Газета «Новости медицины и фармации» 6(210) 2007

Поєднання серцево-судинних захворювань, таких як артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС), та різних метаболічних порушень давно звернуло увагу клініцистів. Вивчення причин розвитку АГ привело дослідників до розуміння, що такі клінічно стерті та незначно виражені порушення вуглеводного обміну, як змінена глюкозотолерантність тканин та базальна гіперінсулінемія, можуть бути причиною значного збільшення ризику розвитку серцево-судинної патології. Спостереження у великих популяціях населення та клінічні дослідження довели, що частіше такі зміни метаболізму не є ізольованими, а перебігають у вигляді симптомокомплексу, в який входять ожиріння, інсулінорезистентність, порушення ліпідного та вуглеводного обміну, що об'єднується в термін «метаболічний синдром» (МС).

Упродовж тривалого часу застосування β-адреноблокаторів у хворих з МС було обмеженим. Це пов'язували з негативним впливом неселективних β-адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні β₁-адреноблокатори, застосовувані раніше, також втрачали свою селективність у разі застосування клінічно ефективних доз та їх антагонізм проявлявся щодо β₂-адренорецепторів. У деяких дослідженнях було показано, що β-адреноблокатори можуть спричиняти інсулінорезистентність. Крім того, при застосуванні β-адреноблокаторів частіше, ніж при використанні інших антигіпертензивних препаратів, спостерігається збільшення маси тіла пацієнтів. Як було показано в деяких дослідженнях, β-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності можуть підвищувати рівень тригліцеридів та знижувати рівень ліпопротеїнів високої щільності в крові.

В останні роки створені нові β-адреноблокатори, що практично не мають тих несприятливих побічних ефектів, які спостерігалися в атенололу. Препарат ІІІ покоління карведилол завдяки своїм вазодилатуючим властивостям позитивно впливає на чутливість периферичних тканин до інсуліну, знижуючи прояви інсулінорезистентності. Цю здатність карведилолу пов'язують із α₁-адреноблокуючою активністю, що може бути особливо виражена в поєднанні з блокадою β₂-адренорецепторів.

Метою даного дослідження було порівняти вплив на метаболічні показники атенололу та карведилолу як представників одного класу антигіпертензивних препаратів, що потенційно мають різний ефект на глікемію в пацієнтів з метаболічним синдромом.

Матеріали та методи дослідження

У дослідження було включено 68 пацієнтів (36 у групі атенололу та 32 в групі карведилолу) віком від 18 до 65 років з наявною АГ та МС відповідно до критеріїв ATP III 2001 р. (Adult Treatment Panel III). В усіх пацієнтів діагностовано м'яку або помірну АГ відповідно до класифікації ВООЗ (1999) за умови, що наприкінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення АТ, виміряного в першій половині дня в положенні сидячи, складали: офісний систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥ 140 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) ≥ 90 мм рт.ст. Пацієнти з наявним цукровим діабетом виключались із дослідження. Усім пацієнтам на початку та наприкінці періоду лікування проводився 2-годинний пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) з використанням 75 г глюкози. Нормальну глюкозну толерантність визначали як рівень глюкози натще < 6,1 ммоль/л, а через 2 год < 7,8 ммоль/л. Порушення глюкози натще при показниках рівня глюкози ≥  6,1 ммоль/л, але < 7,0, а через 2 год < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози визначали при рівні глюкози натще < 7,0 ммоль/л, а через 2 год ≥  7,8, але < 11,1 ммоль/л. Хворі, у яких при навантаженні глюкозою було виявлено цукровий діабет, також виключалися з подальшого дослідження.

Для визначення ступеню інсулінорезистентності обчислювали індекс НОМА. Індекс НОМА вираховували за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) × інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5. При його значенні > 3,0 діагностували інсулінорезистентність. Під час проведення ПГТТ вираховували також площу під кривою глюкози та інсуліну.

В усіх хворих оцінювали показники обміну холестерину з визначенням вмісту загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВГ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) в сироватці крові, вираховували індекс атерогенності.

Індекс маси тіла (ІМТ) визначали за формулою: ІМТ = маса тіла (кг) / зріст (м²). Вимірювали окружність талії горизонтально навколо живота на рівні пупка та окружність стегон на рівні найбільш виступаючої їх частини, визначали їх співвідношення один до одного.

