечения этого заболевания.

Практическим выводом, следующим из приведенных данных, является рекомендация проведения лечения пентоксифиллином длительными курсами — не меньше 3 месяцев. Благодаря хорошей переносимости препарата и отсутствию синдрома отмены (характерного для спазмолитиков) продолжительность его применения может достигать года и больше. Медленное развитие терапевтического эффекта пентоксифиллина связывают с высвобождением серотонина, который постоянно разрушается, из тромбоцитов.

В табл. 1 приведены данные, демонстрирующие высокую эффективность применения пентоксифиллина в высоких дозах (2400 мг) в течение короткого времени (10 дней) при 3-й стадии хронической артериальной недостаточности.

В современных рекомендациях (TASC II) наряду с препаратами для симптоматического лечения включены также препараты для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. По данным многочисленных исследований, у пациентов с ОААНК применение антиагрегантов (АСК, тиклопидин, клопидогрель) позволяет достоверно снизить относительный риск развития ишемических событий на 23 %. Согласно данным исследования CAPRIE, клопидогрель на 24 % эффективнее АСК снижал относительный риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с симптомами ОААНК [6].

Клинически оправданно сочетать пентоксифиллин с клопидогрелем (Плавикс) у пациентов с ОААНК, т.к., с одной стороны, применение пентоксифиллина способствует увеличению дистанции безболевой ходьбы, с другой стороны, клопидогрель снижает риск развития сердечно-сосудистых событий. Также оправданно и сочетание пентоксифиллина при дозированных физических нагрузках, при которых может повреждаться эндотелий. Повторяющееся системное повреждение сосудистого эндотелия усиливает атерогенез и может объяснить высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с перемежающейся хромотой. Влияние этих повреждающих эффектов можно уменьшить с помощью фармпрепаратов, в частности того же пентоксифиллина. Что касается его постепенной отмены по завершении курса лечения, то проведенные исследования показали, что более чем у половины больных при этом не отмечено какого-либо существенного ухудшения их состояния.

В настоящее время наряду с пентоксифиллином для лечения больных ОААНК FDA рекомендован цилостазол [7, 8]. Его сравнение с пентоксифиллином показало, что применение последнего в большей степени способствует увеличению дистанции безболевой ходьбы. При этом качество жизни больных практически не изменялось. Цилостазол чаще вызывал побочные эффекты (головная боль, сердцебиение, желудочно-кишечные расстройства). С учетом накопленного опыта больным рекомендовано сначала принимать пентоксифиллин, а затем при его хорошей переносимости — цилостазол.

Применение пентоксифиллина  при лечении трофических язв

По данным De Sanctis [9], при лечении 85 пациентов пентоксифиллином в дозе 400 мг 3 раза в сутки заживление язв удалось получить в 88 % случаев и в  44 % — в группе плацебо. Среднее сокращение площади было 93 % в группе пентоксифиллина и 56 % — в группе плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 80 больных с венозными язвами, проведенном Colgan и соавт. [10], заживление (через 6 месяцев лечения) зарегистрировано у 64 % больных, тогда как в группе плацебо доля излеченных язв составила 34 %.

Механизмы действия пентоксифиллина хорошо согласуются с патофизиологическими процессами, развивающимися у больных с трофическими язвами нижних конечностей. Лечение этих больных малоэффективно и требует длительного времени. Мы провели 6-месячный курс лечения Тренталом® 400 мг (вместе с местной обработкой язв) 109 больных с трофическими язвами различного генеза [11]. Положительный результат был получен у 84,2 % больных, из них полное заживление у 74,3 %. Среднее время заживления язв — около 3 месяцев (88,3 ± 7,8 дня), примерно одинаковое при артериальном и венозном их генезе. Несмотря на длительное применение, препарат хорошо переносился больными и сохранял свое лечебное действие на протяжении всего курса лечения.

Скорость заживления язв возрастает при одновременной эластической компрессии.

Пентоксифиллин и сахарный диабет

Пентоксифиллин официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, нефропатии, трофических нарушений, ретинопатии, однако изучение препарата у больных сахарным диабетом (СД) продолжается. Клинические исследования показали способность пентоксифиллина снижать гипергликемию. Обнаружена также способность пентоксифиллина угнетать образование конечных продуктов гликирования, кумуляция которых в организме способствует развитию хронических осложнений СД, в частности атеросклероза, нефропатии, ретинопатии и нейропатии [12].

Заключение

Пентоксифиллин (Трентал®), широко назначаемый в хирургической практике, давно утвердил себя в качестве наиболее распространенного «сосудистого» препарата. Именно он способствовал радикальной перестройке наших взглядов на суть консервативной терапии, в частности проводимой в условиях амбулаторной практики. Несмотря на то что пентоксифиллин первоначально был предложен для лечения периферических ангиопатий, расширение показаний к его применению в других областях медицины продолжается и в настоящее время.

При назначении пентоксифиллина необходимо соблюдать следующие рекомендации: для достижения максимальной эффективности и с учетом хорошей переносимости препарат применяется в течение 6 месяцев и более как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Таким образом, пентоксифиллин должен входить в состав комплексной терапии больных, страдающих различными нарушениями кровообращения.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале», 2009, Т. 17, № 5
Печатается в сокращении