Международный неврологический журнал 3 (41) 2011

Эссенциальный миоклонус (наследственная эссенциальная миоклония, «paramyoclonus multiplex») — форма подкоркового миоклонуса. Это редкое наследственное заболевание, встречающееся в семейной форме с аутосомно-доминантным типом наследования, а также в виде спорадических случаев. Семейная форма заболевания начинается на первом-втором десятилетии жизни, спорадические формы могут дебютировать в возрасте от 2 до 64 лет, мужчины и женщины болеют одинаково часто [1, 4, 5]. До настоящего времени это заболевание трактовалось как множественный парамио­- клонус Фридрейха [7], но нередко ассоциировалось с идиопатической генерализованной миоклонией.

Проявлением заболевания являются нерегулярные, аритмичные и асинхронные подергивания и вздрагивания с мультифокальным или генерализованным распределением миоклоний. Частый ранний симптом заболевания — быстрые миоклонические сокращения мускулатуры плечевого пояса и проксимальных отделов рук. Со временем в миоклонический гиперкинез могут вовлекаться дистальные мышцы рук, мускулатура туловища, бедер, на поздней стадии — мышцы лица, языка и мягкого неба. В ряде случаев миоклонии могут ограничиваться мускулатурой ног и нижней части туловища. Миоклонии, как правило, двусторонние, несинхронные, могут охватывать как часть мышцы (напоминая крупные фасцикуляции), так и целую мышцу или группу мышц [1, 4, 5, 7, 10]. Миоклонии чрезвычайно вариабельны: в типичных случаях они происходят с частотой 10–50 в минуту, а их амплитуда меняется от едва заметных подергиваний до выраженных крупноразмашистых сокращений, приводящих к нарушению самообслуживания или падению [1]. Миоклонии усиливаются при движениях, волнении, могут уменьшаться при отвлечении внимания и приеме алкоголя (что по клинической картине приближает их к мышечной дискинезии), исчезают во сне. На ранних стадиях больной усилием воли на некоторое время может сдержать миоклонии, но с течением времени эта способность утрачивается [5, 10].

Вместе с тем у некоторых больных наряду с миоклониями могут отмечаться умеренные проявления дистонии или эссенциального тремора, оживление сухожильных рефлексов [5]. Других неврологических симптомов (в частности, атаксии, деменции, эпилептических припадков), а также изменений на ЭЭГ, магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга и патологии при исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов не выявляется [1, 7, 10]. Заболевание имеет доброкачественное течение. Однако выраженные миоклонии могут привести к дезадаптации больного.

Препаратом выбора при эссенциальной миоклонии считается клоназепам. В резистентных случаях описано некоторое улучшение при приеме препаратов вальпроевой кислоты и центральных холинолитиков (тригексифенидила) или их сочетании с высокими дозами пирацетама [4–6]. В литературе мы не встречали указаний о возможности применения леветирацетама (кеппры) при данном заболевании, поскольку основным показанием к назначению этого препарата является миоклоническая эпилепсия. Учитывая достаточно убедительный эффект при применении кеппры у детей с миоклонической эпилепсией, мы рекомендовали ее назначение при парамиоклонии Фридрейха [2].

Приводим клинический пример.

Мальчик К. (житель г. Тернополя), 17 лет, поступил в неврологическое отделение областной детской клинической больницы с жалобами на частые резкие подергивания конечностей (чаще левой ноги и правой руки), головы, туловища, сопровождающиеся болью.

Болен в течение 6 месяцев. Вначале появились подергивания левой ноги, головная боль, отмечалось повышение температуры тела. Обследован по месту жительства, после проведенной терапии (протефлазид, седативные препараты) миоклонии купировались. Через 2 месяца возобновились миоклонии в виде резкого подергивания мышц левого бедра (с «выбрасыванием» ноги вперед), затем появились миоклонии правой руки, миоклонии головы и туловища с ретропульсией, нарастала частота и интенсивность миоклоний. Мальчик обследован в центре метаболических заболеваний (г. Киев), установлен диагноз: прогрессирующее заболевание ЦНС с частыми, терапевтически резистентными мультифокальными и генерализованными миоклонусами. На фоне терапии (клоназепам, сибазон, гидазепам, карбамазепин) миоклонии сохранялись. Мальчик направлен в противоэпилептический центр областной детской клинической больницы г. Донецка.

Перинатальный анамнез без особенностей. Развивался удовлетворительно.

