Газета «Новости медицины и фармации» 6(210) 2007

Достижения в лечении сердечной недостаточности (СН) являются одними из важнейших достижений последних десятилетий в области кардиологии. Современные подходы к лечению СН в первую очередь базируются на коррекции нейрогуморальных факторов, которые способствуют ее прогрессированию [1]. Прежде всего, речь идет об ограничении активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем — ключевых звеньев в развитии СН. Блокада последней достигается с помощью ингибиторов АПФ и антагонистов альдостерона. Эффективность этих препаратов убедительно доказана в многоцентровых исследованиях. Ингибиторы АПФ значительно уменьшают смертность при сердечной недостаточности любой тяжести [2]. Они эффективны и при систолической дисфункции, даже если еще нет клинических симптомов СН [3]. Способность антагонистов альдостерона уменьшать смертность при СН доказана в двух больших исследованиях [4, 5], и в настоящее время они рекомендуются к применению у больных с тяжелой СН (ІІІ–IV функциональный класс) и у пациентов после инфаркта миокарда с проявлениями СН [1].

Возможность влияния на другую нейрогуморальную систему, задействованную в патогенезе СН, — симпатоадреналовую — продолжительное время казалась не столь очевидной. Бета-блокаторы, которые применяются с этой целью, прошли путь от категорического отрицания в 80-е годы минувшего столетия до безоговорочных рекомендаций к применению при СН в данное время. Предыдущие несколько «механистические» представления о систолической дисфункции левого желудочка как основном патогенетическом факторе прогрессирования СН ограничивали теоретическое обоснование применения препаратов с отрицательным инотропным действием. Кроме того, отдельные попытки применения бета-блокаторов у больных с СН в дозах, эффективных при артериальной гипертензии, наталкивались на ухудшение систолической функции левого желудочка. Очевидно, что такое действие является временным. После короткого периода возможного ухудшения сократительной способности левого желудочка у большинства больных уже в конце первого месяца применения бета-блокаторов регистрируется увеличение фракции выброса. Позднее было доказано, что неблагоприятного влияния на гемодинамику можно избежать у большинства больных, если начинать лечение с небольших доз, и у больных с относительно стабильной гемодинамикой.

Однако эра широкого применения бета-блокаторов у больных СН началась после проведения нескольких больших многоцентровых исследований (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS), которые убедительно доказали способность этих препаратов значительно улучшать течение СН и увеличивать продолжительность жизни пациентов [6–8].

Новое понимание роли бета-блокаторов при СН принесли исследования SENIORS, которое продемонстрировало, что бета-блокаторы могут быть эффективными у лиц преклонного возраста и с СН без существенных нарушений систолической функции левого желудочка [9], и CIBIS III, по результатам которого было установлено, что лечение СН можно начинать не только с ингибиторов АПФ, но и с бета-блокаторов [10].

Все ли бета-блокторы одинаково эффективны в лечении СН? Ответ на этот вопрос дало исследование BEST, в котором буциндолол не продемонстрировал положительного влияния на прогноз у больных СН [11]. Результаты сравнительного исследования COMET подтвердили тезис о неоднородности группы бета-блокаторов с точки зрения влияния на прогноз при СН. В данном исследовании карведилол оказался более эффективным, чем метопролола тартрат [12].

Вообще карведилол привлекает особое внимание в лечении СН. Препарат имеет набор уникальных свойств. Он значительно ограничивает отрицательное влияние симпатической стимуляции на сердце путем блокады как β₁- , так β₂-адренорецепторов. Кроме того, препарат блокирует альфа-адренорецепторы, приводя к вазодилатации, снижению периферического сопротивления и посленагрузки на левый желудочек. Антиоксидантные свойства, присущие карведилолу, могут влиять на процессы ремоделирования за счет уменьшения пролиферации и апоптоза. Эффективность карведилола доказана в многих исследованиях [8, 13–16], которые продемонстрировали выраженное снижение сердечно-сосудистой смертности, частоты внезапной смерти, замедление прогрессирования, уменьшение симптомов и улучшение функционального класса СН.