24-годинне амбулаторне моніторування АТ проводилось за допомогою апаратів ABРM-04 (фірма «Mediech», Угорщина). Відповідна доросла манжета накладалась на середню третину плеча. Монітор активувався згідно зі стандартним протоколом кожні 15 хв у денні години (06:00 — 22:00) та кожні 30 хв у нічний час. Аналіз отриманих даних з обчисленням показників, що вивчалися, проводили з використанням програмного забезпечення даного апарату. Розраховувались добові показники: середньодобові, середньоденні та середньонічні САТ, ДАТ, пульсовий АТ (ПАТ), індекс варіабельності (стандартне відхилення — Ст.відх.) САТ, ДАТ, ПАТ, ЧСС, добовий індекс (ДІ) САТ, ДАТ, часовий індекс (Чс.інд.) САТ, ДАТ, індекс навантаження тиском (Інд.нав.тиск.) САТ, ДАТ.

Після початкового обстеження методом конвертів пацієнти були розподілені на дві групи. Перша група пацієнтів отримувала атенолол по 50–100 мг на добу, друга — карведилол по 12,5– 25 мг 2 рази на добу. В дослі­дженні використовувався Таллітон — інноваційний карведилол виробництва компанії «Егіс» (Угорщина) та атенолол. Дозу препаратів титрували до досягнення цільового АТ < 140/90 мм рт.ст. Якщо упродовж першого місяця лікування не відбувалося досягнення цільового рівня АТ, до терапії додавали гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг на добу. Період спостереження склав у середньому для обох груп 4 ± 0,5 міс. У процесі спостереження пацієнти не змінювали свій звичайний режим харчування та фізичну активність, а також додатково не вживали фібрати, статини, метформін, глітазони.

Усі вищезазначені дослідження проведені на початку та наприкінці періоду спостереження.

Статистична обробка

На основі отриманих даних створена база даних в системі Microsoft Exсel. Обробка результатів проводилась за допомогою пакету аналізу в системі Microsoft Exсel та програми SPSS 11.0. Достовірність отриманих даних вираховувалась методом парного двовибіркового тесту з використанням t-критерію Стьюдента для середніх величин або використовували двовибірковий незалежний t-тест для середніх величин у групах з непараметричним розподілом (метод Mann — Whitney) після визначення характеру розподілу. Проводили кореляційний аналіз за методом Spearmen.

Результати

Клінічна характеристика пацієнтів на початку дослідження представлена в табл. 1. Як видно з таблиці, достовірної різниці за демографічними показниками, початковим рівнем АТ та показниками обміну глюкози між групами не було.

Призначене лікування достовірно зменшувало рівень АТ (рис. 1, 2) як під час офісного вимірювання, так і впродовж добового моніторування на тлі лікування, але не відрізнялося в порівнюваних групах. Так, зменшення офісного САТ склало 31 мм рт.ст. в групі лікування атенололом та 34 мм рт.ст. в групі карведилолу, зменшення офісного ДАТ склало 11,68 та 9,68 мм рт.ст. відповідно. Зменшення середньодобового САТ склало 10,55 та 11,59 мм рт.ст. на тлі лікування атенололом та карведилолом відповідно, ДАТ зменшився на 10,25 та 10,02 мм рт.ст. відповідно. Зміни варіабельності рівня АТ та ЧСС в обох групах були недостовірними. Не було виявлено достовірного кореляційного зв'язку між ступенем зниження рівня АТ та змінами вмісту глюкози та інсуліну натще.

На початку дослідження явна інсулінорезистентність (індекс НОМА > 3,0) виявлена лише у 28 % хворих в групі атенололу і 25 % хворих в групі карведилолу (різниця між групами недостовірна). Нормальна глюкозна толерантність спостерігалася у 65–66 % пацієнтів в обох групах. Зміни рівня глюкози натще та порушення толерантності до глюкози виявлено в 19 % пацієнтів у групі атенололу та пацієнтів у групі карведилолу. Зміни метаболічних показників наприкінці лікування порівняно з початковими даними представлені табл. 2. Так, застосування карведилолу достовірно знижувало вміст інсуліну натще на 20,4 %, індекс НОМА — на 17,4 %, тоді як рівень глюкози натще достовірно не змінився. На тлі лікування атенололом відзначено збільшення рівня інсуліну натще, показник НОМА склав відповідно 74,52 та 87,7 %. Вміст глюкози натще у хворих цієї групи мав тенденцію до зростання на 5,6 %. Спостерігалась значна достовірна різниця між групами наприкінці лікування за індексом НОМА та вмістом інсуліну натще. На тлі лікування карведилолом достовірно знижувалась площа під кривою інсуліну на 13,62 %, тоді як на тлі лікування атенололом збільшувалась на 20,41 %. Різниця між групами наприкінці лікування за площею під кривою інсуліну достовірно відрізнялася на користь карведилолу на 33,27 % (р < 0,05).