При поступлении: резко выражены миоклонии конечностей (преимущественно в правой руке и левой ноге), ретропульсии головы и туловища, сопровождающиеся болевыми ощущениями в мышцах. Глазные щели D = S. Нистагма нет. Легкая асимметрия носогубных складок. Мышечный тонус с легким экстрапирамидным оттенком, S > D. Рефлексы с рук живые, D = S. Брюшные живые, S = D. Коленные торпидные, при растормаживании повышены, S > D. Ахилловы снижены, S = D. Патологических стопных знаков нет. В пробе Ромберга устойчив. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно.

Проводилась дифференциальная диагностика с идиопатической миоклонической эпилепсией, подкорковой дегенерацией, вялотекущим подкорковым энцефалитом, болезнью Коновалова — Вильсона, Галлервордена — Шпатца, митохондриальным заболеванием в рамках MERRF, энцефалитом Расмуссена и др.

Дополнительные исследования:

Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга: без патологии.

Электроэнцефалография с видеомониторингом (бодрствование и сон): биоэлектрическая активность мозга без эпилептических феноменов (в т.ч. и в моменты миоклоний).

Электронейромиография: генерализованные супрасегментарные частые миоклонии.

УЗИ печени, желчного пузыря, селезенки, поджелудочной железы: умеренное увеличение печени. УЗИ почек, мочевыводящих путей: без патологии.

ЭКГ: полувертикальная электрическая позиция сердца. ЭхоКГ: сердце сформировано правильно. Тенденция к дилатации левого желудочка. Нормальная насосная и сократительная функция миокарда. Септальных дефектов не выявлено. Физиологическая недостаточность 1-й степени в створках клапана легочной артерии и трехстворчатого клапана.

Транскраниальная магнитная стимуляция: умеренное нарушение проведения импульса по кортикоспинальному тракту. Признаки снижения количества мотонейронов, вовлекаемых в стимуляцию (и/или снижения уровня их возбудимости).

В крови: кальций — 2,5 ммоль/л, фосфор — 1,26 ммоль/л, медь — 12,8 мкмоль/л, железо — 30,5 мкмоль/л. Билирубин — 11,6 мкмоль/л (непрямой); АСТ — 0,12 мккат/л; АЛТ — 0,093 мккат/л. Церулоплазмин — 1,35 мкмоль/л. Титр АСЛО — отрицат. ЦИК — 41 ед. Сиаловая проба — 200 ед, ДФА — 0,22, серомукоид — 3,4, сРБ — 0. Экскреция меди с суточной мочой в норме.

Анализ спинномозговой жидкости: бесцветная, прозрачная, р. Панди «–», белок — 0,079 г/л, цитоз — 2 клетки (лимфоциты), сахар — 3,3 ммоль/л, хлориды — 103,0 ммоль/л. При полимеразной цепной реакции ДНК EBV, CMV, HSV 1, 2, 3, 6-го типа не обнаружены. Антитела класса IgG к вирусу краснухи и токсоплазме в ликворе не обнаружены.

ДНК Mycoplasma pneum. и Chlamidia pneum. в носоглотке не обнаружена.

Установлен диагноз: эссенциальная генерализованная парамиоклония Фридрейха (paramyoclonus multiplex).

Учитывая отсутствие эффекта от многих ранее назначенных антиконвульсантов, был рекомендован прием кеппры (леветирацетама). На фоне приема кеппры по 1,5 г в сутки у мальчика полностью купировались миоклонии, болевых ощущений в мышцах нет. При проведении контрольной электронейромио-графии патологии не выявлено.

Справка о причине назначения кеппры. Кеппра (производитель UCB S.A. PHARMA SECTOR, Бельгия) — производное пирролидона. Является противосудорожным средством, применяющимся в виде моно- и комплексной терапии при миоклониях, парциальных судорогах, первично-генерализованных и вторично-генерализованных приступах. Доказана эффективность применения Кеппры в лечении прогрессирующих миоклонус-эпилепсий, в частности при болезни Унферрихта — Лундборга [7, 8]. Разрешено применение леветирацетама с 4-летнего возраста.

Механизм действия препарата до конца не изучен. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащихся в сером веществе головного и спинного мозга. Противосудорожный эффект выражается в ингибировании гиперсинхронизации нейронной активности. Кроме того, у кеппры доказаны и другие дополнительные механизмы действия. К ним относятся усиление ГАМК- и глицинергического торможения и стабилизация мембраны нейронов, блокирование эпилептических разрядов, вызванных активацией NMDA-рецепторов, торможение высоковольтных Ca2+ и К+ каналов (подавление пароксизмальных поляризационных сдвигов), блокирование эпилептической генной экспрессии в нейронах (антиэпилептогенный эффект на генном уровне) и ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект).