Итак, можно утверждать, что существует отличие между отдельными бета-блокаторами относительно улучшения прогноза у больных СН. Это отличие зафиксировано и в рекомендациях Европейского общества кардиологов относительно лечения СН [1]. Согласно этим рекомендациям лишь карведилол, бисопролол, метопролола сукцинат и небиволол рекомендуются к применению у больных СН.

Таким образом, на сегодня бета-блокаторы являются основой лечения СН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Рекомендации относительно их применения основаны на результатах крупных исследований. Вместе с тем в научных исследованиях оценивается эффект того или другого препарата в отобранной группе пациентов. Во всех исследованиях бета-блокаторов изучались эффекты препаратов у больных СН, обусловленной нарушением функции левого желудочка. При этом отдельные категории пациентов традиционно исключаются из таких исследований. Наиболее часто критериями исключения является наличие гемодинамически значимой недостаточности или стеноза клапанов. Другими словами, довольно весомая часть пациентов с сердечной недостаточностью не попадает в клинические исследования. Следовательно, результаты исследований нельзя автоматически переносить на больных с пороками сердца.

Этот вопрос приобретает особую важность в связи с тем, что в последнее время увеличивается количество больных старших возрастных групп с формированием дегенеративных пороков. В отечественных условиях еще имеет место и вынужденная необходимость медикаментозного лечения больных, которым по разным причинам не может быть проведено хирургическое вмешательство.

К сожалению, медикаментозное лечение пациентов с СН на основе пороков детально не разработано. Это обусловлено рядом причин, а именно:

— несколько меньшим количеством пороков в структуре СН по сравнению с другими причинами;

— неоднородностью группы больных с пороками.

Если гемодинамические последствия систолической дисфункции левого желудочка существенно не отличаются у больных с разной этиологией СН и, соответственно, принципы лечения являются достаточно похожими, то у больных с пороками спектр гемодинамических нарушений настолько широк, что невозможно дать общие рекомендации. Более того, даже у одного пациента с комбинированным пороком иногда бывает тяжело учесть все особенности гемодинамики. Наличие поражения двух клапанов еще больше усложняет эту задачу.

Еще одним фактором, который ограничивает возможности изучения медикаментозной терапии больных с пороками, является хирургическое лечение. Такое лечение позволяет кардинально повлиять на ход СН, часто приводя к значительной регрессии геодинамических нарушений. К сожалению, в Украине по разным причинам возможности хирургического лечения используются далеко не в полной мере. Поэтому у части больных СН возникают вопросы, с которыми редко сталкиваются врачи других стран и которые даже не рассматриваются в западной литературе. Речь идет прежде всего о лечении тяжелой СН при различных клапанных поражениях.

Таким образом, возникает вопрос, можно ли переносить рекомендации относительно лечения СН, обусловленной систолической дисфункцией, на лечение СН, которая возникла у больного с пороком? Можем ли мы рекомендовать назначение ингибиторов АПФ, бета-блокаторов других препаратов? Учитывая принципиальные отличия в состоянии внутрисердечной гемодинамики, этого делать нельзя. С другой стороны, снижение сердечного выброса приводит к однонаправленным нейрогуморальным нарушениям с активацией ренин-ангиотензиновой и симпатоадреноловой систем. Поэтому с теоретической точки зрения, например, применение бета-блокаторов может быть оправданным у многих больных с пороками.

К сожалению, доказательная база медикаментозной терапии СН, обусловленной пороками сердца, довольно невелика. Поэтому рекомендации относительно применения того или иного препарата основываются в первую очередь на теоретическом понимании гемодинамических нарушений и результатах небольших исследований.