Аналіз показників ліпідного спектру крові в групах спостереження продемонстрував динаміку в обох групах (табл. 3). Як видно з таблиці, у групі карведилолу спостерігалась достовірна позитивна динаміка всіх показників ліпідного спектру крові, особливо тригліцеридів (ТГ) та загального холестерину. Так, ТГ та загальний холестерин у групі карведилолу знизилися на 20,67 та 8,3 % відповідно. У групі атенололу рівень ТГ збільшився на 9 %, а загального холестерину зменшився на 3,9 % відповідно. Аналіз даних наприкінці лікування між групами показав достовірну різницю в рівні тригліцеридів у групі карведилолу порівняно з групою атенололу (р < 0,001).

Обговорення результатів

Дане дослідження показало, що в разі застосування атенололу в дозі 50–100 мг на добу та карведилолу в дозі 25–50 мг однаково зменшувалися середні показники САТ і ДАТ під час ДМАТ, тоді як під час застосування карведилолу відзначалось підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну та показників ліпідного обміну.

У літературі є дані про те, що в клінічних дослідженнях доведені позитивні метаболічні ефекти карведилолу. Так, карведилол у дозі 50 мг на добу сприятливо впливав на рівень глюкози та інсуліну натще порівняно з атенололом у дозі 100 мг на добу в пацієнтів з ожирінням, АГ та ЦД 2-го типу упродовж 24 тижнів спостереження, при цьому маса тіла пацієнтів не зменшувалась. Показники ліпідного спектру крові, а саме ТГ та холестерин ліпопротеїнів дуже високої щільності також покращувались наприкінці спостереження [33].

Вищенаведені дані повинні стати основою для створення нових рекомендацій з лікування інсулінорезистентності та АГ та можуть вплинути на початок нових досліджень у вивченні терапевтичного ефекту карведилолу в пацієнтів з інсулінорезистентністю та пов'язаними з ним метаболічними та серцево-судинними захворюваннями.

Отже, використання різних β-адреноблокаторів у хворих на АГ та МС за умови адекватного та постійного контролю рівня АТ може мати різні метаболічні наслідки. Терапія карведилолом у таких хворих забезпечувала задовільний антигіпертензивний ефект і позитивно впливала на показники карбогідратного та ліпідного обмінів.

Висновки

1. Карведилол (Таллітон) та атенолол однаково ефективно знижували підвищений рівень АТ під час офісного та амбулаторного моніторування. На тлі лікування атенололом та карведилолом зменшення середньодобового систолічного АТ склало 10,55 та 11,59 мм рт.ст. відповідно, середньодобового діастолічного АТ — на 10,25 та 10,02 мм рт.ст. відповідно.

2. На тлі лікування карведилолом спостерігалося достовірне порівняно з атенололом покращання метаболічних показників у пацієнтів з м'якою та помірною АГ та МС, що проявлялось зменшенням рівня інсуліну натще на 20,4 % проти збільшення на 74,52 % при лікуванні атенололом, зменшення площі під кривою інсуліну на тлі лікування карведилолом склало 13,62 % проти збільшення на 20,41 % при лікуванні атенололом.

3. На тлі лікування карведилолом відзначено суттєве покращання інсуліночутливості, що виражалося зменшенням індекса НОМА на 17,4 %, тоді як під час лікування атенололом спостерігалося збільшення індекса НОМА на 87,7%.

4. На тлі лікування карведилолом відбувалося більш виражене порівняно з атенололом покращання показників ліпідного спектру крові, особливо вмісту тригліцеридів та загального холестерину. Рівень тригліцеридів на тлі лікування карведилолом зменшився на 20,67 %, а рівень загального холестерину — на 8,3 %.