Леветирацетам (кеппра) применяется в дозе 20– 60 мг/кг массы в сутки, разделенной на 2 приема. Практически не требуется титрования препарата.

Описаны следующие побочные эффекты:

Со стороны ЦНС: бессонница, астенический синдром; нередко — амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, возбуждение, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, агрессивность, раздражительность; в отдельных случаях — парестезии, поведенческие расстройства, тревожность, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации; описаны психотические расстройства в виде суицидальных намерений.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны дыхательной системы: усиление кашля.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диспепсия, тошнота, анорексия, повышение массы тела; в редких случаях — панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, изменения функциональных печеночных проб, снижение массы тела.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, экзема, зуд, алопеция.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), тромбоцитопения.

Прочие: назофарингит, миалгия.

Имеются указания, что леветирацетам в дозе ниже 2 г не изменяет фармакокинетику варфарина.

У нашего пациента после трехмесячного приема кеппры несколько раз при выраженной эмоциональной нагрузке отмечались единичные миоклонии правой руки. Доза кеппры была увеличена до 2 г в сутки. Миоклонии больше не повторялись. Через 4 недели у юноши в течение 2 дней отмечались отек и онемение правой руки, регрессировавший самостоятельно (продолжал принимать кеппру). Через 4 месяца вновь появились онемение и отек правой руки. В стационаре по месту жительства была проведена ультразвуковая допплерография сосудов верхних конечностей. В проксимальном отделе правой подключичной вены выявлено пристеночное гипоэхогенное неоднородное включение протяженностью 25,1 мм, толщиной 6,0 мм, утолщение стенок вены.

Лабораторные исследования: общий анализ крови без патологии, протромбиновый индекс 91,4 % (норма 80–100 %), фибриноген 7,1 г/л (норма: 2–4 г/л), фибриноген Б ++ (норма: –).

Установлен диагноз: тромбоз правой подключичной вены (синдром Педжета — Шреттера).

По литературным данным [3], синдром Педжета — Шреттера — это острый тромбоз проксимальных отделов подключичной вены с распространением его на подмышечную вену и вены плеча и нарушением венозного оттока в верхней конечности. Чаще болеют люди с хорошо развитой мускулатурой, занимающиеся спортом и тяжелым физическим трудом. Мужчины болеют чаще, чем женщины (1 : 4).

В основе заболевания лежит хроническая травматизация подключичной вены и ее притоков в реберно-ключичном промежутке. Развитию заболевания способствует ряд особенностей подключичной вены, расположенной в окружении костных и сухожильно-мышечных образований. При сильном напряжении мускулатуры плечевого пояса, сочетающемся с движениями в плечевом суставе, уменьшаются размеры подключичного пространства и происходит травматизация проксимального отдела подключичной вены. Особенно благоприятные условия для нарушения оттока по подключичной вене, а следовательно, и для тромбообразования возникают при высоком стоянии первого ребра, гипертрофии подключичной мышцы и мышечно-сухожильной части малой грудной мышцы. Вследствие длительной травматизации стенка вены гипертрофируется, просвет ее сужается, что в последующем приводит к развитию асептического тромбоза вены. Конституциональные особенности и степень развития мышц плечевого пояса являются предрасполагающими факторами, а физические нагрузки или длительное неудобное положение верхней конечности провоцируют появление клинических признаков венозного тромбоза. Подобных предрасполагающих факторов у нашего больного мы не обнаружили. Реже причиной непроходимости подключичной вены служат сдавливающие ее опухоли, увеличенные лимфатические узлы или рубцовый процесс после мастэктомии и лучевой терапии. Катетеризация подключичной вены и химическое воздействие ряда вводимых в нее лекарственных препаратов также могут служить причиной ее тромбоза. В редких случаях тромбоз глубоких вен верхней конечности может быть обусловлен распространением тромба из подкожных вен при их катетеризации и носит восходящий характер. Тромбоз подключичной вены нередко распространяется в дистальном направлении — на подмышечную вену и на вены плеча.