С теоретической точки зрения наиболее обоснованным является применение бета-блокаторов у больных с митральным стенозом. Поскольку в основе гемодинамических нарушений лежит ограничение прохождения крови через левое атриовентрикулярное отверстие в диастолу, укорочение диастолы может значительно ограничить кровенаполнение левого желудочка. Поэтому больные с митральным стенозом плохо переносят тахикардию, в особенности при фибрилляции предсердий. Бета-блокаторы, уменьшая частоту сердечных сокращений, могут значительно улучшить гемодинамику за счет качественного наполнения левого желудочка. При этом их отрицательное инотропное действие не имеет принципиального значения, поскольку нарушение систолической функции левого желудочка возникает лишь на поздней стадии заболевания.

У больных с недостаточностью митрального клапана ситуация определяется степенью регургитации и состоянием левого желудочка. На сегодняшний день не существует доказательств, что любое медикаментозное лечение может уменьшить риск развития СН при недостаточности митрального клапана. Однако после появления симптомов сердечной недостаточности рекомендуется лечить ее с применением «классических» препаратов, в частности ингибиторов АПФ и бета-блокаторов [17]. Особенно важна роль последних у больных с типичным осложнением порока — фибрилляцией предсердий. Бета-блокаторы способны контролировать частоту сердечных сокращений при фибрилляции предсердий как в покое, так и при нагрузках, улучшая таким образом состояние пациента.

Аортальный стеноз сопровождается развитием гипертрофии левого желудочка. Поскольку в последние годы преобладают пациенты с аортальным стенозом вследствие кальцинирующей болезни клапанов, во многих случаях порок ассоциируется с ишемической болезнью сердца. Такое объединение оправдывает назначение бета-блокаторов [17]. Теоретически бета-блокаторы имеют еще одно преимущество: они способны уменьшать риск нарушений ритма, в особенности у больных с гипертрофией левого желудочка. Впрочем, при тяжелом аортальном стенозе рекомендуется воздержаться от применения бета-блокаторов [17].

При аортальной недостаточности применение бета-блокаторов не оправдано у большинства пациентов. Уменьшение ЧСС приводит к увеличению количества крови, которая возвращается к левому желудочку в диастолу. Особенно чувствительны к такому действию больные с тяжелой недостаточностью аортального клапана. Вообще медикаментозное лечение больного с недостаточностью аортального клапана состоит в назначении артериолярных или смешанных вазодилататоров, которые уменьшают постнагрузку на левый желудочек и увеличивают сердечный выброс при недостаточности аортального клапана [18]. Если же возникает необходимость назначения бета-блокаторов у таких больных, преимущество следует отдавать препаратам с вазодилатирущими свойствами. Оптимальным препаратом с этой точки зрения является карведилол. Его вазодилатирующее действие может улучшить сердечный выброс и предотвратить ухудшение гемодинамики.

Важным исключением является аортальная недостаточность, обусловленная дилатацией аорты при синдроме Марфана. Считается, что применение бета-блокаторов у этой категории пациентов является обязательным, поскольку оно может уменьшить риск расслоения аорты [19].

Таким образом, роль бета-блокаторов в лечении СН, обусловленной клапанными пороками, на сегодняшний день окончательно не выяснена. Не решены многие вопросы не только эффективности, а и безопасности этих препаратов при пороках. Нами было проведено исследование карведилола (препарат Корвазан, производство Корпорации «Артериум», Украина) у 26 больных (14 мужчин, 12 женщин) с СН, обусловленной недостаточностью клапанов. Средний возраст больных составлял 51,6 ± 12,9 года. У 10 (38,5 %) больных диагностирована СН ІІ функционального класса, у 16 (61,5 %) — ІІІ функционального класса по классификации NYHA.

У 20 больных в основе СН лежали ревматические пороки сердца, у 6 — кальцинирующая болезнь клапанов сердца. У 8 был диагностирован митрально-аортальный порок, у 5 — комбинированный митральный порок, у 4 — аортальный стеноз, у 3 — митральный стеноз, у 3 — недостаточность митрального клапана, у 3 — комбинированный аортальный порок с преобладанием стеноза. У 11 пациентов была выявлена постоянная форма фибрилляции предсердий.