В клинической картине синдрома Педжета — Шреттера можно отметить ряд характерных симптомов: отек, боль, наличие венозного рисунка и цианоз кожных покровов, причем выраженность клинических признаков зависит от локализации и протяженности тромбоза, степени развития коллатерального кровообращения. Наиболее постоянным симптомом, характерным как для острой, так и для хронической стадии, является отек всей конечности, обусловленный гипертензией и стазом венозной крови и лимфы дистальнее тромбоза. В связи с этим у ряда больных наблюдается чувство распирания, напряжения, повышенной утомляемости и слабости в пораженной конечности. Максимальной величины отек достигает в первые сутки от момента возникновения окклюзивного тромбоза (что и было у нашего больного). Характерной особенностью отека при данной патологии является отсутствие углубления при надавливании пальцем. Лишь в дальнейшем вследствие нарушения проницаемости сосудистой стенки происходит пропотевание жидкости в окружающие ткани и характер отека изменяется. Он становится рыхлым, при надавливании остаются ямки, напряженность тканей уменьшается. Распирающие боли исчезают. Выраженный отек конечности ограничивает движения в суставах, а физические нагрузки, соответственно, способствуют увеличению отека. Отек при болезни Педжета — Шреттера начинается в дистальных отделах конечности и может распространяться в проксимальном направлении только до подключичной области. Боль в руке наблюдается, как правило, в острой стадии и усиливается при движениях и сдавлении тканей. В последующем боли несколько стихают или исчезают совсем.

Сеть расширенных подкожных коллатеральных вен в области плеча и передней половины грудной клетки на стороне поражения появляется на 4–7-й день болезни, а в последующем в связи с реканализацией венозной магистрали и развитием глубоких коллатералей может уменьшиться или исчезнуть совсем. Для хронической стадии заболевания этот симптом является одним из наиболее характерных. Цианоз кожных покровов пораженной конечности, выраженный, как правило, в острой стадии, захватывает всю конечность и усиливается при опускании ее вниз. В хронической стадии цианоз не выражен и локализуется в основном на кисти. Его интенсивность также меняется в зависимости от положения руки.

К непостоянным симптомам болезни Педжета — Шреттера следует отнести различные расстройства чувствительности, парестезии и т.д. Выраженность клинических симптомов проявлений болезни, продолжительность острой стадии и исход болезни определяются скоростью возникновения окклюзии подключичной вены, протяженностью тромбоза и функциональными возможностями коллатерального оттока крови из пораженной конечности. При легком течении заболевания нерезко выраженные симптомы уже через 3–5 дней стабилизируются. Продолжительность острой стадии при более выраженной клинике составляет 2–3 недели.

Традиционное лечение тромбоза идентично лечению тромбоза глубоких вен нижних конечностей и включает применение антикоагулянтов — гепарина (как правило, низкомолекулярного — фраксипарин, клексан) с переходом на варфарин.

Нашему больному было проведено лечение: флемокс, варфарин, диофлан. Симптомы тромбоза подключичной вены купировались. При повторном ультразвуковом допплерографическом исследовании нарушение проходимости сосудов не выявлено. В дальнейшем больной продолжал прием кеппры (1,5 г в сутки) и варфарина (5 мг в сутки).

Этиология тромбоза подключичной вены у юноши (длительно принимающего кеппру) вызвала определенные раздумья в плане ее трактовки: случайное совпадение двух болезней или прием кеппры способствовал усилению преморбидных тромботических свойств крови? Если бы тромбоз возник в период интенсивных миоклоний (т.е. год назад), то его можно было гипотетически связать с хронической травматизацией подключичной вены вследствие сильного напряжения мышц плечевого пояса и резких движений в плечевом суставе во время интенсивных миоклоний. В литературе описана возможность развития синдрома Педжета — Шреттера у спортсмена, занимающегося армрестлингом (когда напряжение мышц чрезвычайно велико). Интенсивных нагрузок на мышцы плечевого пояса у нашего пациента не было. Мы выдвигаем вторую гипотезу связи случившегося тромбоза с длительным приемом леветирацетама, исходя из возможности его влияния на систему коагуляции. Учитывая это, мы уменьшили дозу кеппры до 1,5 г в сутки. На фоне терапии миоклонии у больного не отмечаются. Наш опыт дает основание утверждать, что длительный прием леветирацетама (кеппры) требует контроля коагулирующих свойств крови, в частности не только протромбинового индекса, но и МНО (международное нормализованное отношение), РФМК (растворимые фибрин-мономерные комплексы), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). В связи с этим мы считаем необходимым исследовать коагулограмму до начала лечения леветирацетамом и проводить контроль 1 раз в 3 месяца в процессе терапии.