Корвазан назначался после стабилизации состояния с помощью ингибиторов АПФ, дигоксина и, по необходимости, диуретиков. Лечение начиналось в соответствии с рекомендациями дважды в сутки в начальных дозах 3,125–6,25 мг. Выбор начальной дозы определялся состоянием гемодинамики и частоты сердечных сокращений, уровнем артериального давления. У двух больных с сопутствующей артериальной гипертензией начальная доза составила 12,5 мг дважды в сутки. Доза постепенно повышалась до 50 мг/сутки согласно общепринятой методике наращения дозы бета-блокаторов при СН [20]. Средняя доза карведилола составляла 16,7 ± 12,4 мг в сутки.

Оценка клинико-гемодинамических параметров проводилась через 3 месяца лечения.

При применении карведилола ЧСС существенно снижалась — с 92,3 ± 16,3 до 79,6 ± 14,9 уд./мин. При этом снижение было приблизительно одинаковым у больных с синусовым ритмом и фибрилляцией предсердий. Также снизилось систолическое АД — с 132,3 ± 18,2 до 124,9 ± 17,2 мм рт.ст. (p < 0,01), и зарегистрирована тенденция к снижению диастолического АД — с 84,6 ± 18,3 до 79,9 ± 18,0 (p > 0,05).

Основные гемодинамические показатели достоверно не изменились. Было выявлено незначительное уменьшение конечно-диастолического объема (КДО) с 162,1 ± 56,6 до 159,2 ± 57,1 мл (p > 0,05) и тенденция к возрастанию фракции выброса (с 49,6 ± 13,4 до 54,5 ± 15,7 % (p > 0,05)). Отсутствие значительных изменений в гемодинамических параметрах наиболее вероятно связано с тем, что в исследование были включены пациенты с принципиально разными механизмами сердечной недостаточности. Так, у больных с митральным стенозом (изолированным в составе комбинированного митрального порока) наблюдалось некоторое увеличение КДО, вероятно, за счет удлинения диастолы, и улучшение наполнения левого желудочка. У больных с митрально-аортальными пороками КДО снизился. Такое различие обусловлено принципиально разными гемодинамическими условиями, в которых работает левый желудочек, и, соответственно, разными путями его ремоделирования.

На наш взгляд, интересной является четкая тенденция к уменьшению полости правого желудочка с 28,8 ± 4,1 до 26,3 ± 3,6 мм (р = 0,06). Вероятно, такая динамика свидетельствует об уменьшении вторичной легочной гипертензии, которая часто является проявлением тяжелой СН. Такой результат может быть следствием улучшения гемодинамики и, соответственно, уменьшения давления в малом круге. Подтверждением этого тезиса является зарегистрированная тенденция к уменьшению размеров левого предсердия — с 50,5 ± 7,2 до 47,1 ± 6,5 мм. Итак, поскольку ремоделирование левого желудочка при различных вариантах пороков происходит по-разному, уменьшение размеров правого желудочка и левого предсердия могут служить интегральным показателем, который отображает общее улучшение гемодинамики у больных с различными пороками.

Важным аспектом было улучшение состояния пациентов. Из 16 больных с ІІІ функциональным классом СН через 3 месяца приема препарата у 8 пациентов (50 %) отмечалось улучшение симптомов СН до ІІ класса. В одном случае было зарегистрированное увеличение функционального класса СН (со ІІ до ІІІ). В общем средний показатель функционального класса достоверно снизился с 2,62 ± 0,49 до 2,38 ± 0,48 (р = 0,031). Карведилол был отменен у одной пациентки (3,9 %) из-за чрезмерного снижения АД. Признаки ухудшения СН (усиление одышки и увеличение отеков) регистрировались еще у двух больных с ІІІ ФК, однако увеличение дозы диуретиков дало возможность стабилизировать их состояние.

Таким образом, на небольшой группе больных с сердечной недостаточностью на основе клапанных пороков продемонстрировано, что применение Корвазана сопровождается уменьшением симптоматики, тенденцией к улучшению отдельных гемодинамических показателей и вообще хорошей переносимостью лечения. Для изучения возможности применения бета-блокаторов у больных с пороками сердца необходимы дополнительные исследования.